02. Verhogen SSRI’s het risico op aritmie en plotse dood bij combinatie met antipsychotica?

Tekstversie

Combinatie van antipsychotica en SSRI’s: verhoogd cardiaal risico?

Wat betreft het risico op ventriculaire aritmieën en plotse hartdood bij psychiatrische medicatie bestaat er veel tegenstrijdig bewijs. Het lijkt wel alsof er maandelijks een nieuwe studie verschijnt die aantoont dat een specifiek middel of een klasse van middelen al dan niet geassocieerd is met een verhoogd risico op deze ongewenste cardiale uitkomsten. Veel van deze studies lijken elkaar tegen te spreken over welke middelen het grootste risico zouden dragen.

De heterogene literatuur maakt het vrijwel onmogelijk om individuele middelen te risicostratificeren. In de loop der jaren zijn de meest consistente signalen voor een verhoogd risico op ventriculaire aritmie of plotse hartdood bij psychiatrische medicatie afkomstig van antipsychotica. Maar ook die literatuur is sterk heterogeen, waarbij sommige studies wijzen op een significant verhoogd risico en andere nauwelijks tot geen verhoogd risico aantonen.

Een paar maanden geleden bespraken we als voorbeeld een studie die de gangbare opvatting betwistte dat intraveneus haloperidol het risico op soortgelijke gebeurtenissen verhoogt. Antidepressiva, en met name SSRI’s, leveren een nog minder eenduidig beeld op. Vandaag bekijken we de recentste studie die probeert te beantwoorden of een specifieke geneesmiddelklasse — of in dit geval een combinatie van twee klassen — geassocieerd kan zijn met ernstige ongewenste cardiale uitkomsten.

Een cohort met verzekeringsgegevens uit twee landen

De besproken studie werd onlangs gepubliceerd in JAMA Network Open. Het betreft een cohortstudie op basis van verzekeringsregistraties uit zowel de Verenigde Staten als Taiwan. Dat betekent dat de studie onderhevig is aan een aantal beperkingen die we eerder hebben besproken met betrekking tot dergelijke registratiegegevens, die afhankelijk zijn van nauwkeurige diagnostische en declaratiecodes voor ziekten en uitkomsten.

Volwassenen kwamen in aanmerking voor inclusie als zij een antipsychoticum initieerden terwijl zij in het voorgaande jaar geen SSRI-voorschriften hadden ontvangen. Na inclusie werden zij gedurende een periode van één jaar gemonitord op het starten van een SSRI.

Ik ga niet te diep in op de methodologie, maar de auteurs maakten gebruik van een zogenaamde sequentiële doelproef-emulatie (sequential target trial emulation) om immortal time bias te verminderen, een verstorende factor die kan optreden in observationele studies zoals deze. Concreet: als men SSRI-starters simpelweg had vergeleken met niet-starters zonder dit studieontwerp toe te passen, zou er een bias zijn ontstaan in de richting van een beschermend effect van SSRI’s.

Wie startte een SSRI in de verschillende cohorten

Van de personen die tijdens de studieperiode een antipsychoticum begonnen, initieerde ongeveer 15 tot 17% binnen één jaar een SSRI. Dit betrof 53.000 personen in de VS en ongeveer 25.000 in Taiwan. De gemiddelde leeftijd van de geïncludeerde patiënten was 47 jaar in de VS en 51 jaar in Taiwan, wat relatief jonge populaties zijn.

Opvallend was dat 51% van de patiënten in het Taiwanese cohort een diagnose depressie had, vergeleken met slechts 15% in de VS. De auteurs verklaren dit deels doordat de vergoeding in Taiwan nauwer verbonden is aan het documenteren van een goedgekeurde indicatie voor het geneesmiddel. Zij impliceren dat de relatief lage percentages depressiecodes in de VS onvolledige codering weerspiegelen, maar ik vermoed dat dit ook een uiting kan zijn van een ruimer gebruik buiten de geregistreerde indicaties.

Ik noem dit omdat ik zeer benieuwd ben naar de psychiatrische indicaties voor de combinatie van antipsychotica en SSRI’s bij de overige 85% van de Amerikanen. Men kan zich voorstellen dat alternatieve indicaties, zoals insomnie of angststoornissen, op zichzelf al risico’s voor ongewenste cardiale uitkomsten met zich mee kunnen brengen.

SSRI’s verhoogden het aritmierisico

De belangrijkste bevinding van deze studie is dat het voorschrijven van een SSRI binnen één jaar na het starten van een antipsychoticum het risico op ventriculaire aritmie of plotse hartdood met 50% verhoogde in de VS en met meer dan 200% in Taiwan, vergeleken met personen die antipsychotica kregen maar binnen dat eerste jaar geen SSRI gestart hadden.

Voor citalopram en escitalopram specifiek, die de auteurs beschouwden als antidepressiva met een hoog risico, bedroegen de gecorrigeerde hazard ratio’s 2,20 in de VS en 2,84 in Taiwan.

Een interessante bevinding is dat de Amerikaanse resultaten voornamelijk werden gedreven door citalopram en escitalopram. In Taiwan vertoonden de overige SSRI’s — in de studie geclassificeerd als middelen met een conditioneel risico — juist een sterkere associatie met ongewenste cardiale uitkomsten, waarbij sertraline de voornaamste drijvende factor leek te zijn. Daar komen we later op terug. In beide landen leken patiënten jonger dan 65 jaar kwetsbaarder voor de invloed van SSRI’s op het risico.

SSRI’s hadden een lager risico dan TCA’s

De auteurs voerden ook analyses uit met tricyclische antidepressiva (TCA’s) en SNRI’s als controlegroepen, en onderzochten carditis als uitkomstmaat. Carditis zou uiteraard geen verwachte uitkomst zijn bij gebruik van deze geneesmiddelen en werd daardoor gebruikt als negatieve controle-uitkomst.

• TCA-gebruik was in de VS geassocieerd met een groter risico dan SSRI-gebruik.
• Het risico bij SNRI’s was imprecies.
• Er was geen associatie tussen antipsychotica en SSRI’s met een verhoogd risico op carditis, zoals verwacht.

Belangrijkste beperkingen om in overweging te nemen

Voordat we overgaan tot praktische conclusies, zijn er een aantal beperkingen van de studie om bij stil te staan.

Ten eerste waren de algehele incidentiecijfers van ventriculaire aritmie of plotse hartdood extreem laag: tussen 0,1% en 0,2% in alle subgroepen. Onder de SSRI-starters waren er in totaal minder dan 100 events, wat de precisie sterk beperkt en een fundamentele uitdaging vormt bij studies naar dergelijke zeldzame uitkomsten.

Ten tweede is het gebruik van verzekeringsregistraties voor het diagnosticeren van plotse hartdood notoir problematisch: veel gevallen worden gemist en andere zijn waarschijnlijk foutief geclassificeerd.

Ten derde bereikte de hazard ratio in de Amerikaanse groep slechts nét significantie, en een afzonderlijke intention-to-treat-analyse voor de Amerikaanse groep was niet-significant. Beide bevindingen suggereren dat de resultaten met de nodige voorzichtigheid geïnterpreteerd dienen te worden.

Ten vierde is er, ondanks de pogingen van de auteurs om diverse vormen van bias te controleren, een aanzienlijk risico op confounding, waaronder confounding by indication. Patiënten die uitsluitend een antipsychoticum voorgeschreven krijgen, zijn per definitie anders dan patiënten die zowel een antipsychoticum als een SSRI krijgen. De laatste groep heeft waarschijnlijk een ernstiger psychiatrisch ziektebeeld, wat op zichzelf — zoals eerder aangestipt — een extra risico kan inhouden.

Ten slotte ontbreekt er ook een aanzienlijke hoeveelheid informatie over deze patiënten vanwege het gebruik van registratiegegevens, waaronder andere cardiale risicofactoren en zelfs of zij het antipsychoticum nog gebruikten op het moment dat het SSRI werd gestart.

Polyfarmacie en cumulatief risico

Hoe integreren we deze studie in onze klinische praktijk? Mijn voornaamste conclusie is dat er nog veel onzekerheid bestaat over het werkelijke cardiale risico van veel van de geneesmiddelen die wij voorschrijven, ook naarmate we meer gedetailleerde informatie verkrijgen over bijvoorbeeld hun neiging om het QTc-interval te verlengen.

De studie vormt voor mij wel een goede herinnering dat polyfarmacie het risico op ongewenste uitkomsten waarschijnlijk vergroot. Ook op dit gebied zijn studies naar cardiale uitkomsten specifiek gemengd, maar veel tonen wel een verhoogd risico wanneer meerdere psychiatrische geneesmiddelen — al dan niet uit dezelfde klasse — worden gecombineerd. Dit is begrijpelijk gezien zowel farmacokinetische als farmacodynamische effecten.

Voor voorschrijvers benadrukt dit het belang van het controleren op mogelijke geneesmiddelinteracties bij het toevoegen van geneesmiddelen aan het medicatieschema van een patiënt, en het in overweging nemen van het cumulatieve effect dat meerdere middelen kunnen hebben op zaken als het QTc-interval.

Citalopram vertoonde het hoogste risico

In het algemeen denk ik niet dat deze studie mijn praktijkvoering of mijn opvattingen over welke middelen of klassen het grootste risico op ongewenste cardiale uitkomsten dragen, wezenlijk verandert. Ik beschouw SSRI’s nog steeds als relatief veilig in dit opzicht. Zoals verwacht hadden zij hier een lager risico dan TCA’s, en konden zij niet goed worden vergeleken met SNRI’s vanwege de lage aantallen in die laatste groep.

Voor individuele middelen beschouw ik citalopram nog steeds als de grootste risicofactor. In deze studie werd citalopram gecombineerd met escitalopram, wat naar mijn mening oneerlijk is ten opzichte van escitalopram, en het risico was groter bij deze middelen dan bij andere SSRI’s, althans in het Amerikaanse cohort — wat wederom niet onverwacht is.

De meest opmerkelijke bevinding is de associatie van sertraline als drijvende factor voor het verhoogde risico in het Taiwanese cohort. Naar mijn mening is dat waarschijnlijk een vorm van ruis. Het druist in tegen alle andere studies met betrekking tot sertraline, dat in de overige literatuur consistent veilig is gebleken en het meest bestudeerde antidepressivum in cardiale populaties is.

Praktische conclusie: afstemmen op het cardiaal risicoprofiel

Wat dan te doen met de patiënt die voor u zit en zowel een SSRI als een antipsychoticum nodig heeft voor zijn of haar ernstige depressie met psychotische kenmerken? Denk na over de algehele cardiale risicofactoren van de patiënt.

Als er meerdere risicofactoren aanwezig zijn, overweeg dan een SSRI te kiezen dat beter onderzocht is en consistentere veiligheidsgegevens heeft. Overweeg of het zinvol is een baseline-ECG te verrichten en een vervolgmeting op steady-state na toevoeging van het nieuwe middel. Bedenk ook dat een onbehandelde of onvoldoende behandelde ernstige depressie met psychotische kenmerken vrijwel zeker gepaard gaat met eigen cardiale risico’s.

Aan de andere kant: denk aan de patiënt met lichte insomnie en angstklachten die een voorgeschiedenis heeft van ventriculaire aritmie en een geïmplanteerde ICD. Overweeg of er veiligere alternatieven bestaan dan combinatietherapie met een antipsychoticum en een SSRI. Overweeg geneesmiddelen zonder risico op ventriculaire aritmieën, zoals de meeste sedatief-hypnotica, of denk aan CGT.

Conclusie: overschat zeldzame cardiale risico’s niet

Uiteindelijk maak ik mij zorgen dat wij als vakgebied te gefixeerd zijn geraakt op de potentiële cardiale effecten van onze geneesmiddelen, gegeven hoe zeldzaam deze gebeurtenissen zijn. Naarmate er meer van dergelijke studies over SSRI’s verschijnen, is mijn grootste vrees dat wij als vakgebied zullen herhalen wat we consequent hebben gedaan met zoveel andere geneesmiddelklassen: gefocust raken op één potentieel bijwerkingsprofiel en dat laten opwegen tegen de grote therapeutische meerwaarde die deze geneesmiddelen onze patiënten kunnen bieden. Het is gebeurd met MAOI’s, met TCA’s, met lithium, met klassieke antipsychotica, en het speelt zich op dit moment af met benzodiazepinen.

We riskeren het kind met het badwater weg te gooien als we SSRI’s gaan vermijden bij patiënten die er werkelijk baat bij kunnen hebben, op basis van zwakke signalen dat zij het cardiale risico mogelijk verhogen. Voor de gemiddelde patiënt is dat risico waarschijnlijk niet klinisch relevant. En zoals ik mijn cardiologiecollega’s regelmatig moet herinneren: depressie kan ook een fatale aandoening zijn.

Tegelijkertijd geldt dat gezond verstand meestal de doorslag geeft. Denk zorgvuldig na over uw risico-batenanalyse of risico-risicoanalyse, en redeneer zowel medisch als psychiatrisch. Voor patiënten met een werkelijk verhoogd cardiaal risico, overweeg welke veiligere alternatieven mogelijk beschikbaar zijn.

Abstract

Samenvatting van het oorspronkelijke artikel, weergegeven in het Engels.

Ventricular Arrhythmia and Sudden Death Risk With Concomitant Antipsychotic and SSRI Use

Hsiu-Ting Chien, PhD; Shu-Wen Lin, PharmD; Te-Jung Kung, MS; Chi-Chuan Wang, PhD; Yaa-Hui Dong, PhD; Tzung-Jeng Hwang, MD; Fang-Ju Lin, PhD & Sengwee Toh, ScD

Importance

Antipsychotics and selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs) are each associated with increased risk of ventricular arrhythmia or sudden death. Their concurrent use may further elevate this risk; however, clinical evidence remains limited.

Objective

To evaluate the risk of ventricular arrhythmia or sudden death in patients concurrently prescribed an antipsychotic and an SSRI.

Design, Setting, and Participants

This cohort study used a sequential target trial emulation method to analyze insurance claims data from health insurance databases in the US (2010-2023) and Taiwan (2010-2021). Eligible patients (adults initiating an antipsychotic with no SSRI use in the prior year) were included and assessed weekly for SSRI initiation from weeks 1 to 52 following antipsychotic initiation. Fifty-two weekly trials were emulated to assess the 1-year ventricular arrhythmia or sudden death risk following SSRI initiation in patients newly treated with antipsychotics. A per-protocol approach with inverse probability weighting and adjustment for time-varying covariates was applied.

Exposures

SSRI initiation within 52 weeks after antipsychotic initiation, with patients classified weekly as SSRI initiators or noninitiators.

Main Outcomes and Measures

The outcome of interest was incident ventricular arrhythmia or sudden death. Hazard ratios (HRs) with 95% CIs were estimated using weighted pooled logistic regression models with robust variance estimators.

Results

Overall, 307 818 unique patients in the US cohort (4 370 289 person-trials; mean [SD] age, 46.6 [18.8] years; 2 764 180 female [61.2%]) and 191 080 unique patients in the Taiwan cohort (2 150 639 person-trials; mean [SD] age, 51.0 [18.3] years; 1 184 464 female [55.1%]) met the eligibility criteria. In the adjusted cohorts, 52 825 US patients (17.2%) and 25 203 Taiwanese patients (14.7%) initiated SSRIs. The adjusted HRs for concurrent antipsychotic and SSRI use vs antipsychotic alone were 1.51 (95% CI, 1.04-2.19) in the US and 3.32 (95% CI, 2.26-4.88) in Taiwan. For high-risk SSRIs, citalopram and escitalopram, the adjusted HRs were 2.20 (95% CI, 1.39-3.46) and 2.84 (95% CI, 1.75-4.62), respectively. Sensitivity analyses supported robustness of primary findings, and positive and negative control analyses suggested limited residual confounding.

Conclusions and Relevance

In this cohort study of adults initiating antipsychotics in the US and Taiwan, SSRI initiation in antipsychotic users was associated with an increased risk of ventricular arrhythmia or sudden death. Although rare, the potential severity of these events supported the need for cautious use of this combination.

Referentie

Chien, H.; Lin, S.; Kung, T.; Wang, C.; Dong, Y.; Hwang, T. et al. (2026). Ventricular Arrhythmia and Sudden Death Risk With Concomitant Antipsychotic and SSRI Use. JAMA Netw Open; 9(4):e266028.