01. Verhogen antidepressiva tijdens de zwangerschap het risico op autisme en ADHD?

Tekstversie

Antidepressiva tijdens de zwangerschap en de neurologische ontwikkeling van het nageslacht

Tot één op de vijf vrouwen ervaart een perinatale stemmings- of angststoornis. Patiënten komen regelmatig op het spreekuur nadat zij krantenartikelen, blogposts, video’s op sociale media of zelfs paneldiscussies van de US Food and Drug Administration (FDA) hebben gezien waarin zorgen worden geuit over een mogelijke associatie tussen antidepressivagebruik tijdens de zwangerschap en neuroontwikkelingsstoornissen bij hun kinderen.

Verhoogt prenatale blootstelling aan antidepressiva het risico op een autismespectrumstoornis (ASS), aandachtstekortstoornis met hyperactiviteit (ADHD) of andere neuroontwikkelingsuitkomsten bij kinderen? En hoe goed bent u voorbereid om de wetenschappelijke onderbouwing van uw antwoord te bespreken wanneer een patiënt met een artikel in de hand verschijnt dat wijst op een verhoogd risico?

Een deze maand gepubliceerde studie in Lancet Psychiatry gaat in op deze vragen. Via een uitgebreide systematische review en meta-analyse van 37 studies met meer dan 25 miljoen zwangerschappen wegen de auteurs het beschikbare bewijsmateriaal en komen zij tot een conclusie.

Systematische review vatte 37 studies samen

De auteurs stelden zich tot doel het bewijs rondom de gerapporteerde associaties tussen prenatale blootstelling aan antidepressiva en neuroontwikkelingsstoornissen bij zuigelingen te synthetiseren en te verduidelijken. Na doorzoeken van alle belangrijke databases vanaf hun oprichting tot het voorjaar van 2025 identificeerden zij uiteindelijk 37 relevante studies.

Zoekcriteria:

• Studietypen: alle cohort- en patiënt-controleonderzoeken
• Blootstelling: moeders of vaders met antidepressivagebruik voor of tijdens de zwangerschap
• Uitkomst: diagnoses van neuroontwikkelingsstoornissen bij het nageslacht

De meerderheid van deze studies evalueerde selectieve serotonineheropnameremmers (SSRI’s), afzonderlijk of als klasse, bij diverse doseringen en tijdstippen tijdens de zwangerschap; samen omvatten zij meer dan een half miljoen blootstellingen.

De analyse kende twee lagen:

• Primaire analyse: een meta-analyse waarbij bevindingen over studies heen werden samengevoegd om de statistische kracht van de totale literatuur te benutten, waarbij de algehele relatie tussen enige foetale blootstelling aan antidepressiva en enige uitkomst van neuroontwikkelingsstoornissen werd getoetst.
• Subanalyses: mogelijke relaties tussen specifieke antidepressiva en klassen enerzijds en specifieke neuroontwikkelingsstoornissen anderzijds, waaronder ASS, ADHD en minder onderzochte uitkomsten zoals verstandelijke beperkingen en motorische stoornissen.

Associaties vervaagden na correctie voor confounding

Vóór correctie voor confounding repliceerde de initiële analyse van de auteurs eerder gerapporteerde bevindingen. Maternaal antidepressivagebruik tijdens de zwangerschap was geassocieerd met een bescheiden verhoogd risico op:

• Neuroontwikkelingsstoornissen als geheel
• ADHD
• ASS

De kwaliteit van het bewijs werd echter als zeer laag beoordeeld. Deze associaties bleken niet consistent dosisafhankelijk, en opvallend genoeg was ook antidepressivagebruik vóór de conceptie significant geassocieerd met ADHD- en ASS-diagnoses bij het nageslacht.

Wanneer de auteurs de analyse vervolgens beperkten tot studiedesigns van hogere kwaliteit die rekening hielden met confounding, waren vrijwel alle waargenomen verbanden tussen antidepressivagebruik en neuroontwikkelingsuitkomsten niet langer statistisch significant of klinisch relevant.

Studiedesigns uitleggen aan patiënten

Wanneer ik met patiënten bespreek hoe onderzoek mijn klinische aanbevelingen beïnvloedt, neem ik graag de tijd om uit te leggen waarom ik bepaalde studiedesigns zwaarder laat wegen dan andere en, in begrijpelijke taal, wat die designs nu eigenlijk toetsen. Ik merk dat patiënten dit zeer waarderen, met name diegenen die de moeite hebben genomen literatuur mee te nemen waarvoor zij bezorgd zijn. Dit zijn de belangrijkste punten die ik probeer toe te lichten.

Ten eerste weten we dat genetica een rol speelt bij het risico op het ontwikkelen van neuroontwikkelingsstoornissen; de beste studiedesigns houden rekening met deze variabele. Twee voorbeelden die ik vaak bespreek:

• Broer-zus-vergelijkingsdesigns vergelijken uitkomsten tussen broers en zussen waarbij de ene tijdens de zwangerschap werd blootgesteld en de andere niet. Omdat het genetisch risico binnen broer-zusparen vergelijkbaar zou moeten zijn, zouden we meer gevallen verwachten bij de blootgestelde broers of zussen als het geneesmiddel daadwerkelijk bijdraagt aan het risico.
• Continuatie-versus-staking-designs vergelijken zuigelingen van moeders die de medicatie tijdens de zwangerschap hebben voortgezet met zuigelingen van moeders die kort voor de conceptie zijn gestopt. Deze designs helpen te verduidelijken of een uitkomst meer toe te schrijven is aan de medicatie of aan andere aspecten van de maternale genetica en omgeving. Als de medicatie bijdraagt aan het risico, zouden we minder gevallen verwachten bij vrouwen die vóór de zwangerschap zijn gestopt.

Deze bespreking vormt vervolgens direct de basis voor mijn risico-versus-risicogesprek, waarbij de patiënt en ik gezamenlijk de bekende risico’s voor de maternale mentale gezondheid bij het staken of wijzigen van een stabiele medicatie afwegen tegen de potentiële risico’s van foetale blootstelling. Ik probeer de wetenschappelijke onderbouwing duidelijk te centreren op de specifieke klinische beslissing die voorligt — bijvoorbeeld de afweging om een antidepressivum al dan niet voort te zetten tijdens de zwangerschap.

Op basis van deze studie waren de eerder gerapporteerde associaties ook aanwezig bij antidepressivagebruik vóór de conceptie, en maakte het staken van het antidepressivum vóór de conceptie geen verschil voor de neuroontwikkelingsuitkomsten bij zuigelingen. De gegevens bieden dus geen grond voor het staken van de medicatie om zelfs een theoretisch risico te verminderen. Op deze manier kunt u het gesprek toespitsen op wat het meest relevant is voor de klinische situatie van de patiënt, wat kan verschillen afhankelijk van de vraag of het gaat om het voortzetten van een bestaande medicatie of het starten van een nieuwe.

Tricyclische antidepressiva vereisen een andere afweging

Op basis van deze studie zou ik mijn risico-versus-risicogesprek echter aanpassen voor patiënten die tricyclische antidepressiva (TCA’s) gebruiken, zoals amitriptyline en nortriptyline. Twee punten die ik zou bespreken:

• De gegevens rond deze specifieke middelen zijn minder geruststellend dan voor de SSRI’s en serotonine-noradrenalineheropnameremmers (SNRI’s) die vaker worden gebruikt en onderzocht; enig risicosignaal bleef bestaan zelfs na pogingen om confounding te corrigeren.
• Een deel van de reden waarom het bewijsmateriaal hier aanleiding geeft tot bezorgdheid, is dat er weinig studies beschikbaar zijn naar TCA-blootstelling.

Gezien het feit dat TCA’s doorgaans niet als eerstelijns antidepressiva worden ingezet, is het mogelijk dat andere behandelstrategieën zoals SSRI’s reeds zijn geprobeerd. Het risico-versus-risicogesprek kan dan nog steeds tot de conclusie leiden dat alternatieve strategieën naar verwachting de maternale euthymie in gevaar zouden brengen.

Paternaal gebruik wijst op confounding

Opvallend is dat de auteurs ook de relatie tussen paternaal antidepressivagebruik en neuroontwikkelingsuitkomsten bij zuigelingen onderzochten. In ongecorrigeerde analyses was paternaal gebruik tijdens de zwangerschap eveneens geassocieerd met ADHD en ASS bij het nageslacht. Er was echter onvoldoende literatuur beschikbaar om confounding aan te pakken via benaderingen zoals broer-zus-vergelijkingsdesigns of vergelijkingen met vaders die de medicatie vóór de conceptie hadden gestaakt.

Zoals de auteurs het conceptualiseren, dient deze paternale bevinding als aanvullend bewijs voor de genetische en omgevingsfactoren die de associatie tussen maternaal antidepressivagebruik en de neurologische ontwikkeling van het kind kunnen verklaren. Dit is hoogstwaarschijnlijk het geval. Maar naarmate er meer onderzoek verschijnt dat hypothesen toetst over de invloed van paternale blootstelling aan psychofarmaca tijdens de zwangerschap — met name rondom de conceptie — zullen psychiaters waarschijnlijk vergelijkbare vragen en consulten van mannelijke patiënten gaan ontvangen die gezinsuitbreiding overwegen.

Opvallend is dat het Pharmacovigilance Risk Assessment Committee van het European Medicines Agency in 2024 voorzichtigheid aanbeval voor mannen die valproaat gebruiken, vanwege een mogelijk verhoogd risico op neuroontwikkelingsstoornissen bij het nageslacht. Dit signaal, gerapporteerd in een Scandinavisch populatiegebaseerd onderzoek, werd gevolgd door andere studies die geen associatie identificeerden tussen paternaal valproaatgebruik en ASS, maar in plaats daarvan een sterk significant genetisch overlap aantroonden tussen de indicatie voor valproaatgebruik en ASS zelf.

De klinische gesprekken en wetenschappelijke bevindingen rondom paternaal gebruik van psychofarmaca vertonen grotendeels overeenkomsten met die voor maternaal gebruik: het handhaven van euthymie gedurende het proces van ouder worden heeft bekende voordelen voor de patiënt en de gezinseenheid als geheel, en huidige studies bieden geen overtuigend bewijs voor een verhoogd risico bij het nageslacht. Hoewel de paternale bevindingen oorspronkelijk wellicht bedoeld waren als geruststelling voor moeders, is het even goed mogelijk dat we vaders zullen moeten geruststellen dat, hoewel er minder gepubliceerde gegevens over hun blootstellingen beschikbaar zijn, eventueel gerapporteerde associaties op basis van ons begrip van de studies bij moeders hoogstwaarschijnlijk aan confounding zijn toe te schrijven.

Conclusie

Naar mijn oordeel is de belangrijkste conclusie van deze studie dat het bewijs geen causaal verband ondersteunt tussen prenatale blootstelling aan antidepressiva en neuroontwikkelingsstoornissen bij blootgesteld nageslacht. Zodra gedeelde familiale en omgevingsfactoren in rekening werden gebracht, verdwenen de eerder gerapporteerde bevindingen uit minder streng opgezette individuele studies.

Als een antidepressivum anderszins geïndiceerd zou zijn voor een patiënt, biedt het beschikbare bewijs geen grond om dit te staken of de dosis te verlagen uit bezorgdheid over de neurologische ontwikkeling van het kind.

Abstract

Samenvatting van het oorspronkelijke artikel, weergegeven in het Engels.

Maternal and paternal antidepressant use before and during pregnancy and offspring risk of neurodevelopmental disorders: a systematic review and meta-analysis

Joe Kwun Nam Chan, PhD; Alan Hung Fai Zhong, MBBS; Jacko Yat Hei Lam; Corine Sau Man Wong, PhD; Marco Solmi, PhD; Prof Christoph U Correll, MD & Prof Wing Chung Chang, MD.

Background

The potential risk of neurodevelopmental disorders following prenatal antidepressant exposure is concerning. Meta-analyses conducted in the past decade have had small study numbers and insufficient assessment of confounding by treatment indication. We aimed to synthesise risk of neurodevelopmental disorders, including ADHD and autism spectrum disorder (ASD), with antidepressant exposure before or during pregnancy in mothers and fathers, accounting for antidepressant classes, agents, dose, and confounding.

Methods

In this systematic review and meta-analysis, we searched Embase, MEDLINE, PsycINFO, and Web of Science from database inception to May 14, 2025, for studies that included mothers or fathers with antidepressant use before or during the pregnancy period and that reported data on neurodevelopmental disorders. Relative risks (RRs) were pooled using random-effect meta-analyses. We assessed publication bias, subgroup analyses, and quality assessment (Newcastle-Ottawa scale). No people with relevant lived experience were involved in the research and writing process. Only two studies reported ethnicity data. This study is registered with PROSPERO (CRD420251052595).

Findings

We identified 37 studies involving 648 626 antidepressant-exposed and 24 967 806 unexposed pregnancies (weighted average mean age 28·8 years, range 28·5-32·3). Prenatal antidepressant use was associated with a modestly increased risk of neurodevelopmental disorders in offspring (RR 1·13, 95% CI 1·08-1·18; k=2; I 2 =64·9%; p=0·051), including ADHD (1·35, 1·24-1·47; k=14; I 2 =90·2%; p<0·0001) and ASD (1·69, 1·24-2·30; k=25; I 2 =98·1%; p<0·0001), but not intellectual disabilities, motor disorders, or speech and language disorders. No significant difference in ASD risk was found between high-dose and low-dose exposure, and paternal antidepressant use around conception was not linked to ASD. Both SSRI and non-SSRI antidepressants exhibited increased risk for ADHD (SSRI 1·35, 1·20-1·51; k=11; I 2 =87·3%; p<0·0001; non-SSRI 1·41, 1·33-1·50; k=3; I 2 =0%; p=0·35) and ASD (SSRI 1·52, 1·39-1·65; k=21; I 2 =55·6%; p<0·0001; non-SSRI 1·19, 1·03-1·45; k=4; I 2 =0%; p=0·38). Notably, similar associations were found for pre-conception exposure. Observed associations were attenuated or became non-significant in sensitivity analyses accounting for confounding factors, such as maternal mental disorders, familial or genetic influences, and misclassification. Paternal antidepressant use during pregnancy served as a negative control and was associated with increased ADHD risk (1·46, 1·38-1·56; k=2; I 2 =25·3%; p=0·24) and ASD risk (1·28, 1·16-1·40; k=6; I 2 =35·0%; p=0·20). When confounding by indication was minimised, only amitriptyline and nortriptyline were associated with increased risk of ADHD (amitriptyline 1·74, 1·00-3·03) or ASD (amitriptyline and nortriptyline 2·02, 1·32-3·10), whereas no significant associations were found for specific SSRIs or SNRIs. The certainty of evidence

was low to very low.

Interpretation

This systematic review and meta-analysis indicated a small association between antidepressants and ADHD or ASD, which was attenuated or became non-significant after adjusting for confounding factors. Antidepressant treatment should be continued for pregnant women with moderate-to-severe depression. Optimising both maternal and paternal mental health is essential for the child’s long-term neurodevelopment.

Funding

None.

Referentie

Chan, J.; Zhong, A.; Lam, J.; Wong, C.; Solmi, M.; Correll, C. et al. (2026). Maternal and paternal antidepressant use before and during pregnancy and offspring risk of neurodevelopmental disorders: a systematic review and meta-analysis. The Lancet Psychiatry; 13(6):472-484.