Therapieresistente schizofrenie: wat werkt wanneer clozapine geen optie is?

Tekstversie

Niet-clozapine-interventies bij therapieresistente schizofrenie

Voor deze Quick Take heb ik een systematische review en meta-analyse geselecteerd die niet-clozapine-interventies bij therapieresistente schizofrenie onderzoekt. Ik was benieuwd of de bevindingen in deze publicatie overeenkomen met mijn eigen klinische praktijk, die gericht is op het behandelen van patiënten met psychotische stoornissen, inclusief diegenen die therapieresistent zijn.

Wanneer clozapine geen optie is

Klinisch gezien adresseert deze review een belangrijk vraagstuk: wat bied je aan patiënten met schizofrenie die therapieresistent zijn, maar voor wie clozapine geen optie is — clozapine is immers de eerstelijnsbehandeling bij therapieresistente schizofrenie.

Dit scenario doet zich regelmatig voor, ofwel omdat patiënten zich niet willen committeren aan een behandeling die regelmatige bloedafnames vereist en gepaard gaat met een aanzienlijke bijwerkingenlast — wat nu eenmaal de prijs is van clozapinegebruik — ofwel omdat zij medische contra-indicaties hebben voor clozapine.

Studieselectie en -opzet

Ik zal de technische details van de review, die werd uitgevoerd volgens de huidige standaarden voor systematische reviews en meta-analyses, grotendeels overslaan. Laat me echter tenminste de selectiecriteria toelichten.

De auteurs includeerden uitsluitend gerandomiseerde gecontroleerde trials met een adequate comparator: placebo voor de farmacologische trials, of een gecontroleerde studie-interventie voor de psychotherapietrials.

Deelnemers waren volwassenen met schizofrenie of schizoaffectieve stoornis die therapieresistentie hadden getoond voor ten minste één antipsychoticum, en de trial moest uitgangs- en eindpuntscores op een psychiatrische beoordelingsschaal voor positieve, negatieve en totale symptomen rapporteren.

Clozapine-augmentatietrials werden expliciet uitgesloten — een belangrijk punt. Eveneens van belang is dat alle interventies werden toegevoegd aan een lopende antipsychotische behandeling. Het betrof dus geen zelfstandige interventies, wat de klinische praktijk goed weerspiegelt: u voegt andere behandelingen toe bovenop de bestaande antipsychotische behandeling.

Op basis van deze criteria identificeerden de auteurs 78 studies, waarvan 68 studies met 3.241 patiënten konden worden opgenomen in de meta-analyse.

Lage bewijskwaliteit als waarschuwingssignaal

Voordat ik de resultaten bespreek, wil ik erop wijzen dat de mediane totale steekproefomvang circa 30 bedroeg — bijzonder klein. Bovendien was de algehele kwaliteit van de trials laag, en beoordeelden de auteurs hun eigen bevindingen als laag of zeer laag op basis van het GRADE-systeem (Grading of Recommendations, Assessment, Development, and Evaluation) voor de zekerheid van de gerapporteerde uitkomsten.

Het grote voorbehoud bij deze review is dan ook dat de bevindingen niet op een stevige empirische basis berusten. Interpreteer ze met de nodige terughoudendheid.

Resultaten per interventiecategorie

Desondanks volgen hier de resultaten, geordend naar de door de auteurs gehanteerde interventiecategorieën:

Hoog-gedoseerde antipsychotica toonden geen voordeel
Augmentatie met agonisten op de glycinemodulerende bindingsplaats van de NMDA-receptoren toonde breed voordeel over het gehele symptoomspectrum
Niet-invasieve stimulatie, zoals transcraniële gelijkstroomstimulatie (tDCS) of rTMS, had enig voordeel voor positieve symptomen
Psychotherapie toonde enig voordeel voor positieve symptomen
Augmentatie met antidepressiva was werkzaam bij negatieve en totale symptomen

Hoog-gedoseerde antipsychotica niet effectief

Laat me elk van deze bevindingen in een klinische context plaatsen. Het is in het algemeen correct dat het ophogen van de antipsychotische dosis geen effectieve strategie is zodra een voldoende dopaminereceptorbezetting van circa 80% is bereikt.

Er zijn echter meta-analyses die suggereren dat een hoog-gedoseerde aanpak specifiek voor olanzapine het proberen waard is — iets wat ik inderdaad adviseer alvorens olanzapine te staken. Ik pleit ook sterk voor therapeutische geneesmiddelenbewaking (TDM) om patiënten te identificeren die ultra-rapid metabolizers zijn en waarbij hogere dan gebruikelijke doses noodzakelijk zijn.

Glycinemodulators hebben klinisch geen voet aan de grond gekregen

De bevindingen ten aanzien van het voordeel van modulatoren op de glycinebindingsplaats van de NMDA-receptoren — met name glycine zelf, D-serine of D-cycloserine — zijn grotendeels afkomstig van één onderzoeksgroep en hebben zich in de klinische praktijk nooit breed verspreid.

Ik heb zelf vroeger glycine aanbevolen, dat verkrijgbaar is als voedingssupplement, maar ik moet eerlijk toegeven dat het mij door de jaren heen niet heeft overtuigd en dat ik het gebruik ervan heb verlaten.

Antidepressiva bij negatieve symptomen

Wat ik wél routinematig aanbeveel voor negatieve symptomen zijn antidepressiva, maar ook voor subsyndrомale depressie — een zeer frequent probleem bij veel patiënten binnen het schizofreniespectrum.

Beperkte toegankelijkheid van niet-invasieve stimulatie

De voordelen van de diverse vormen van niet-invasieve stimulatie zijn moeilijk te interpreteren, gezien de grote verscheidenheid aan protocollen — het type stimulatie, de locatie van stimulatie, enzovoort.

In de meeste settings zult u buiten onderzoeksverband geen toegang hebben tot deze behandelingen, en ook de vergoeding zal een obstakel vormen, aangezien deze behandelingen doorgaans worden ingezet bij depressie en niet bij psychose.

Eén behandeling die altijd in gedachten gehouden moet worden, is elektroconvulsietherapie (ECT), die breed effectief is bij psychose en ook als augmentatie bij clozapinebehandeling. Ik beschouw ECT dan ook steeds als een evidence-based optie.

CGT bij psychose stuit op praktische barrières

Tot slot de psychotherapie: de auteurs doelen hier in wezen op cognitieve gedragstherapie (CGT) bij psychose, die baat kan hebben bij kandidaten die in staat zijn aan deze behandeling deel te nemen — wat in mijn ervaring een aanzienlijk obstakel vormt.

Een ander groot obstakel is het vinden van bekwame therapeuten die CGT bij psychose aanbieden. In de meeste settings zult u grote moeite hebben therapeuten te vinden met zelfs een basisopleiding in deze modaliteit.

Een bredere behandelfilosofie bij moeilijk te behandelen ziekte

Ik sluit af met een meer algemene beschouwing over de behandeling van patiënten met therapieresistente schizofrenie. Deze review zou uw enthousiasme moeten temperen om zonder meer farmacologische behandelingen toe te voegen waarbij het voordeel op zijn best bescheiden is.

Moeilijk te behandelen ziekte — een term die ik verkies boven therapieresistente ziekte — betekent echter niet dat het als arts zinloos is om patiënten in hun lijden te begeleiden. Ik ben van mening dat ondersteunende psychotherapie gecombineerd met goede casemanagement, aangevuld met het competente en oordeelkundige gebruik van medicatie, een strategie is die op termijn kleine maar betekenisvolle voordelen oplevert voor veel patiënten en hun families.

Conclusie: tijdgebonden proefperioden en gedeelde besluitvorming

In deze geest zijn aanvullende farmacologische benaderingen, mits aangeboden als tijdgebonden proefperioden en met een realistisch beeld van de te verwachten uitkomsten, van belang om patiënten en hun families de hoop te geven dat kleine verbeteringen mogelijk zijn.

Patiënten komen soms met eigen suggesties over wat zij willen proberen, gebaseerd op hun eigen literatuuronderzoek. Wijs deze niet onmiddellijk af. Ga het gesprek aan via gedeelde besluitvorming. U kunt er zelf ook van leren.

Benadruk vervolgens altijd het belang van tijdgebonden proefperioden. Staak de interventie als deze niet werkt, en ga niet eindeloos door — zeker niet wanneer patiënten de medicatie zelf moeten bekostigen, want die kosten kunnen flink oplopen. Elke dergelijke proefperiode dient echter ingebed te zijn in een veel bredere psychiatrische behandelfilosofie die verder gaat dan medicatie en bijvoorbeeld rehabilitatie of lotgenotenondersteuning omvat.

Abstract

Samenvatting van het oorspronkelijke artikel, weergegeven in het Engels.

Non-Clozapine interventions in treatment-resistant schizophrenia: a systematic review and meta-analysis

Richard Carr, Alistair Cannon, Valeria Finelli, Bernard Bukala, Yesim Cimen, Patritsiya Filipova, Connor Cummings, Toby Pillinger, Oliver D. Howes & Robert A. McCutcheon

Background and Hypothesis

Clozapine is the only licensed pharmacotherapy for treatment resistant schizophrenia (TRS), but in some cases is not a suitable treatment option. A review of the efficacy of non-clozapine interventions in TRS may help inform clinical decision making when clozapine treatment is not feasible.

Study Design

A systematic review and meta-analysis was performed investigating the efficacy of non-clozapine augmentation of antipsychotic treatment in TRS on positive, negative, and total symptoms. The review protocol is registered at PROSPERO (ID: CRD42023418053). PsycInfo, PubMed and EMBASE were searched up until July 2023. Cochrane Risk of Bias tool (v2) was used to assess study quality. Data were pooled using a random-effects model for each class of intervention to give an estimate of effect size (Hedges’ g).

Results

78 studies were included, of which 68 were included in the meta-analysis, comprising 3241 patients. High-dose antipsychotics (7 studies, 467 participants) did not improve any symptom domain. Augmentation of antipsychotics with glycine modulatory site agonists (9 studies, 187 participants) improved positive (g = -0.56 [-0.81, -0.31], GRADE rating Low), negative (g = -1.18 [-1.49, -0.87], GRADE rating Low) and total (g = -1.17 [-1.75, -0.59], GRADE rating Very Low) symptoms. Non-invasive stimulation (26 studies, 893 participants) moderately benefited positive symptoms (g = -0.42 [-0.65, -0.18], GRADE rating Low). Psychotherapy (10 studies, 565 participants) moderately improved positive symptoms (g = -0.56 [-1.01, -0.10], GRADE rating Low). Augmentation with antidepressants (3 studies, 187 participants) improved negative (g = -0.74 [-1.46, -0.02], GRADE rating Very Low) and total (g = -0.69 [-1.00, -0.38], GRADE rating Low) symptoms. Sample sizes were small, and publication bias was apparent for non-invasive stimulation studies.

Conclusions

Several augmentation strategies, including pharmacotherapy, non-invasive stimulation, and psychotherapy demonstrated benefit in small studies, however no intervention reached the threshold of evidence to be routinely recommended as a viable alternative to clozapine. High-quality trials are needed for definitive recommendations.