Tekstversie
Werkelijk Misbruikpotentieel van Slaapmedicatie in de Klinische Praktijk
Insomnie is een veelvoorkomende medische klacht. De aanbevolen eerstelijnsbehandelingen zijn psychosociaal van aard: slaaphygiëneoptimalisatie en cognitieve gedragstherapie. Voor patiënten die onvoldoende reageren op psychosociale behandeling zijn verschillende typen door de FDA goedgekeurde medicijnen beschikbaar. Daarnaast worden sommige medicijnen die niet door de FDA zijn goedgekeurd voor insomnie, veelvuldig off-label toegepast.
Een belangrijke overweging voor artsen bij het voorschrijven is het misbruikpotentieel van het medicijn. Dit is in het bijzonder relevant voor medicijnen die chronisch worden ingenomen, zoals slaapmiddelen dat doorgaans zijn. Een belangrijke leidraad voor het misbruikpotentieel is de medicijnindeling onder de Controlled Substances Act, ook bekend als de CSA. De indeling loopt van 1 tot 5; hoe hoger het schedule-nummer, hoe lager het misbruikpotentieel.
Dit indelingssysteem is echter soms gebaseerd op beperkt of afwezig bewijs, met name voor medicijnen die vóór 2010 door de FDA zijn goedgekeurd. In dat jaar verplichtte de FDA voor het eerst expliciet humaan misbruikpotentieelonderzoek voor alle nieuwe psychoactieve geneesmiddelen.
Real-world gegevens uit FDA adverse events
Om deze informatiekloof te overbruggen, maakten Saskin en collega’s gebruik van real-world evidence op basis van een systematische review van het FDA Adverse Event Reporting System. Als maat voor het misbruikpotentieel van een medicijn gebruikten zij de proportie individuele patiëntmeldingen van bijwerkingen die waren gecodeerd als misbruik, afhankelijkheid of onttrekking. Deze proportie werd vergeleken tussen zes verschillende typen medicijnen die worden ingezet bij de behandeling van insomnie, ongeacht of het betreffende medicijn hiervoor door de FDA is goedgekeurd.
Zij pasten twee veelgebruikte statistische methoden toe — reporting odds ratios en proportional reporting ratios — om te evalueren of de diverse medicijnen significant verschilden in de proportie gevallen gecodeerd als misbruik, afhankelijkheid of onttrekking.
Rangschikking kwam niet overeen met CSA-indeling
De studie toonde aan dat de rangschikking van gevalsproporties niet altijd overeenkwam met de medicijnindeling onder de CSA.
- De hoogste gevalsproportie werd gevonden voor benzodiazepinen; benzodiazepinen goedgekeurd voor enige indicatie scoorden iets hoger dan die goedgekeurd voor insomnie specifiek. Opmerkelijk is dat beide typen benzodiazepinen zijn ingedeeld in schedule 4, wat wijst op een laag misbruikpotentieel maar toch regulering vereist.
- De op één na hoogste proportie gevallen betrof trazodon en doxepine. Dit zijn beide niet-tricyclische antidepressiva die in het geheel niet zijn ingedeeld, dat wil zeggen dat zij niet worden beschouwd als middelen met enig misbruikpotentieel.
- De daaropvolgende proportie gevallen betrof de Z-drugs zoals zolpidem, die eveneens in schedule 4 zijn ingedeeld.
- De laagste gevalsproportie werd gevonden voor ramelteon en duale orexinereceptorantagonisten zoals suvorexant, in de praktijk kortweg aangeduid als DORAs. Geen van deze middelen is ingedeeld onder de CSA.
Beperkingen van de studie
Deze bevindingen kunnen voor clinici waardevol zijn, maar kennen enkele belangrijke beperkingen die in ogenschouw moeten worden genomen.
Ten eerste is het FDA Adverse Event Reporting System afhankelijk van spontane meldingen door artsen of patiënten. De prevalentie van gevallen met bijwerkingen kan daardoor worden onderrapporteerd en kan fluctueren afhankelijk van de aandacht die een medicijn in de media krijgt.
Ten tweede worden casusmeldingen niet beoordeeld op causaliteit. Deze gegevens weerspiegelen in het beste geval slechts een schijnbare associatie tussen het medicijn en de bijwerking.
Ten derde zijn de twee gebruikte statistische methoden vatbaar voor verschillende vormen van bias. Het vertrouwen in de bevindingen is enigszins groter omdat beide statistische methoden hetzelfde patroon van resultaten opleverden.
Conclusie voor de clinicus
De kernboodschap is dat artsen bij de beoordeling van het misbruikpotentieel van slaapmiddelen niet uitsluitend mogen afgaan op de CSA-indeling. Deze real-world gegevens suggereren dat ramelteon of DORAs de beste keuze zijn voor slaapmedicatie wanneer misbruikpotentieel een relevante klinische overweging is. Dit is het geval bij patiënten met een verhoogd risico op het ontwikkelen van een stoornis in het gebruik van middelen, zoals patiënten met een persoonlijke voorgeschiedenis van een dergelijke stoornis of patiënten die het medicijn naar verwachting langdurig zullen gebruiken.
Helaas zijn er geen directe, head-to-head werkzaamheidsvergelijkingen beschikbaar tussen ramelteon en DORAs. Indirecte netwerkvergelijkingen suggereren dat DORAs effectiever zijn dan ramelteon. Daarom stel ik DORAs voor als eerstekezusmedicatie voor patiënten met een hoger risico op een stoornis in het gebruik van middelen.
Voor patiënten voor wie DORAs geen geschikte optie zijn vanwege de schedule 4-classificatie, kosten of vergoedingsbelemmeringen, stel ik doxepine voor. Doxepine is op basis van indirecte netwerkvergelijkingen effectiever dan ramelteon. Omdat doxepine generiek beschikbaar is, is het aanzienlijk goedkoper dan ramelteon of DORAs. Voor patiënten die goed reageren op hun huidige slaapmedicatie, zou ik afraden om over te schakelen op een ander middel.
Abstract
Samenvatting van het oorspronkelijke artikel, weergegeven in het Engels.
Real-world data on the abuse potential of medications for the treatment of insomnia: a disproportionality analysis of the FAERS database
Paul Saskin, William V. McCall, David N. Neubauer, Antonio Crucitti, Bradford Perry, Pierre Philippe Luyet, Riphed Jaziri & Cedric Vaillant
Background
Insomnia disorder is a chronic medical condition estimated to affect 12% of adults. The potential for abuse of hypnotics often contributes to physician reluctance to prescribe medications to treat insomnia as a chronic condition. This study examined the real-world abuse potential of approved and off-label medications used to treat insomnia, employing data from the FDA Adverse Event Reporting System (FAERS) database.
Methods
Data from 1 January 2014 to 31 March 2024 were retrieved. Drugs of interest included Schedule IV drugs (benzodiazepines, Z-drugs, dual orexin receptor antagonists [DORAs]) and non-scheduled drugs (trazodone, doxepin, ramelteon). Relevant reported adverse events denoting drug abuse were identified if they contained an event with any preferred terms from the SMQ Drug abuse, dependence, and withdrawal (MedDRA v26.1), with cases of overdose due to suicide attempts excluded. The reporting odds ratios (ROR) and proportional reporting ratios (PRR) were used as disproportionality measures.
Results
Rates of adverse event cases of abuse, dependence, and withdrawal retrieved were highest for benzodiazepines approved for any indication, followed by benzodiazepines approved for insomnia, trazodone, doxepin, Z-drugs, ramelteon, and DORAs. DORAs were associated with a low ROR value relative to Z-drugs (ROR = 0.150; 95% CI [0.131, 0.171]) and to trazodone (ROR = 0.092; 95% CI [0.081, 0.105]). Similar results were obtained using the PRR. The DORA class had the lowest rates of adverse event denoting drug abuse, even lower than the unscheduled drugs ramelteon and doxepin, which are known not to be prone to abuse or dependence. Furthermore, the DORA class had significantly lower odds of reporting for adverse events denoting drug abuse when compared with zolpidem or the unscheduled medication trazodone.
Conclusion
This study identified significantly fewer reported cases of real-world abuse, misuse, overdose, and other safety risks for DORAs compared with the unscheduled drug trazodone and scheduled Z-drugs. This suggests that categorization of DORAs as Schedule IV drugs may overstate their abuse potential.
Referentie
Saskin, P.; McCall, W.; Neubauer, D.; Crucitti, A.; Perry, B.; Luyet, P. et al. (2026). Real-world data on the abuse potential of medications for the treatment of insomnia: a disproportionality analysis of the FAERS database. Frontiers in Pharmacology; 16.
