In het kort
Levomilnacipran is de meest noradrenerge SNRI, waardoor het bijzonder geschikt is voor patiënten met vermoeidheid als predominant symptoom van depressie. Het schone receptorprofiel en de minimale geneesmiddelinteracties zijn voordelen. Cardiale en urinaire effecten vereisen echter monitoring bij hoogrisicogroepen, met name bij patiënten met cardiovasculaire aandoeningen of benigne prostaathyperplasie (BPH).
- Levomilnacipran verkiezen boven andere SNRI’s:
- Voorkeur bij patiënten met predominante vermoeidheid en verminderde energie
- Hoogste norepinefrine-serotonineselectiviteit (verhouding 2:1)
- Gelijktijdige serotonine- en norepinefrine-effecten zonder noodzaak tot dosisescalatie
- Minimale geneesmiddelinteracties en gewichtsneutraal profiel
- Overweeg alternatieve SNRI’s bij patiënten met:
- Instabiele cardiovasculaire aandoeningen waarvoor strikte bloeddrukregulatie noodzakelijk is
- Voorgeschiedenis van urineobstructie of urineretentie
- Behoefte aan bewezen werkzaamheid bij angststoornissen of pijncondities
Farmacodynamiek en werkingsmechanisme
- Krachtige en selectieve remming van de serotonine- en norepinefrine-heropname (SNRI), door blokkade van SERT en NET.
- Grotere potentie voor remming van de norepinefrine-heropname dan van serotonine (5HT:NE=1:2) [1].
- Serotonerge effecten:
- Levomilnacipran remt de heropname van zowel serotonine als norepinefrine gelijktijdig over alle doseringen, in tegenstelling tot venlafaxine
en duloxetine,
die sequentiële effecten hebben [2].
- Levomilnacipran remt de heropname van zowel serotonine als norepinefrine gelijktijdig over alle doseringen, in tegenstelling tot venlafaxine
- Noradrenerge effecten:
- Meest noradrenerge van alle SNRI’s
- Potentiële werkzaamheid bij het verlichten van het vermoeidheidscluster bij MDD, hoewel verder onderzoek noodzakelijk is [3].
- Betere functionele uitkomsten bij patiënten met een laag energieniveau bij aanvang [4].
- Mannen kunnen meer verbetering vertonen in werk/activiteiten en somatische symptomen, terwijl jongere vrouwen meer verbetering vertonen in psychomotore retardatie en somatische symptomen [5].
- Levomilnacipran vertoont geen betekenisvolle interactie met muscarinerge of histaminerge receptoren, of met ionkanalen [6].
Farmacokinetiek
Metabolisme
-
Voornamelijk gemetaboliseerd via CYP3A4.
-
Mineure bijdrage van CYP2C8, 2C19, 2D6 en 2J2.
-
Geneesmiddelinteracties:
- Gecontra-indiceerd met MAOI’s.
- Wacht 14 dagen na het staken van een MAOI voordat u begint met levomilnacipran.
- Wacht 7 dagen na het staken van levomilnacipran voordat u begint met een MAOI.
- Levomilnacipranspiegels kunnen mogelijk verhoogd worden door:
- Sterke CYP3A4-remmers (bijv. ketoconazol)
- De maximale dosis mag niet hoger zijn dan 80 mg/dag [6].
- Alcohol
- De verlengde-afgifte-eigenschappen van levomilnacipran worden verstoord door alcohol, met het risico op snelle geneesmiddelafgifte. Gelijktijdig gebruik dient te worden vermeden [6].
- Gecontra-indiceerd met MAOI’s.
Halfwaardetijd
- De halfwaardetijd van levomilnacipran bedraagt ongeveer 12 uur.
Toedieningsvormen
- Capsules:
- 20 mg, 40 mg, 80 mg, 120 mg.
- Fetzima.
- Capsules (Titration Pack):
- 20 mg & 40 mg.
- Fetzima Titration.
- Overwegingen betreffende de formulering:
- Levomilnacipran is uitsluitend beschikbaar als capsules met verlengde afgifte.
- Capsules met verlengde afgifte dienen eenmaal daags te worden ingenomen, met of zonder voedsel.
- Capsules dienen in hun geheel te worden doorgeslikt en mogen niet worden gesplitst, gekneusd of gekauwd.
Indicaties
Door de FDA goedgekeurde indicaties
Depressieve stoornis
- Eerstelijnsbehandelingsoptie voor ernstige depressie [7]
- Geen directe vergelijkende onderzoeken met andere antidepressiva. Werkzaamheid vergelijkbaar met andere tweedegeneratie-antidepressiva in netwerkmeta-analyses [8].
- Mogelijk bijzonder effectief voor patiënten met vermoeidheid en een laag energieniveau, vanwege de sterkere noradrenerge potentie in vergelijking met andere SNRI’s.
- Dosering:
- Startdosis: 20 mg eenmaal daags gedurende 2 dagen
- Ophogen naar 40 mg eenmaal daags
- Verdere verhoging mogelijk in stappen van 40 mg met tussenpozen van 2 of meer dagen
- Streefdosis: 40-120 mg eenmaal daags
- Maximale dosis: 120 mg eenmaal daags
Off-labelgebruik
- Off-labelgebruik van levomilnacipran is voornamelijk gebaseerd op redenering vanuit het werkingsmechanisme als SNRI, met beperkt direct klinisch bewijs.
Fibromyalgie
- Niet door de FDA goedgekeurd voor de behandeling van fibromyalgie, ondanks het feit dat de moederverbinding milnacipran wel voor deze indicatie is geregistreerd [6].
Angststoornissen
- Beperkt bewijs beschikbaar voor gebruik bij angststoornissen.
- Verbetert depressiegerelateerde angst in klinische onderzoeken [9].
- Er zijn geen klinische onderzoeken die levomilnacipran specifiek hebben geëvalueerd voor angststoornissen.
Vasomotorische symptomen bij de menopauze
- Beperkt bewijs beschikbaar; andere SNRI’s (venlafaxine,
desvenlafaxine)
hebben een sterkere bewijsbasis voor deze indicatie [10].
Diabetische perifere neuropathie
- Beperkt bewijs beschikbaar; duloxetine
heeft FDA-goedkeuring en een sterkere evidentiebasis voor deze indicatie [11].
Chronische musculoskeletale pijn
- Beperkt bewijs beschikbaar; duloxetine heeft
FDA-goedkeuring en een sterkere evidentiebasis voor deze indicatie [12].
Bijwerkingen
Meest voorkomende bijwerkingen
Gastro-intestinaal
- Misselijkheid (incidentie 17 %, meest voorkomende bijwerking) [6]
- Belangrijkste reden voor staken (1,5 %)
- Minder frequent dan bij venlafaxine
- Ernstiger in het begin van de behandeling
- Langzame titratie vereist voor tolerantieontwikkeling
- Droge mond (incidentie 10 %)
- Obstipatie (incidentie 9 %)
- Braken (incidentie 5 %)
- Verminderde eetlust (incidentie 3 %)
Overige veelvoorkomende bijwerkingen
- Cardiovasculaire effecten
- Tachycardie (incidentie 6 %) [6]
- Verhoogde bloeddruk
- Hoewel levomilnacipran bloeddrukstijgingen kan veroorzaken, is hypertensie weinig frequent (1,8 % versus 1,2 % met placebo) [21].
- 10,4 % van de patiënten evolueerde van normotensie/pré-hypertensie naar stadium I/II-hypertensie (versus 7,1 % met placebo)
- Controleer de bloeddruk en hartfrequentie bij aanvang en gedurende de gehele behandeling.
- Staak levomilnacipran bij aanhoudende hypertensie.
- Hoewel levomilnacipran bloeddrukstijgingen kan veroorzaken, is hypertensie weinig frequent (1,8 % versus 1,2 % met placebo) [21].
- Orthostatische hypotensie: 11,6 % (versus 9,7 % placebo)
- Mictie-aarzeling (incidentie 4-6 %) [21]
- Dosisgerelateerd risico. Hoger bij patiënten met een aanleg voor obstructieve urinewegstoornissen.
- Adviseer patiënten om mictiestoornissen te melden.
- Overweeg bij symptomen het staken van levomilnacipran of dosisreductie.
- Antidepressivum-geïnduceerde seksuele disfunctie [21]
- Dosisgerelateerd.
- Vaker bij mannen.
- Erectiestoornis (incidentie 6-10 %)
- Ejaculatiestoornis (incidentie 5 %)
- Testiculaire pijn (incidentie 4 %)
- Incidentie was <2 % bij vrouwelijke patiënten [6].
- Risicovolgorde: SSRI’s en venlafaxine > tricyclica > overige SNRI’s [22]
- Overweeg dosisreductie of overschakeling naar een antidepressivum met een lager risico op seksuele disfunctie, zoals bupropion of mirtazapine.
- Hyperhidrose (incidentie 9 %)
- Onttrekkingssyndroom
- Duizeligheid (incidentie 8 %)
- Insomnie (incidentie 5 %)
- Minder frequent dan bij andere SNRI’s
Ernstige bijwerkingen
- Serotoninesyndroom
- Risico neemt toe bij gelijktijdig gebruik van MAOI’s en andere serotonerge geneesmiddelen.
- Levensbedreigende gevallen zijn gemeld bij SNRI’s alleen of in combinatie met serotonerge geneesmiddelen/MAOI’s; wees alert op psychiatrische veranderingen, autonome instabiliteit, hyperreflexie en gastro-intestinale symptomen.
- Vermijd tryptofaan en wees voorzichtig met triptanen [6].
- Oculaire effecten
- Bloedingsrisico
- Het absolute risico blijft laag bij de meeste patiënten, maar is significant verhoogd bij gelijktijdig gebruik van NSAID’s, trombocytenaggregatieremmers of anticoagulantia [29].
- De kwaliteit van het bewijs blijft laag door het ontbreken van gerandomiseerde studies en mogelijke verstoring door depressie als confoundfactor.
- Nauw toezicht houden gedurende de eerste maanden van gecombineerde antidepressivum-anticoagulantiatherapie, met name bij patiënten met een voorgeschiedenis van intracraniële of gastro-intestinale bloeding [30].
- Het absolute risico blijft laag bij de meeste patiënten, maar is significant verhoogd bij gelijktijdig gebruik van NSAID’s, trombocytenaggregatieremmers of anticoagulantia [29].
- Hyponatriëmie
- In klinische studies zijn geen gevallen van hyponatriëmie met levomilnacipran gerapporteerd, maar SNRI’s kunnen SIADH-gerelateerde hyponatriëmie veroorzaken [6].
- Risicovolgorde [31]:
- MAOI’s > SNRI’s > SSRI’s > TCA’s > mirtazapine
- Bijzondere voorzichtigheid is geboden bij oudere patiënten, patiënten die diuretica gebruiken of anderszins volumedepletie hebben.
Gebruik bij speciale populaties
Zwangerschap
- Er zijn geen gegevens beschikbaar over zwangerschapsuitkomsten bij mensen met levomilnacipran.
- Levomilnacipran verhoogde het aantal aangeboren afwijkingen niet bij ratten (tot 8x de humane dosis) of konijnen (16x de humane dosis) [6].
- Het gebruik van antidepressiva tijdens de zwangerschap was geassocieerd met een 32 % verhoogd risico op postpartumbloeding (RR = 1,32, 95 %-BI: 1,17–1,48) [32].
- SNRI’s hebben een hoger risico dan SSRI’s (RR 1,62, 95 %-BI 1,41-1,85)
Borstvoeding
- Er zijn geen specifieke gegevens beschikbaar over levomilnacipran in moedermelk.
- Bewijs op basis van milnacipran (moederverbinding):
- Lage melkspiegels (relatieve zuigelingendosis 2,8 % van de maternale dosis)
- Wijst op minimale blootstelling bij de zuigeling
- Zuigelingen die borstvoeding krijgen, dienen te worden gecontroleerd op:
- Sedatie
- Slechte voedingspatronen
- Adequaatheid van gewichtstoename
- Bij behandelingsnaïeve patiënten die borstvoeding geven, hebben andere antidepressiva dan SNRI’s over het algemeen de voorkeur [33].
Leverinsufficiëntie
- Levomilnacipran ondergaat minimale hepatische eliminatie. Er zijn geen dosisaanpassingen vereist voor patiënten met leverinsufficiëntie, ongeacht de ernst (Child-Pugh-scores 1-13) [6].
Nierinsufficiëntie
- CrCl ≥60 mL/minuut:
- Geen dosisaanpassing noodzakelijk
- CrCl 30 tot 59 mL/minuut:
- Maximale dosis: 80 mg
- CrCl 15 tot 29 mL/minuut:
- Maximale dosis: 40 mg
- Terminaal nierfalen (ESRD):
- Gebruik wordt niet aanbevolen
Ouderen
- Er is geen leeftijdsgebonden dosisaanpassing vereist voor levomilnacipran, ondanks het feit dat oudere patiënten (>65 jaar) een bescheiden verhoogde blootstelling vertonen ten opzichte van jongere volwassenen [6].
- Clinici dienen oudere patiënten te controleren op hyponatriëmie, een bekend risico bij SNRI’s en SSRI’s.
Merknamen
* VS: Fetzima, Fetzima Titration – Canada: Fetzima – Andere landen/regio’s: Cipran, Levomil, Fetzima.
Referenties
1. Sansone, R. A., & Sansone, L. A. (2014 Mar-Apr). Serotonin Norepinephrine Reuptake Inhibitors: A Pharmacological Comparison. Innovations in Clinical Neuroscience, 11(3–4), 37.
2. Kasper, S., & Pail, G. (2010). Milnacipran: A unique antidepressant?. Neuropsychiatric Disease and Treatment, 6, 23–31.
3. Gautam, M., Kaur, M., Jagtap, P., & Krayem, B. (2019). Levomilnacipran: More of the Same?. The Primary Care Companion for CNS Disorders, 21(5), 27423.
4. Thase, M. E., Gommoll, C., Chen, C., Kramer, K., & Sambunaris, A. (2016). Effects of levomilnacipran extended-release on motivation/energy and functioning in adults with major depressive disorder. International Clinical Psychopharmacology, 31(6), 332–340.
5. Freeman, M. P., Fava, M., Gommoll, C., Chen, C., Greenberg, W. M., & Ruth, A. (2016). Effects of levomilnacipran ER on fatigue symptoms associated with major depressive disorder. International Clinical Psychopharmacology, 31(2), 100–109.
6. Food, U. S., & Administration, D. (2024). FETZIMA® (levomilnacipran) extended-release capsules – Prescribing information.
7. Lam, R. W., Kennedy, S. H., Adams, C., Bahji, A., Beaulieu, S., Bhat, V., Blier, P., Blumberger, D. M., Brietzke, E., Chakrabarty, T., Do, A., Frey, B. N., Giacobbe, P., Gratzer, D., Grigoriadis, S., Habert, J., Ishrat Husain, M., Ismail, Z., McGirr, A., … Milev, R. V. (2024). Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments (CANMAT) 2023 Update on Clinical Guidelines for Management of Major Depressive Disorder in Adults: Réseau canadien pour les traitements de l’humeur et de l’anxiété (CANMAT) 2023 : Mise à jour des lignes directrices cliniques pour la prise en charge du trouble dépressif majeur chez les adultes. Can. J. Psychiatry, 69(9), 641–687.
8. Wagner, G., Schultes, M.-T., Titscher, V., Teufer, B., Klerings, I., & Gartlehner, G. (2018). Efficacy and safety of levomilnacipran, vilazodone and vortioxetine compared with other second-generation antidepressants for major depressive disorder in adults: A systematic review and network meta-analysis. Journal of Affective Disorders, 228, 1–12.
9. Montgomery, S. A., Mansuy, L., Ruth, A., Bose, A., Li, H., & Li, D. (2013). Efficacy and Safety of Levomilnacipran Sustained Release in Moderate to Severe Major Depressive Disorder: A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Proof-of-Concept Study. The Journal of Clinical Psychiatry, 74(4), 6175.
10. Berhan, Y., & Berhan, A. (2014). Is desvenlafaxine effective and safe in the treatment of menopausal vasomotor symptoms? A meta-analysis and meta-regression of randomized double-blind controlled studies. Ethiop. J. Health Sci., 24(3), 209–218.
11. Ormseth, M. J., Scholz, B. A., & Boomershine, C. S. (2011). Duloxetine in the management of diabetic peripheral neuropathic pain. Patient Preference and Adherence, 5, 343–356.
12. Qaseem, A., Wilt, T. J., McLean, R. M., Forciea, M. A., Clinical Guidelines Committee of the American College of Physicians, Denberg, T. D., Barry, M. J., Boyd, C., Chow, R. D., Fitterman, N., Harris, R. P., Humphrey, L. L., & Vijan, S. (2017). Noninvasive Treatments for Acute, Subacute, and Chronic Low Back Pain: A Clinical Practice Guideline From the American College of Physicians. Annals of Internal Medicine, 166(7), 514–530.
13. Anti, M., Pignataro, G., Armuzzi, A., Valenti, A., Iascone, E., Marmo, R., Lamazza, A., Pretaroli, A. R., Pace, V., Leo, P., Castelli, A., & Gasbarrini, G. (1998). Water supplementation enhances the effect of high-fiber diet on stool frequency and laxative consumption in adult patients with functional constipation. Hepato-Gastroenterology, 45(21), 727–732.
14. Markland, A. D., Palsson, O., Goode, P. S., Burgio, K. L., Busby-Whitehead, J., & Whitehead, W. E. (2013). Association of Low Dietary Intake of Fiber and Liquids With Constipation: Evidence From the National Health and Nutrition Examination Survey. American Journal of Gastroenterology, 108(5), 796–803.
15. Asnis, G. M., Bose, A., Gommoll, C. P., Chen, C., & Greenberg, W. M. (2013). Efficacy and safety of levomilnacipran sustained release 40 mg, 80 mg, or 120 mg in major depressive disorder: A phase 3, randomized, double-blind, placebo-controlled study. The Journal of Clinical Psychiatry, 74(3), 242–248.
16. Sambunaris, A., Bose, A., Gommoll, C. P., Chen, C., Greenberg, W. M., & Sheehan, D. V. (2014). A phase III, double-blind, placebo-controlled, flexible-dose study of levomilnacipran extended-release in patients with major depressive disorder. Journal of Clinical Psychopharmacology, 34(1), 47–56.
17. Bakish, D., Bose, A., Gommoll, C., Chen, C., Nunez, R., Greenberg, W. M., Liebowitz, M., & Khan, A. (2014). Levomilnacipran ER 40 mg and 80 mg in patients with major depressive disorder: A phase III, randomized, double-blind, fixed-dose, placebo-controlled study. Journal of Psychiatry & Neuroscience: JPN, 39(1), 40–49.
18. Gommoll, C. P., Greenberg, W. M., & Chen, C. (2014). A randomized, double-blind, placebo-controlled study of flexible doses of levomilnacipran ER (40-120 mg/day) in patients with major depressive disorder. Journal of Drug Assessment, 3(1), 10–19.
19. Mago, R., Forero, G., Greenberg, W. M., Gommoll, C., & Chen, C. (2013). Safety and tolerability of levomilnacipran ER in major depressive disorder: Results from an open-label, 48-week extension study. Clinical Drug Investigation, 33(10), 761–771.
20. Shiovitz, T., Greenberg, W. M., Chen, C., Forero, G., & Gommoll, C. P. (2014). . Innovations in Clinical Neuroscience, 11(1–2), 10–22.
21. Asnis, G. M., & Henderson, M. A. (2015). Levomilnacipran for the treatment of major depressive disorder: A review. Neuropsychiatric Disease and Treatment.
22. Winter, J., Curtis, K., Hu, B., & Clayton, A. H. (2022). Sexual dysfunction with major depressive disorder and antidepressant treatments: Impact, assessment, and management. Expert Opinion on Drug Safety, 21(7), 913–930.
23. Ghaleiha, A., Shahidi, K. M., Afzali, S., & Matinnia, N. (2013). Effect of terazosin on sweating in patients with major depressive disorder receiving sertraline: A randomized controlled trial. International Journal of Psychiatry in Clinical Practice, 17(1), 44–47.
24. Grootens, K. P. (2011). Oxybutynin for antidepressant-induced hyperhidrosis. The American Journal of Psychiatry, 168(3), 330–331.
25. Horowitz, M. A., Framer, A., Hengartner, M. P., Sørensen, A., & Taylor, D. (2023). Estimating Risk of Antidepressant Withdrawal from a Review of Published Data. CNS Drugs, 37(2), 143–157.
26. Perahia, D. G., Kajdasz, D. K., Desaiah, D., & Haddad, P. M. (2005). Symptoms following abrupt discontinuation of duloxetine treatment in patients with major depressive disorder. Journal of Affective Disorders, 89(1–3), 207–212.
27. Narayanan, V. (2019). Ocular Adverse Effects of Antidepressants – Need for an Ophthalmic Screening and Follow up Protocol. Ophthalmology Research: An International Journal, 1–6.
28. Wiciński, M., Kaluzny, B. J., Liberski, S., Marczak, D., Seredyka-Burduk, M., & Pawlak-Osińska, K. (2019). Association between serotonin-norepinephrine reuptake inhibitors and acute angle closure: What is known?. Survey of Ophthalmology, 64(2), 185–194.
29. McFarland, D., Merchant, D., Khandai, A., Mojtahedzadeh, M., Ghosn, O., Hirst, J., Amonoo, H., Chopra, D., Niazi, S., Brandstetter, J., Gleason, A., Key, G., & di Ciccone, B. L. (2023). Selective Serotonin Reuptake Inhibitor (SSRI) Bleeding Risk: Considerations for the Consult-Liaison Psychiatrist. Current Psychiatry Reports, 25(3), 113–124.
30. Rahman, A. A., Platt, R. W., Beradid, S., Boivin, J.-F., Rej, S., & Renoux, C. (2024). Concomitant Use of Selective Serotonin Reuptake Inhibitors With Oral Anticoagulants and Risk of Major Bleeding. JAMA Network Open, 7(3), e243208.
31. Gheysens, T., Van Den Eede, F., & De Picker, L. (2024). The risk of antidepressant-induced hyponatremia: A meta-analysis of antidepressant classes and compounds. European Psychiatry, 67(1), e20.
32. Jiang, H., Xu, L., Li, Y., Deng, M., Peng, C., & Ruan, B. (2016). Antidepressant use during pregnancy and risk of postpartum hemorrhage: A systematic review and meta-analysis. Journal of Psychiatric Research, 83, 160–167.
33. Sriraman, N. K., Melvin, K., Meltzer-Brody, S., & the Academy of Breastfeeding Medicine. (2015). ABM Clinical Protocol #18: Use of Antidepressants in Breastfeeding Mothers. Breastfeeding Medicine, 10(6), 290–299.
