Duloxetine-gids: farmacologie, indicaties, doseringsrichtlijnen en bijwerkingen

In het kort

Duloxetine is geschikt voor patiënten met comorbide pijnsyndromen, gezien de unieke FDA-goedkeuringen voor fibromyalgie, diabetische perifere neuropathie en chronische musculoskeletale pijn. Het gebruik van duloxetine wordt afgeraden bij patiënten met leverziekte of een voorgeschiedenis van overmatig alcoholgebruik, vanwege het risico op hepatotoxiciteit. Vergeleken met venlafaxine biedt duloxetine een vereenvoudigd doseerschema en consistente noradrenerge effecten, met een lager risico op hypertensie en onttrekkingssyndroom.

• Keuze voor duloxetine boven andere SNRI’s:
  • Voorkeur bij patiënten met pijnsyndromen, vanwege de unieke FDA-goedkeuringen.
  • Vereenvoudigd doseerschema: initiële en doeldosis van 60 mg/dag zonder titratie in de meeste gevallen.
  • Consistente noradrenerge effecten bij alle doseringen.
  • Lager risico op hypertensie en onttrekkingssymptomen vergeleken met venlafaxine.

Farmacodynamiek en werkingsmechanisme

• Krachtige en selectieve remming van de serotonine- en norepinefrineterugovername (SNRI), door blokkade van SERT en NET.
• Zwakke remming van de dopamineterugovername ^[1].
• Noradrenerge effecten:
  • NET-remming ligt mogelijk ten grondslag aan de werkzaamheid van duloxetine bij neuropathische pijn en cognitieve symptomen ^[2,3].
  • Grotere noradrenerge activiteit vergeleken met venlafaxine, dankzij een lagere serotonine-norepinefrine (5-HT:NE) affiniteitsverhouding van 10:1 (vergeleken met 30:1 voor venlafaxine) ^[1].
• Sequentiële activering (eerst 5-HT, dan NE) ^[1].
• Duloxetine vertoont minimale affiniteit voor histaminerge, muscarinerge en α1-adrenerge receptoren, wat bijdraagt aan het gunstige bijwerkingenprofiel.

Farmacokinetiek

Metabolisme

• Voornamelijk gemetaboliseerd via twee belangrijke routes ^[4]:
  • CYP1A2 (primair).
  • CYP2D6 (secundair).
• Duloxetinespiegels mogelijk verhoogd door:
  • Fluvoxamine (CYP1A2-remmer), verhoogt de blootstelling aan duloxetine 6-voudig.
  • Andere significante CYP1A2-remmers: ciprofloxacine, enoxacine ^[5].
  • Paroxetine (CYP2D6-remmer) verhoogt de AUC van duloxetine met 60 %.
  • Vergelijkbare effecten worden verwacht met fluoxetine en kinidine.
• Duloxetinespiegels mogelijk verlaagd door:
  • Roken. Dit verlaagt de AUC van duloxetine met ~33 % (CYP1A2-inductie).

• Duloxetine is een matige CYP2D6-remmer.
  • Het kan de concentraties van CYP2D6-substraten verhogen.
• Als CYP2D6-remmer kan duloxetine de concentraties verhogen van:
  • Tricyclische antidepressiva.
  • Paroxetine en fluoxetine.
  • Aripiprazol en risperidon.
  • Atomoxetine.
• Gecontra-indiceerd in combinatie met MAOI’s.

Halfwaardetijd

• De halfwaardetijd van duloxetine bedraagt ongeveer 12 (8 tot 17) uur en is verlengd bij nier- en leverfalen.

Toedieningsvormen

Toedieningsvormen

• Vertraagde afgifte:
  • Capsules (deeltjes):
    • 20 mg, 30 mg, 40 mg, 60 mg.
    • Conventionele capsules, bedoeld om in hun geheel door te slikken; niet kauwen of fijnmaken.
    • Generiek, Cymbalta.
  • Capsules (strooibaar):
    • 20 mg, 30 mg, 40 mg, 60 mg.
    • Strooibare capsules met vertraagde afgifte, bestemd voor patiënten die moeite hebben met het doorslikken van intacte capsules.
    • Drizalma Sprinkle.
• Overwegingen bij de formulering:
  • Duloxetine is uitsluitend beschikbaar in formuleringen met vertraagde afgifte.

Indicaties

Door de FDA goedgekeurde indicaties

Depressieve stoornis

• Eerstelijnsbehandeling voor de depressieve stoornis ^[6].
• SNRI’s kunnen bijzonder effectief zijn bij patiënten met anhedonie en vermoeidheid als symptoomcluster ^[7].
• Duloxetine kan bijzonder effectief zijn bij depressieve patiënten met chronische pijn als comorbiditeit ^[6,7].
• Dosering:
  • Startdosis: 40-60 mg/dag (verdeeld tweemaal daags of eenmaal daags).
    • Gevoelige patiënten: Begin met 30 mg eenmaal daags gedurende 1 week alvorens de dosis te verhogen, om bijwerkingen te minimaliseren ^[8].
    • Verhoog met stappen van 30 mg met intervallen van ≥3 weken.
  • Streefdosis: 60 mg/dag.
    • Doses >60 mg/dag toonden in klinische studies geen aanvullend voordeel, maar kunnen worden overwogen bij individuele patiënten met een partiële respons na ≥4 weken ^[9].
  • Maximaal aanbevolen dosis: 120 mg/dag.

Gegeneraliseerde angststoornis

• SSRI’s (escitalopram, paroxetine) en geselecteerde SNRI’s (duloxetine, venlafaxine) zijn eerstelijnsopties voor de gegeneraliseerde angststoornis (GAD) ^[10].
• Duloxetine toont vergelijkbare werkzaamheid ten opzichte van andere eerstelijnsbehandelingen ^[11].
• Dosering:
  • Startdosis: 60 mg eenmaal daags.
    • Alternatieve startdosis: 30 mg eenmaal daags gedurende 1 week.
  • Streefdosis: 60 mg eenmaal daags.
  • Maximum: 120 mg/dag.
  • Bij dosisverhoging: verhoog met stappen van 30 mg met intervallen van ≥1 week ^[8].

Diabetische perifere neuropathie

• Eerstelijnsbehandeling met een solide wetenschappelijke onderbouwing ^[12].
• Dosering:
  • Startdosis: 60 mg eenmaal daags.
  • Voor een betere verdraagbaarheid kan worden gestart met 20 mg/dag.
    • Omdat diabetes frequent gepaard gaat met nierziekte, dient bij patiënten met nierinsufficiëntie een lagere startdosis en geleidelijke optitratie te worden overwogen.
  • Maximum: 60 mg/dag.
  • Hogere doses toonden geen aanvullend voordeel en worden minder goed verdragen ^[8].

Fibromyalgie

• Aanbevolen als eerstelijns farmacologische behandeling ^[13].
• Werkzaamheid aangetoond bij zowel volwassenen als adolescenten ≥13 jaar ^[14].
• Dosering bij volwassenen:
  • Startdosis: 30 mg eenmaal daags gedurende 1 week.
  • Streefdosis: 60 mg eenmaal daags.
  • Maximum: 60 mg/dag ^[8,15].
  • Een grootschalige review (n=2.249) toont aan dat doses onder de 30 mg ineffectief zijn, terwijl doses boven de 60 mg geen aanvullend voordeel bieden ^[16].

Chronische musculoskeletale pijn

• Effectief bij zowel chronische lage rugpijn als artrose ^[17].
• Aanbevolen als alternatief wanneer NSAID’s gecontraïndiceerd of ineffectief zijn ^[18,19].
• Dosering:
  • Startdosis: 30 mg eenmaal daags gedurende 1-2 weken.
  • Streefdosis: 60 mg eenmaal daags.
  • Maximum: 60 mg/dag.
  • Bij artrose: enig bewijs voor doses tot 120 mg/dag, maar met meer bijwerkingen ^[20].

Off-label toepassingen

Posttraumatische stressstoornis (PTSS)

• Er is onvoldoende bewijs om duloxetine al dan niet aan te bevelen voor de behandeling van PTSS ^[21].
• De VA/DoD Clinical Practice Guideline beveelt paroxetine, sertraline en venlafaxine aan ^[22].
• Twee kleine open onderzoeken suggereren werkzaamheid ^[23,24].
  • De streefdosis bedroeg 60-120 mg.

Chemotherapie-geïnduceerde perifere neuropathie (CIPN)

• Aangetoonde werkzaamheid in gerandomiseerde klinische trials ^[3]
• Aanbevolen in de ASCO-richtlijnen voor CIPN ^[25].

Stressurineïncontinentie

• Bewijs ondersteunt het gebruik bij zowel mannen als vrouwen ^[26].
• Het kan worden aangeboden als tweedelijnstherapie wanneer vrouwen de voorkeur geven aan farmacologische boven chirurgische behandeling, of wanneer chirurgische behandeling niet geschikt is ^[27].

Bijwerkingen

Meest voorkomende bijwerkingen

Gastro-intestinaal

• Misselijkheid (incidentie 20 %)
  • Meest voorkomende bijwerking die leidt tot staken van de behandeling.
  • Hoger risico gedurende de eerste behandelingsweek.
  • Kan worden geminimaliseerd door te starten met lagere doses.
  • Aanbevolen inname met voedsel en gembersuppletie ^[28]
• Droge mond (incidentie 15 %)
• Constipatie (incidentie 11 %)

Overige veel voorkomende bijwerkingen

• Gewichtstoename
  • Hogere doses (120 mg) leidden tot een bescheiden maar statistisch significante gewichtstoename (+0,9 kg) in vergelijking met placebo. Een open-labelonderzoek van 52 weken vond een gemiddelde gewichtstoename van 1,1 kg, wat wijst op minimale langetermijneffecten ^[29].
• Stopzettingssyndroom
  • Hogere incidentie bij hogere doseringen, mogelijk gerelateerd aan noradrenerge effecten.
  • SNRI’s, paroxetine en mirtazapine hebben het hoogste risico onder de antidepressiva ^[30].
  • Bouw de dosis geleidelijk af over twee tot vier weken om stopzettingseffecten te verminderen ^[31].
• Antidepressivum-geïnduceerde seksuele disfunctie
  • Vaker voorkomend bij mannen.
  • Specifieke problemen met orgasme/ejaculatie ^[8].
  • Risicorangschikking: SSRI’s en venlafaxine > tricyclische antidepressiva > overige SNRI’s ^[32].
• Slaap en alertheid
  • Snsomnie (incidentie 10 %) komt marginaal vaker voor dan somnolentie (incidentie 8 %).
  • Overweeg inname ’s ochtends indien snsomnie problematisch is.
• Duizeligheid (incidentie 9 %)
• Zweten (incidentie 7 %)
  • Dosisafhankelijke bijwerking.
  • Overweeg dosisreductie indien klinisch haalbaar ^[33].

Ernstige bijwerkingen

• Hepatotoxiciteit
  • Gecontra-indiceerd bij patiënten met substantieel alcoholgebruik of chronische leverziekte.
  • Zeldzaam maar potentieel ernstig, inclusief fatale gevallen.
  • Aanvang ~50 dagen; voornamelijk hepatocellulair patroon.
  • Nauwlettend controleren bij combinatie met geneesmiddelen die de CYP1A2- of CYP2D6-routes beïnvloeden, met name bij hogere doses.
  • Staken indien icterus of andere aanwijzingen voor leverdisfunctie optreden ^[34].
• Bloedingsrisico
  • Het absolute risico blijft laag bij de meeste patiënten. Het risico is significant verhoogd bij combinatie met NSAID’s, trombocytenaggregatieremmers of anticoagulantia ^[35].
    • De kwaliteit van de beschikbare gegevens blijft laag door het ontbreken van gerandomiseerde onderzoeken en mogelijke confounding door depressie.
  • Patiënten die bloedverdunners gebruiken nauwlettend controleren, met name in de eerste maanden van de gecombineerde therapie ^[36].
• Hyponatriëmie
  • Risicorangschikking ^[37]:
    • MAOI’s > SNRI’s > SSRI’s > TCA’s >
      Mirtazapine
  • Extra voorzichtigheid geboden bij oudere patiënten, patiënten die diuretica gebruiken of anderszins volumedeplete patiënten.
  • Voor patiënten met een verhoogd risico op hyponatriëmie:
    • Mirtazapine dient te worden beschouwd als het antidepressivum van eerste keuze.
    • SNRI’s dienen met meer voorzichtigheid te worden voorgeschreven dan SSRI’s.
  • CYP2D6 slechte metaboliseerders kunnen een verhoogd risico hebben op antidepressivum-geïnduceerde hyponatriëmie, hoewel de bewijslast enigszins inconsistent is ^[38].
• Oculaire effecten
  • Acute nauwehoekglaucoom en cataract zijn gemeld.
  • Risico op acuut nauwehoekglaucoom: TCA’s > SSRI’s > SNRI’s >
    Mirtazapine > MAOI ^[39].
  • Hoger risico bij vrouwen >50 jaar, patiënten van Aziatische of Inuit-afkomst, hyperopie en positieve familiegeschiedenis.
  • Mechanisme waarschijnlijk serotonerge/adrenerge effecten op pupil/druk ^[40].
• Serotoninesyndroom
  • Risico neemt toe bij gelijktijdig gebruik van andere serotonerge geneesmiddelen.
  • Levensbedreigende gevallen zijn gemeld met SNRI’s alleen ^[41] of in combinatie met serotonerge geneesmiddelen/MAOI’s.
  • Vermijd tryptofaan en wees alert bij gebruik van triptanen ^[8].
• Fractuurrisico
  • SSRI’s en SNRI’s, inclusief duloxetine, zijn geassocieerd met verminderde botmineraaldichtheid en een verhoogd fractuurrisico, met name bij oudere volwassenen ^[42,43].
    • De associatie waargenomen in cohortonderzoeken kan onderhevig zijn aan confounders (fragiliteit/sarcopenie, visuele/vestibulair stoornissen) ^[44].

Gebruik bij speciale populaties

Zwangerschap

• Veiligheid in het eerste trimester:
  • Risico op congenitale misvormingen:
    • Een systematische review uit 2016 concludeerde dat er geen verhoogd risico op congenitale misvormingen was bij 668 zwangerschappen met blootstelling aan duloxetine in het eerste trimester ^[45].
    • Een onderzoek uit 2020 rapporteerde een verhoogde incidentie van urinewegmisvormingen in totaal (gecorrigeerde OR 1,89, 95 %-BI 1,14-3,14) ^[46].
    • Geen verhoogde cardiale misvormingen.
• Zwangerschapscomplicaties:
  • Geen verhoogd risico op pre-eclampsie of hypertensieve aandoeningen ^[46]
• Gebruik van antidepressiva tijdens de zwangerschap was geassocieerd met een 32 % verhoogd risico op postpartumbloeding (RR = 1,32, 95 %-BI: 1,17–1,48) ^[47].
  • SNRI’s hebben een hoger risico dan SSRI’s (RR 1,62, 95 %-BI 1,41-1,85).
  • Het risico van duloxetine is vergelijkbaar met de SNRI-klasse (RR 1,53, 95 %-BI 1,08-2,18) ^[46].

Borstvoeding

• Over het algemeen aanvaardbaar geacht tijdens borstvoeding vanwege minimale blootstelling bij de zuigeling ^[48].
  • Serumspiegels bij de zuigeling <1 % van de maternale spiegels.
• Bij het starten van antidepressieve therapie bij behandelingsnaïeve patiënten:
  • Eerstekeuzemiddelen: SSRI’s ^[49].
  • SNRI’s, inclusief duloxetine, kunnen worden overwogen als alternatief ^[50].
• Kan de initiatiefname van borstvoeding verminderen ^[51].
• Zeldzame meldingen van verhoogde prolactine/galactorroe ^[52].
• Zuigelingen die borstvoeding krijgen dienen te worden gecontroleerd op:
  • Sedatie.
  • Voedingsproblemen.
  • Adequaatheid van de gewichtstoename.
• Normale ontwikkeling in gevolgde gevallen, zonder gerapporteerde bijwerkingen bij zuigelingen die borstvoeding kregen. ^[53].
• Borstvoeding kan doorgaans worden voortgezet bij patiënten die tijdens de zwangerschap met een SNRI zijn behandeld ^[54].

Leverinsufficiëntie

• Duloxetine dient te worden vermeden bij patiënten met leverinsufficiëntie of risicofactoren voor leverinsufficiëntie (bijv. alcoholisme) ^[34].
• Wanneer gebruik noodzakelijk wordt geacht bij Child-Pugh klasse A:
  • Starten met ≤30 mg eenmaal daags.
  • Titreer niet frequenter dan elke 2-4 weken.
  • Maximumdosis: 30 mg/dag.
  • Nauwlettend controleren op bijwerkingen.
• Gecontra-indiceerd bij:
  • Child-Pugh klasse B en C.
  • Elke substantiële leverdisfunctie.

Nierinsufficiëntie

• CrCl ≥30 mL/minuut:
  • Geen dosisaanpassing vereist.
  • Milde tot matige insufficiëntie heeft geen significante invloed op de klaring.
• CrCl <30 mL/minuut of eindstadium nierziekte:
  • Gebruik over het algemeen vermijden.
  • Indien noodzakelijk:
    • Starten met 30 mg per dag.
    • Maximum: 60 mg eenmaal daags.
    • Nauwlettend controleren op bijwerkingen.

Ouderen

• Dosisaanpassing is niet noodzakelijk ^[8].
• Overweeg een lagere startdosis (20 mg/dag).
  • Lagere onderhoudsdoses (30-60 mg/dag) worden aanbevolen.

Merknamen

• VS: Cymbalta
• Canada: Cymbalta, ACCEL-Duloxetine; AG-Duloxetine; APO-Duloxetine;
  Auro-Duloxetine; BIO-Duloxetine; JAMP-Duloxetine; M-Duloxetine;
  Mar-Duloxetine; MINT-Duloxetine; NRA-Duloxetine; PMS-Duloxetine;
  RAN-Duloxetine; RIVA-Duloxetine; SANDOZ Duloxetine;
  TEVA-DuloxetineRIVA-Duloxetine, SANDOZ Duloxetine, TEVA-Duloxetine
• Andere landen/regio’s: Andepra, Ariclaim, C yalta, Cendu, Cimal,
  Dell, Deloxi, Depreta, Devixdol, Dobalta, Drugtech cimal, Du two, Duax
  r, Duceten, Dulatine, Dumore, Durotine, Duxetin, Duxiauro, Duxvitae,
  Dytrex, Hilux, Ilario, Joytor, Julotin, Lenno vaxyn, Lervitan, Limbaxia,
  Lodux, Macxetine, Magax, Medlux, Nexetin, Nitexol, Nitidex, Nudep,
  Qalih, Realta, Rimalix, Splypax, Sympta, Tixol, Tobalta, Velija,
  Xeristar, Yentreve, Zedulox, Zenbar

Referenties

1. Sansone, R. A., & Sansone, L. A. (2014 Mar-Apr). Serotonin Norepinephrine Reuptake Inhibitors: A Pharmacological Comparison. Innovations in Clinical Neuroscience, 11(3–4), 37.

2. Kremer, M., Yalcin, I., Goumon, Y., Wurtz, X., Nexon, L., Daniel, D., Megat, S., Ceredig, R. A., Ernst, C., Turecki, G., Chavant, V., Théroux, J.-F., Lacaud, A., Joganah, L.-E., Lelievre, V., Massotte, D., Lutz, P.-E., Gilsbach, R., Salvat, E., & Barrot, M. (2018). A Dual Noradrenergic Mechanism for the Relief of Neuropathic Allodynia by the Antidepressant Drugs Duloxetine and Amitriptyline. Journal of Neuroscience, 38(46), 9934–9954.

3. Smith, E. M. L., Pang, H., Cirrincione, C., Fleishman, S., Paskett, E. D., Ahles, T., Bressler, L. R., Fadul, C. E., Knox, C., Le-Lindqwister, N., Gilman, P. B., Shapiro, C. L., & Alliance for Clinical Trials in Oncology. (2013). Effect of duloxetine on pain, function, and quality of life among patients with chemotherapy-induced painful peripheral neuropathy: A randomized clinical trial. JAMA, 309(13), 1359–1367.

4. Lobo, E. D., Heathman, M., Kuan, H.-Y., Reddy, S., O’Brien, L., Gonzales, C., Skinner, M., & Knadler, M. P. (2010). Effects of Varying Degrees of Renal Impairment on the Pharmacokinetics of Duloxetine. Clinical Pharmacokinetics, 49(5), 311–321.

5. Nelson, et al. (2006). The Safety and Tolerability of Duloxetine Compared With Paroxetine and Placebo: A Pooled Analysis of 4 Clinical Trials.

6. Lam, R. W., Kennedy, S. H., Adams, C., Bahji, A., Beaulieu, S., Bhat, V., Blier, P., Blumberger, D. M., Brietzke, E., Chakrabarty, T., Do, A., Frey, B. N., Giacobbe, P., Gratzer, D., Grigoriadis, S., Habert, J., Ishrat Husain, M., Ismail, Z., McGirr, A., … Milev, R. V. (2024). Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments (CANMAT) 2023 Update on Clinical Guidelines for Management of Major Depressive Disorder in Adults: Réseau canadien pour les traitements de l’humeur et de l’anxiété (CANMAT) 2023 : Mise à jour des lignes directrices cliniques pour la prise en charge du trouble dépressif majeur chez les adultes. Can. J. Psychiatry, 69(9), 641–687.

7. Murawiec, S., & Krzystanek, M. (2021). Symptom Cluster-Matching Antidepressant Treatment: A Case Series Pilot Study. Pharmaceuticals, 14(6), 526.

8. Food, U. S., & Administration, D. (2023). Cymbalta® (Duloxetine Delayed-Release Capsules) Prescribing Information.

9. Nelson, C. (2023). Serotonin-norepinephrine reuptake inhibitors: Pharmacology, administration, and side effects. In P. P. Roy-Byrne & D. Solomon (Eds.). UpToDate.

10. Bandelow, B., Allgulander, C., Baldwin, D. S., Costa, D. L. da C., Denys, D., Dilbaz, N., Domschke, K., Eriksson, E., Fineberg, N. A., Hättenschwiler, J., Hollander, E., Kaiya, H., Karavaeva, T., Kasper, S., Katzman, M., Kim, Y.-K., Inoue, T., Lim, L., Masdrakis, V., … Zohar, J. (2023). World Federation of Societies of Biological Psychiatry (WFSBP) guidelines for treatment of anxiety, obsessive-compulsive and posttraumatic stress disorders – Version 3. Part I: Anxiety disorders. World J. Biol. Psychiatry, 24(2), 79–117.

11. Norman, T. R., & Olver, J. S. (2008). Duloxetine in the treatment of generalized anxiety disorder. Neuropsychiatric Disease and Treatment, 4(6), 1169–1180.

12. Ormseth, M. J., Scholz, B. A., & Boomershine, C. S. (2011). Duloxetine in the management of diabetic peripheral neuropathic pain. Patient Preference and Adherence, 5, 343–356.

13. Macfarlane, G. J., Kronisch, C., Dean, L. E., Atzeni, F., Häuser, W., Fluß, E., Choy, E., Kosek, E., Amris, K., Branco, J., Dincer, F., Leino-Arjas, P., Longley, K., McCarthy, G. M., Makri, S., Perrot, S., Sarzi-Puttini, P., Taylor, A., & Jones, G. T. (2017). EULAR revised recommendations for the management of fibromyalgia. Annals of the Rheumatic Diseases, 76(2), 318–328.

14. Upadhyaya, H. P., Arnold, L. M., Alaka, K., Qiao, M., Williams, D., & Mehta, R. (2019). Efficacy and safety of duloxetine versus placebo in adolescents with juvenile fibromyalgia: Results from a randomized controlled trial. Pediatric Rheumatology Online Journal, 17(1), 27.

15. Murakami, M., Osada, K., Ichibayashi, H., Mizuno, H., Ochiai, T., Ishida, M., Alev, L., & Nishioka, K. (2017). An open-label, long-term, phase III extension trial of duloxetine in Japanese patients with fibromyalgia. Modern Rheumatology, 27(4), 688–695.

16. Lunn, M. P., Hughes, R. A., & Wiffen, P. J. (2014). Duloxetine for treating painful neuropathy, chronic pain or fibromyalgia. The Cochrane Database of Systematic Reviews, 2014(1), CD007115.

17. Qaseem, A., Wilt, T. J., McLean, R. M., Forciea, M. A., Clinical Guidelines Committee of the American College of Physicians, Denberg, T. D., Barry, M. J., Boyd, C., Chow, R. D., Fitterman, N., Harris, R. P., Humphrey, L. L., & Vijan, S. (2017). Noninvasive Treatments for Acute, Subacute, and Chronic Low Back Pain: A Clinical Practice Guideline From the American College of Physicians. Annals of Internal Medicine, 166(7), 514–530.

18. Chou, R., Deyo, R., Friedly, J., Skelly, A., Weimer, M., Fu, R., Dana, T., Kraegel, P., Griffin, J., & Grusing, S. (2017). Systemic Pharmacologic Therapies for Low Back Pain: A Systematic Review for an American College of Physicians Clinical Practice Guideline. Annals of Internal Medicine, 166(7), 480.

19. Chou, R., Atlas, S., & Law, K. (2024). Management of subacute and chronic low back pain – UpToDate.

20. Chappell, A. S., Ossanna, M. J., Liu-Seifert, H., Iyengar, S., Skljarevski, V., Li, L. C., Bennett, R. M., & Collins, H. (2009). Duloxetine, a centrally acting analgesic, in the treatment of patients with osteoarthritis knee pain: A 13-week, randomized, placebo-controlled trial. Pain, 146(3), 253–260.

21. Schnurr, P. P., Hamblen, J. L., Wolf, J., Coller, R., Collie, C., Fuller, M. A., Holtzheimer, P. E., Kelly, U., Lang, A. J., McGraw, K., Morganstein, J. C., Norman, S. B., Papke, K., Petrakis, I., Riggs, D., Sall, J. A., Shiner, B., Wiechers, I., & Kelber, M. S. (2024). The Management of Posttraumatic Stress Disorder and Acute Stress Disorder: Synopsis of the 2023 U.s. Department of Veterans Affairs and U.s. Department of Defense clinical practice guideline. Ann. Intern. Med., 177(3), 363–374.

22. Williams, T., Phillips, N. J., Stein, D. J., & Ipser, J. C. (2022). Pharmacotherapy for post traumatic stress disorder (PTSD). Cochrane Database Syst. Rev., 3, CD002795.

23. Walderhaug, E., Kasserman, S., Aikins, D., Vojvoda, D., Nishimura, C., & Neumeister, A. (2010). Effects of duloxetine in treatment-refractory men with posttraumatic stress disorder. Pharmacopsychiatry, 43(2), 45–49.

24. Villarreal, G., Cañive, J. M., Calais, L. A., Toney, G., & Smith, A. K. (2010). Duloxetine in military posttraumatic stress disorder. Psychopharmacology Bulletin, 43(3), 26–34.

25. Loprinzi, C. L., Lacchetti, C., Bleeker, J., Cavaletti, G., Chauhan, C., Hertz, D. L., Kelley, M. R., Lavino, A., Lustberg, M. B., Paice, J. A., Schneider, B. P., Lavoie Smith, E. M., Smith, M. L., Smith, T. J., Wagner-Johnston, N., & Hershman, D. L. (2020). Prevention and Management of Chemotherapy-Induced Peripheral Neuropathy in Survivors of Adult Cancers: ASCO Guideline Update. Journal of Clinical Oncology, 38(28), 3325–3348.

26. Li, J., Yang, L., Pu, C., Tang, Y., Yun, H., & Han, P. (2013). The role of duloxetine in stress urinary incontinence: A systematic review and meta-analysis. International Urology and Nephrology, 45(3), 679–686.

27. NICE Guidance– Urinary incontinence and pelvic organ prolapse in women: management. (2019). BJU International, 123(5), 777–803.

28. Kelly, K., Posternak, M., & Jonathan, E. A. (2008). Toward achieving optimal response: Understanding and managing antidepressant side effects. Dialogues in Clinical Neuroscience, 10(4), 409–418.

29. Wise, T. N., Perahia, D. G. S., Pangallo, B. A., Losin, W. G., & Wiltse, C. G. (2006). Effects of the Antidepressant Duloxetine on Body Weight: Analyses of 10 Clinical Studies. Primary Care Companion to The Journal of Clinical Psychiatry, 8(5), 269–278.

30. Horowitz, M. A., Framer, A., Hengartner, M. P., Sørensen, A., & Taylor, D. (2023). Estimating Risk of Antidepressant Withdrawal from a Review of Published Data. CNS Drugs, 37(2), 143–157.

31. Perahia, D. G., Kajdasz, D. K., Desaiah, D., & Haddad, P. M. (2005). Symptoms following abrupt discontinuation of duloxetine treatment in patients with major depressive disorder. Journal of Affective Disorders, 89(1–3), 207–212.

32. Winter, J., Curtis, K., Hu, B., & Clayton, A. H. (2022). Sexual dysfunction with major depressive disorder and antidepressant treatments: Impact, assessment, and management. Expert Opinion on Drug Safety, 21(7), 913–930.

33. Thompson, S., Compton, L., Chen, J.-L., & Fang, M.-L. (2021). Pharmacologic treatment of antidepressant-induced excessive sweating: A systematic review. Archives of Clinical Psychiatry (São Paulo), 48, 57–65.

34. Vuppalanchi, R., Hayashi, P. H., Chalasani, N., Fontana, R. J., Bonkovsky, H., Saxena, R., Kleiner, D., Hoofnagle, J. H., & Drug-Induced Liver Injury Network (DILIN). (2010). Duloxetine hepatotoxicity: A case-series from the drug-induced liver injury network. Alimentary Pharmacology & Therapeutics, 32(9), 1174–1183.

35. McFarland, D., Merchant, D., Khandai, A., Mojtahedzadeh, M., Ghosn, O., Hirst, J., Amonoo, H., Chopra, D., Niazi, S., Brandstetter, J., Gleason, A., Key, G., & di Ciccone, B. L. (2023). Selective Serotonin Reuptake Inhibitor (SSRI) Bleeding Risk: Considerations for the Consult-Liaison Psychiatrist. Current Psychiatry Reports, 25(3), 113–124.

36. Rahman, A. A., Platt, R. W., Beradid, S., Boivin, J.-F., Rej, S., & Renoux, C. (2024). Concomitant Use of Selective Serotonin Reuptake Inhibitors With Oral Anticoagulants and Risk of Major Bleeding. JAMA Network Open, 7(3), e243208.

37. Gheysens, T., Van Den Eede, F., & De Picker, L. (2024). The risk of antidepressant-induced hyponatremia: A meta-analysis of antidepressant classes and compounds. European Psychiatry, 67(1), e20.

38. Variation in the CYP2D6 gene is associated with a lower serum sodium concentration in patients on antidepressants – PMC. (n.d.). Retrieved November 24, 2024, from.

39. Narayanan, V. (2019). Ocular Adverse Effects of Antidepressants – Need for an Ophthalmic Screening and Follow up Protocol. Ophthalmology Research: An International Journal, 1–6.

40. Wiciński, M., Kaluzny, B. J., Liberski, S., Marczak, D., Seredyka-Burduk, M., & Pawlak-Osińska, K. (2019). Association between serotonin-norepinephrine reuptake inhibitors and acute angle closure: What is known?. Survey of Ophthalmology, 64(2), 185–194.

41. Gelener, P., Gorgulu, U., Kutlu, G., Ucler, S., & Inan, L. E. (2011). Serotonin syndrome due to duloxetine. Clinical Neuropharmacology, 34(3), 127–128.

42. Mercurio, M., de Filippis, R., Spina, G., De Fazio, P., Segura-Garcia, C., Galasso, O., & Gasparini, G. (n.d.). The use of antidepressants is linked to bone loss: A systematic review and metanalysis. Orthopedic Reviews, 14(6), 38564.

43. Tamblyn, R., Bates, D. W., Buckeridge, D. L., Dixon, W. G., Girard, N., Haas, J. S., Habib, B., Iqbal, U., Li, J., & Sheppard, T. (2020). Multinational Investigation of Fracture Risk with Antidepressant Use by Class, Drug, and Indication. Journal of the American Geriatrics Society, 68(7), 1494–1503.

44. Sundaresh, V., & Singh, B. (2020). Antidepressants and Fracture Risk: Is There a Real Connection?. Journal of the American Geriatrics Society, 68(9), 2141–2142.

45. Lassen, D., Ennis, Z. N., & Damkier, P. (2016). First-Trimester Pregnancy Exposure to Venlafaxine or Duloxetine and Risk of Major Congenital Malformations: A Systematic Review. Basic & Clinical Pharmacology & Toxicology, 118(1), 32–36.

46. Huybrechts, K. F., Bateman, B. T., Pawar, A., Bessette, L. G., Mogun, H., Levin, R., Li, H., Motsko, S., Scantamburlo Fernandes, M. F., Upadhyaya, H. P., & Hernandez-Diaz, S. (2020). Maternal and fetal outcomes following exposure to duloxetine in pregnancy: Cohort study. BMJ, m237.

47. Jiang, H., Xu, L., Li, Y., Deng, M., Peng, C., & Ruan, B. (2016). Antidepressant use during pregnancy and risk of postpartum hemorrhage: A systematic review and meta-analysis. Journal of Psychiatric Research, 83, 160–167.

48. Boyce, P. M., Hackett, L. P., & Ilett, K. F. (2011). Duloxetine transfer across the placenta during pregnancy and into milk during lactation. Archives of Women’s Mental Health, 14(2), 169–172.

49. Sriraman, N. K., Melvin, K., Meltzer-Brody, S., & the Academy of Breastfeeding Medicine. (2015). ABM Clinical Protocol #18: Use of Antidepressants in Breastfeeding Mothers. Breastfeeding Medicine, 10(6), 290–299.

50. MacQueen, G. M., Frey, B. N., Ismail, Z., Jaworska, N., Steiner, M., Lieshout, R. J. V., Kennedy, S. H., Lam, R. W., Milev, R. V., Parikh, S. V., Ravindran, A. V., & CANMAT Depression Work Group. (2016). Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments (CANMAT) 2016 Clinical Guidelines for the Management of Adults with Major Depressive Disorder: Section 6. Special Populations: Youth, Women, and the Elderly. Canadian Journal of Psychiatry. Revue Canadienne De Psychiatrie, 61(9), 588–603.

51. Grzeskowiak, L. E., Saha, M. R., Nordeng, H., Ystrom, E., & Amir, L. H. (2022). Perinatal antidepressant use and breastfeeding outcomes: Findings from the Norwegian Mother, Father and Child Cohort Study. Acta Obstetricia Et Gynecologica Scandinavica, 101(3), 344.

52. Duloxetine. (2024). In Drugs and Lactation Database (LactMed®) [Internet]. National Institute of Child Health and Human Development.

53. Use of Duloxetine in Pregnancy and Lactation – Gerald G Briggs, Peter J Ambrose, Kenneth F llett, L Peter Hackett, Michael P Nageotte, Guadalupe Padilla, 2009. (n.d.). Retrieved December 12, 2024, from.

54. Treatment and Management of Mental Health Conditions During Pregnancy and Postpartum: ACOG Clinical Practice Guideline No. 5. (2023). Obstetrics and Gynecology, 141(6), 1262–1288.