01. Zijn Z-drugs veilig in het eerste trimester van de zwangerschap?

Tekstversie

Veiligheid van Z-drugs in het eerste trimester van de zwangerschap

Insomnie en slaapstoornissen zijn tijdens de zwangerschap uitermate frequent en treffen 30% tot 60% van de vrouwen. Het is dan ook veilig te stellen dat slaap — en het gebrek daaraan — een veelbesproken onderwerp is in de perinatale zorg.

De Z-drugs: zolpidem, eszopiclon en zaleplon — drie niet-benzodiazepine sedatief-hypnotica die door de FDA specifiek zijn goedgekeurd voor de behandeling van insomnie. Het is al geruime tijd bekend dat deze middelen de placenta passeren en zich ophopen in de foetale circulatie, maar of dit ook daadwerkelijk leidt tot nadelige uitkomsten voor de foetus is lange tijd onduidelijk geweest. Zijn Z-drugs dus een veilige optie om in de arsenaal voor insomniebehandeling tijdens de zwangerschap te behouden?

Een recent in JAMA Psychiatry gepubliceerde studie analyseerde verzekeringsclaimsgegevens van meer dan 4 miljoen zwangerschappen. Het onderzoek gaat uitvoerig te werk om deze vraag te beantwoorden en leidt tot een bredere discussie over hoe insomnie tijdens de zwangerschap geëvalueerd dient te worden. Ik ben Amanda Koire voor het Psychopharmacology Institute en dit is Quick Takes.

Cohortonderzoek analyseerde vier miljoen zwangerschappen

De auteurs van dit op de Amerikaanse populatie gebaseerde cohortonderzoek beoogden de vraag naar de teratogeniciteit van Z-drugs te beantwoorden door de neonatale uitkomsten na blootstelling aan Z-drugs in het eerste trimester te onderzoeken. Hiervoor analyseerden zij zorggebruiksgegevens uit twee verschillende verzekeringsclaimsdatabases: Medicaid, een publieke verzekeringsclaimsdataset, en MarketScan, een commerciële verzekeringsclaimsdataset.

In elke dataset konden zij gegevens verkrijgen van circa 2 miljoen zwangerschappen verzameld over een periode van bijna twee decennia. Dit studiedesign vormt een belangrijke methodologische kracht, omdat effecten die werkelijk aan de medicatie zijn toe te schrijven — en niet aan patiëntgerelateerde factoren — in beide datasets gerepliceerd zouden moeten worden.

De primaire analyse van de auteurs onderzocht verschillen in het algehele percentage aangeboren afwijkingen na een levendgeboorte in zwangerschappen die wel of niet waren blootgesteld aan een Z-drug. Prenatale blootstelling werd gedefinieerd als ten minste één ingevulde Z-drugprescriptie tijdens het eerste trimester.

Zolpidem domineert de Z-drugprescripties

Z-drugprescripties in het eerste trimester werden verstrekt bij ongeveer 1 op de 200 beoordeelde zwangerschappen, wat resulteerde in approximately 11.000 blootgestelde zwangerschappen in elke dataset. Dit kan bezwaarlijk als een bijzonder frequent voorkomende blootstelling worden beschouwd. Ter vergelijking: blootstelling aan een SSRI tijdens de zwangerschap komt ongeveer 20 keer vaker voor.

Hoewel dit onderzoek is opgezet als een studie naar Z-drugs in het algemeen en alle middelen uit deze klasse daadwerkelijk heeft onderzocht, is zolpidem goed voor meer dan 90% van alle prescripties. Het is dan ook nauwkeuriger dit onderzoek te beschouwen als een studie naar zolpidem. Elke verdere generalisatie veronderstelt dat klasse-effecten van toepassing zijn.

Resultaten: geen verhoogd algeheel risico op misvormingen

De auteurs stelden vast dat zwangerschappen met Z-drugblootstelling, vergeleken met niet-blootgestelde zwangerschappen, vaker voorkwamen bij oudere vrouwen met psychiatrische comorbiditeiten en gelijktijdig gebruik van andere medicatie. Opvallend was dat 80% van de Z-drugprescripties niet gepaard ging met een diagnostische code voor een slaapstoornis — een punt waarop ik later zal terugkomen.

De voornaamste conclusie van hun analyse is dat het algehele percentage ernstige aangeboren afwijkingen niet verhoogd was bij zwangerschappen met een Z-drugblootstelling in het eerste trimester. In beide datasets bedroeg het percentage van een ernstige aangeboren afwijking 4% na blootstelling, wat precies binnen de door mij geciteerde basisrisicorange van 3% tot 5% valt. De percentages in niet-blootgestelde zwangerschappen waren zeer vergelijkbaar en het verschil was statistisch niet significant na correctie voor potentiële confounders.

Sensitiviteitsanalyses bevestigden de primaire bevinding

De auteurs gingen op bewonderenswaardige wijze rigoureus te werk bij de omgang met confounders en toetsten hun primaire bevinding op meerdere manieren. Hun analytische benadering hield rekening met een uitgebreide lijst van patiëntfactoren die de resultaten zouden kunnen verstoren, waaronder:

• Demografische kenmerken
• Psychiatrische comorbiditeiten
• Chronische somatische aandoeningen
• Gebruik van andere medicatie
• Patronen van zorggebruik

Darnaast vergeleken zij hun blootstellingsgroep met een nog specifiekere controlegroep: vrouwen die eerder Z-drugs hadden gebruikt maar deze kort vóór de zwangerschap hadden gestaakt. Deze vergelijking levert wellicht de meest klinisch relevante informatie op, omdat zij het effect van het advies om de medicatie vóór conceptie te staken het best benadert.

Voorts onderzochten zij meer in detail de zwangerschappen waarbij de medicatie meer dan eens was voorgeschreven, teneinde de zwangerschappen met de hoogste waarschijnlijkheid van daadwerkelijke blootstelling te selecteren. Desondanks bleven de bevindingen grotendeels geruststellend, ongeacht de gehanteerde analytische benadering.

Signaal voor neuraalbuisdefecten gerapporteerd

Enkele specifieke aangeboren afwijkingen — met name abdominale wanddefecten, tetralogie van Fallot en neuraalbuisdefecten — vertoonden een lichte risicotoename in de Medicaid-dataset, ook na correctie. Deze verhogingen werden echter niet gerepliceerd in de MarketScan-dataset.

Deze bevinding sluit aan bij wat eerder was gerapporteerd in casuïstiek en kleinschalige studies, waarbij abdominale wanddefecten en tetralogie van Fallot wisselend zijn beschreven. De discordantie tussen de datasets duidt er hoogstwaarschijnlijk op dat patiëntgerelateerde factoren geassocieerd met het medicatiegebruik in de Medicaid-populatie, en niet de medicatie zelf, deze bevinding verklaren. Zelfs indien de risicotoename reëel zou zijn, zou dit slechts overeenkomen met ongeveer 1 additioneel geval per 5.000 zwangerschappen.

Desalniettemin zal ik de associatie met een licht verhoogd risico op neuraalbuisdefecten in de toekomst nauwlettend blijven volgen — met name omdat de associatie sterker werd wanneer werd gekeken naar vrouwen die het recept meer dan eens hadden ingevuld. De redenering van de auteurs achter deze gerichte analyse is dat een beperking van zorggebruiksgegevens is dat alleen bekend is dat de patiënt het recept heeft ingevuld, maar dat niet met zekerheid kan worden vastgesteld dat het middel ook daadwerkelijk is ingenomen. Patiënten halen echter doorgaans geen herhaalrecept op voor een medicament dat zij niet gebruiken.

Als we even voorbijgaan aan het feit dat Z-drugs niet bedoeld zijn voor langdurig gebruik: wanneer een associatie sterker wordt naarmate de blootstellingsdefinitie strikter wordt gehanteerd, is dat een aanwijzing dat er mogelijk een reëel signaal aanwezig is, ook al is het toegevoegde risico gering. Gezien deze aanhoudende potentiële bezorgdheid over neuraalbuisdefecten zou ik patiënten aanraden een prenatale vitamine met folaat te nemen — iets wat ik sowieso zou hebben aanbevolen, aangezien dit de standaardzorg is voor alle zwangerschappen. Er is naar mijn oordeel onvoldoende bewijs of reden om op dit moment een hoger dan standaarddosering folaat aan te bevelen.

Andere zwangerschapsuitkomsten blijven onduidelijk

Betekent deze bevinding dat Z-drugs geen enkel effect hebben op de foetus of de zwangerschap in het algemeen? Op basis van dit onderzoek alleen zou ik niet overhaast tot die conclusie komen. Aangeboren afwijkingen vormen slechts één aspect bij het adviseren van patiënten over de risico’s van medicatieblootstelling versus de risico’s van een onbehandelde aandoening.

Omdat de studie uitsluitend levendgeboorten onderzocht, is zij niet geschikt om uitspraken te doen over de vraag of Z-drugs het risico op miskramen of intra-uteriene vruchtdood verhogen. De auteurs voerden wel een sensitiviteitsanalyse uit die er in essentie op neerkomt dat zelfs als Z-drugblootstelling het miskraamrisico met 20% zou verhogen, de algehele impact op de risicoberekeningen bescheiden zou zijn. Een eventuele verhoging is dan waarschijnlijk niet extreem, maar de werkelijke schatting beschouw ik nog steeds als een open vraag.

Evenmin werden obstetrische uitkomsten en langetermijn neurodevelopmentele uitkomsten in dit onderzoek bestudeerd — wat volkomen begrijpelijk is, want één studie kan niet alle relevante vraagstukken omvatten.

Een systematisch review dat vorig jaar verscheen, trachtte die overige uitkomsten te adresseren en vond een associatie tussen Z-drugprescripties (opnieuw bijna uitsluitend zolpidem) en een licht verhoogd risico op vroeggeboorte en laag geboortegewicht. Het is mogelijk dat insomnie zelf geassocieerd is met deze uitkomsten en niet de medicatie. De conclusie is echter dat er nog veel onduidelijk is over de gevolgen van Z-drugblootstelling, en het is belangrijk daarover eerlijk te zijn.

Meerderheid van Z-drugprescripties zonder diagnose slaapstoornis

Wanneer ik nadenk over de invloed van dit onderzoek op mijn klinische praktijk, zie ik de grootste toepasbaarheid in de context van preconceptieconsulten en multidisciplinaire adviezen. Hoewel Z-drugs nuttige middelen kunnen zijn bij een juiste indicatie, grijp ik er persoonlijk niet vaak naar.

Ik vroeg me af of ik hierin een uitzondering was. Maar een onderzoek uit 2023 naar prescriptiepraktijken voor Z-drugs suggereert dat de meerderheid van de Z-drugprescripties afkomstig is van internisten en huisartsen. Slechts circa 10% van de prescripties werd door psychiaters uitgeschreven.

Dit geeft context aan de eerder genoemde bevinding dat 80% van de Z-drugblootstellingen tijdens de zwangerschap niet gepaard gingen met een diagnose van een slaapstoornis, terwijl bij een meerderheid wel een diagnose van depressie of angststoornis aanwezig was. Het spreekt voor zich dat ik bij het opstellen van een behandelplan een eigen evaluatie van de slaapgerelateerde klachten zal uitvoeren.

Praktische klinische scenario’s

Ter illustratie bespreek ik drie mogelijke scenario’s waarbij een gesprek over Z-drugs in de perinatale periode aan de orde kan zijn: preconceptie, tijdens de zwangerschap bij insomnieklachten, en tijdens de zwangerschap bij reeds bestaand Z-druggebruik als onderdeel van het medicatieschema.

Scenario 1 – Preconceptie: Z-druggebruik heroverwegen

Als iemand mij consulteert voor een preconceptiegesprek en een Z-drug in het medicatieschema staat voor een insomniestoornis, zou ik van de gelegenheid gebruikmaken om psycho-educatie te geven over Z-drugs en het feit dat zij niet bedoeld zijn voor chronisch gebruik.

Naar mijn ervaring zijn patiënten preconceptioneel en tijdens de zwangerschap vaak sterk gemotiveerd om veranderingen door te voeren en staan zij open voor dit soort gesprekken. Na bevestiging van de onderliggende diagnose zou ik vragen of zij cognitieve gedragstherapie voor insomnie al hebben geprobeerd en zou ik met hen bespreken hoe hun slaapproblematiek op de lange termijn op een andere manier aangepakt kan worden.

Scenario 2 – Tijdens de zwangerschap: insomniediagnostiek vóór het voorschrijven

Ik zou het als uiterst onwaarschijnlijk beschouwen dat ik een Z-drug voor het eerst zou starten tijdens de zwangerschap. Dit onderzoek moet niet worden geïnterpreteerd als ‘Z-drugs zijn veilig tijdens de zwangerschap, dus ik schrijf ze voor wanneer een zwangere patiënte meldt slecht te slapen’.

In de eerste plaats spreek ik in het algemeen niet over medicatie als zijnde ‘veilig’. In plaats daarvan bespreek ik wat wij wel of — vaak — niet weten over de risico’s van medicatieblootstelling in verhouding tot de risico’s van een onbehandelde aandoening.

Enerzijds is het waar dat de risico’s van onbehandelde insomnie niet verwaarloosbaar zijn, gezien de associatie met verhoogde percentages van perinatale angststoornissen, depressie, zwangerschapsdiabetes en vroeggeboorte. Maar alvorens ik overga tot behandeling van een insomniestoornis met een Z-drug, zou ik als onderdeel van de evaluatie eerst eventuele psychiatrische en somatische aandoeningen exploreren en behandelen die zich kunnen presenteren met slaapklachten als symptoom.

Mij wordt regelmatig gevraagd wat mijn voorkeursmedicament is voor insomnie tijdens de zwangerschap — en dat is een misleidend moeilijke vraag, omdat de oorzaak van het slaapprobleem doorslaggevend is.

Er zijn tal van psychiatrische aandoeningen die zich presenteren met de klacht van slecht slapen. Een manische of hypomane episode bij een bipolaire stoornis vereist een andere behandelstrategie dan een gegeneraliseerde angststoornis die iemand ’s nachts wakker houdt door piekeren over de toekomst, en die verschilt op haar beurt van nachtmerries gerelateerd aan PTSS. Bij geen van deze presentatievormen van insomnie zou een Z-drug een eerstelijnsaanbeveling zijn.

Onttrekkingsverschijnselen bij middelengebruik dienen eveneens op het netvlies te staan als oorzaak van insomnie tijdens de zwangerschap, omdat patiënten soms abrupt stoppen met nicotine, alcohol of andere middelen wanneer zij vernemen dat zij zwanger zijn. Als u in uw anamnese niet specifiek navraagt naar vroeger — in plaats van huidig — gebruik, kunt u dit missen.

Bovendien zijn er tijdens de zwangerschap ook meerdere somatische oorzaken van insomnie en slaapverstoring die geenszins zeldzaam zijn.

Het restless-legssyndroom bijvoorbeeld komt voor bij tot een derde van alle zwangerschappen en is geassocieerd met zwangerschapsgerelateerde ijzerdeficiëntie en lage ferritinewaarden. Laboratoriumonderzoek kan in dergelijke gevallen zeer waardevol zijn, en ik stel geregeld sterk verlaagde ferritinewaarden vast.

Obstructieve slaapapneu is eveneens vaker aanwezig tijdens de zwangerschap en treft 1 op de 10 tot 1 op de 4 vrouwen. Talrijke andere mogelijke slaapverstoringen — waaronder hyperemesis gravidarum, gastro-oesofageale refluxziekte, pollakisurie en algemeen fysiek ongemak — kunnen optreden tot het punt waarop in het derde trimester bijna 100% van de vrouwen meldt minstens één nachtelijke ontwaakperiode per nacht te hebben.

Doorgaans heeft zich tegen de tijd dat ik mijn eigen diagnostische evaluatie en somatisch onderzoek heb afgerond een andere medicamenteuze klasse als meer passende behandeloptie aangediend, indien medicatie überhaupt geïndiceerd is. Helaas maakt dit het geven van eenduidige aanbevelingen voor slaapproblemen tijdens de zwangerschap moeilijk. De werkelijkheid is dat de beoordeling altijd afhankelijk zal zijn van de specifieke kenmerken van de casus.

Scenario 3 – Reeds blootgesteld: geruststellen en continuering afwegen

Als een patiënte echter in consult komt omdat zij al zwanger was of is geworden terwijl zij dit medicament gebruikte, zou ik haar op basis van dit onderzoek kunnen geruststellen dat de blootstelling naar verwachting het algehele risico op aangeboren afwijkingen niet verhoogt.

Of ik continuering van een Z-drug gedurende de zwangerschap zou ondersteunen — zeker bij een stabiele patiënte — hangt af van vele casus-specifieke factoren. Hoewel langdurig gebruik bij insomnie of welke andere psychiatrische aandoening dan ook niet wordt ondersteund, komt het duidelijk voor en frequent genoeg dat de studieauteurs voldoende statistische power hadden om sensitiviteitsanalyses uit te voeren voor deze gevallen. Waar haalbaar zou ik streven naar afbouwen of minimaliseren van het gebruik.

Fysieke afhankelijkheid kan echter al optreden na slechts enkele weken aaneengesloten dagelijks gebruik. Hierdoor bevinden u en de patiënte zich in een complexe situatie: onttrekkingsverschijnselen brengen hun eigen risico’s voor de foetus met zich mee, en u riskeert nieuwe blootstellingen te stapelen in de vorm van insomnie plus aanvullende medicamenteuze behandelingen die al dan niet tot verbetering leiden.

Sommige alternatieven die de patiënte zelf mogelijk overweegt, hebben nog minder evidence dan Z-drugs. Zo zou u wellicht verbaasd zijn over hoe weinig wij weten over melatonine tijdens de zwangerschap. Dit alles leidt tot een eigen risico-risico-afweging, waarbij de patiënte na een geïnformeerd gesprek vaak een duidelijke voorkeur heeft.

Met deze nieuwe, relatief geruststellende gegevens in hand acht ik het iets beter te verdedigen om voorrang te geven aan continuering van een behandelschema dat de patiënte goed gereguleerd en stabiel heeft gehouden, ook al is dit om redenen los van de zwangerschap niet ideaal voor de lange termijn.

Conclusie

Naar mijn oordeel is de belangrijkste conclusie van dit onderzoek dat u een patiënte die verontrust is omdat zij tijdens het gebruik van dit medicament zwanger is geworden, kunt meedelen dat de gegevens grotendeels geruststellend lijken en dat geen verhoogd algeheel risico op aangeboren afwijkingen wordt verwacht. Gezien de aanhoudende potentiële bezorgdheid over neuraalbuisdefecten zou ik haar aanraden een prenatale vitamine met folaat te nemen — iets wat zij hopelijk al doet.

Voor alle patiënten zou ik de voorafgaande medische en psychiatrische voorgeschiedenis bespreken die heeft geleid tot het gebruik van een Z-drug, om beter te kunnen beoordelen of een afbouwpoging haalbaar is — met name in de preconceptionele fase.

Abstract

Samenvatting van het oorspronkelijke artikel, weergegeven in het Engels.

Z-Drug Use in the First Trimester of Pregnancy and Risk of Congenital Malformations

Kelly Fung, MS; Loreen Straub, MD, MS; Brian T. Bateman, MD, MS & et al

Importance

Sleep disturbances are common in pregnancy and often treated with nonbenzodiazepine sedative hypnotics (Z-drugs). However, there is limited evidence on the fetal safety of Z-drugs.

Objective

To evaluate whether Z-drug exposure in the first trimester of pregnancy is associated with an increased risk of congenital malformations.

Design, Setting, and Participants

This US population-based cohort study evaluated health care utilization data from publicly insured beneficiaries in the Medicaid database (2000-2018) and commercially insured beneficiaries in the Merative MarketScan database (2003-2020). Participants were pregnant individuals and their liveborn infants, with maternal enrollment from 90 days before pregnancy to 30 days after delivery and infant enrollment for 90 days after birth unless death occurred sooner. Data analysis was performed from November 2023 to April 2025.

Exposure

At least 1 dispensing of Z-drugs (zaleplon, eszopiclone, or zolpidem) in the first trimester of pregnancy compared with no dispensing.

Main Outcomes and Measures

Major congenital malformations were identified using linked maternal and infant claims. The risks of any major congenital malformation, organ-specific malformations, and individual malformations in pregnancies with Z-drug exposure in the first trimester were compared with the risks in unexposed pregnancies. Relative risks (RRs) and 95% CIs were estimated. Propensity score fine stratification weights were used to control for confounders.

Results

A total of 4 281 579 pregnancies were identified (mean [SD] maternal age at delivery, 25.2 [6.0] years in Medicaid and 31.6 [4.6] years in MarketScan). First-trimester Z-drug exposure was identified in 11 652 (0.5%) of 2 506 106 pregnancies in Medicaid and 10 862 (0.6%) of 1 775 473 pregnancies in MarketScan; 92.1% of exposed pregnancies had zolpidem exposure. The adjusted pooled RR for malformations overall was 1.01 (95% CI, 0.95-1.08). While adjusted pooled RRs were increased for abdominal wall defects (1.46; 95% CI, 0.89-2.38), tetralogy of Fallot (1.45; 95% CI, 0.86-2.46), and neural tube defects (1.62; 95% CI, 0.96-2.74), these associations were imprecisely estimated, driven by the Medicaid cohort and not replicated in the MarketScan cohort. Results were consistent across multiple sensitivity analyses.

Conclusions and Relevance

These findings suggest that Z-drug exposure in the first trimester of pregnancy is not associated with a meaningful elevation in the risk of congenital malformations overall, nor was there a consistent signal observed for organ-specific or uncommon, individual malformations examined.

Referentie

Fung, K.; Straub, L.; Bateman, B.; Hernandez-Diaz, S.; Brill, G.; Zhu, Y. et al. (2026). Z-Drug Use in the First Trimester of Pregnancy and Risk of Congenital Malformations. JAMA Psychiatry; 83(2):162.