03. Verhogen SSRI’s het risico op ernstige bloedingen bij gebruik van orale anticoagulantia?

Tekstversie

SSRI’s en anticoagulantia: verhoogd bloedingsrisico

Tot de ernstige bijwerkingen van SSRI’s behoort een verhoogd risico op ernstige bloedingen, waaronder gastro-intestinale bloedingen en intracraniële hemorragie. Wanneer SSRI’s als monotherapie worden gebruikt en er geen andere risicofactoren aanwezig zijn, is het absolute risico relatief gering.

Maar wat als uw patiënt ook een oraal anticoagulans gebruikt — zoals warfarine of een van de nieuwere directe orale anticoagulantia (DOAC’s) zoals apixaban of rivaroxaban? Een nieuwe meta-analyse heeft de beschikbare gegevens samengebracht om precies deze vraag te beantwoorden: hoeveel risico voegen we toe bij de combinatie van SSRI’s met anticoagulantia?

Meta-analyse toont significant risico aan

De auteurs zochten naar klinische trials en observationele studies die het risico op ernstige bloedingen bij gelijktijdig gebruik van SSRI’s en orale anticoagulantia onderzochten. Zij definieerden ernstige bloeding als:

• Bloeding waarvoor ziekenhuisopname vereist is
• Bloeding waarvoor transfusie vereist is
• Een daling van het hemoglobinegehalte van ten minste 2 g/dL

Hoewel er geen gerandomiseerde trials werden gevonden, identificeerden de onderzoekers 14 observationele studies:

• 7 cohortonderzoeken
• 7 geneste patiënt-controleonderzoeken

Na het uitsluiten van 6 studies met uitkomstmaten die niet konden worden samengevoegd, resteerden 8 studies voor de meta-analyse, met in totaal 98.000 patiënten.

De studie rapporteerde een verhoogde hazard ratio van 1,35 voor ernstige bloedingen bij toevoeging van een SSRI aan orale anticoagulantia. Dit verhoogde risico was statistisch significant met een betrouwbaarheidsinterval van 1,14 tot 1,58.

Basisrisico op bloedingen in perspectief

Om dit te duiden, beschouwen we het basisrisico voor patiënten die uitsluitend warfarine gebruiken:

• Jaarlijkse incidentie van ernstige bloedingen: 2-5%
• Jaarlijkse incidentie van fatale bloedingen: 0,5-1%

Verschillende factoren dragen bij aan deze variabiliteit, waaronder:

• Gevorderde leeftijd
• Vrouwelijk geslacht
• Slechte anticoagulatieprestaties
• Bloedingsanamnese
• Hepatische of renale aandoeningen
• Gelijktijdig gebruik van andere geneesmiddelen

Hogere risico bij directe orale anticoagulantia

Warfarine is voor de meest voorkomende indicaties — waaronder non-valvulair atriumfibrilleren en veneuze trombo-embolie — grotendeels vervangen door nieuwere directe orale anticoagulantia, die een vergelijkbare tot betere werkzaamheid bieden zonder de noodzaak van routinematige stollingsbewaking. Deze middelen zijn ‘direct’ in die zin dat apixaban, edoxaban en rivaroxaban stollingsfactor Xa direct inhiberen, terwijl dabigatran direct trombine remt. Het risico op een ernstige bloeding is significant lager met apixaban, edoxaban en laaggedoseerd dabigatran dan met warfarine; voor hooggedoseerd dabigatran of rivaroxaban bestaat er geen significant verschil.

Omdat directe orale anticoagulantia de voorkeur hebben gekregen voor de meest voorkomende indicaties, voegden de auteurs een afzonderlijke secundaire analyse toe om het risico op ernstige bloedingen te bepalen bij personen die DOAC’s combineren met SSRI’s. Op basis van 4 studies steeg de gepoolde hazard ratio voor ernstige bloedingen naar 1,47, met een iets ruimer maar nog steeds significant betrouwbaarheidsinterval van 1,03 tot 2,10.

Studiebeperkingen: leeftijd en geslacht beïnvloeden het risico sterk

De auteurs merken op dat een beperking van de in de meta-analyse opgenomen studies is dat de meeste studies niet voor leeftijd stratificeerden. In de enige studie die dit wel deed, werden de volgende bevindingen gerapporteerd:

• Patiënten van 75 jaar en ouder: significant verhoogd risico (HR 1,95)
• Patiënten jonger dan 75 jaar: geen significant verhoogd risico
• Vrouwen: significant verhoogd risico (HR 2,06)
• Mannen: niet-significante stijging (HR 1,45)

Daarnaast is er, omdat alle 8 geïncludeerde studies observationeel van aard waren, een risico op bias als gevolg van residuele confounding. De auteurs trachtten dit risico te ondervangen door elke studie te beoordelen op de adequaatheid van de controles en andere bronnen van bias. Vier studies met een ernstig risico op bias werden verwijderd en er werd een secundaire analyse uitgevoerd, waarbij de auteurs rapporteerden dat hun resultaten consistent waren met de primaire analyse.

Het is bijzonder moeilijk om alle mogelijke confounders in een observationele studie te anticiperen, aangezien er klinische factoren kunnen zijn die het risico op ernstige bloedingen bij patiënten met een indicatie voor een antidepressivum verhogen.

Mechanisme van het verhoogde bloedingsrisico

Het meest overtuigende bewijs om de zorg over confounding by indication te adresseren, is voor mij de studie die stratificeerde naar type antidepressivum. Daarin bleek het risico op een ernstige bloeding alleen significant verhoogd te zijn wanneer SSRI’s werden toegevoegd aan orale anticoagulantia, maar niet bij toevoeging van tricyclische antidepressiva — waarbij het risico zelfs nominaal verminderd was. Hoewel er bij de klinische overwegingen bij de keuze voor een tricyclisch antidepressivum versus een SSRI nog steeds sprake kan zijn van confounding, is het mogelijk dat het verschil in bloedingsrisico verklaard wordt door een verschil in werkingsmechanisme.

Omdat SSRI’s specifiek de heropname van serotonine remmen, verminderen zij het serotoningehalte in circulerende trombocyten met 80% tot 90%. Dit deficit wordt zichtbaar bij trombocytenactivatie: er komt minder serotonine vrij, er is minder trombocytenaggregatie en de bloedingstijd is verlengd. Antitrombotica zijn een bekende risicofactor voor ernstige bloedingen bij patiënten die anticoagulantia gebruiken. Aangezien het risico op ernstige bloedingen de primaire bijwerking is bij het voorschrijven van anticoagulantia, is een additionele stijging van 35% tot 47% door de toevoeging van een SSRI van klinische betekenis.

Klinische implicaties en aanbevelingen

Wat doen we met deze informatie? De auteurs stellen niet dat antidepressiva niet meer mogen worden voorgeschreven aan patiënten die anticoagulantia gebruiken. Maar voorzichtigheid is geboden — met name bij patiënten met aanvullende bloedingsrisicofactoren:

• Gevorderde leeftijd
• Lever- of nierziekte
• Eerdere ernstige bloeding

In die gevallen dient men te overwegen antidepressiva voor te schrijven met een lagere affiniteit voor de serotonine-transporter. Door op de hoogte te blijven en risico’s en voordelen zorgvuldig af te wegen, kunnen wij de best mogelijke zorg bieden aan patiënten die zowel antidepressiva als anticoagulantia nodig hebben.

Abstract

Samenvatting van het oorspronkelijke artikel, weergegeven in het Engels.

Concomitant Use of Selective Serotonin Reuptake Inhibitors and Oral Anticoagulants and Risk of Major Bleeding: A Systematic Review and Meta-analysis

Alvi A. Rahman , Na He , Soham Rej , Robert W. Platt , Christel Renoux

Background

Selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs), the most prescribed antidepressants, are associated with a modestly increased risk of major bleeding. However, in patients treated with both SSRIs and oral anticoagulants (OACs), the risk of major bleeding may be substantial.

Objective

To assess the risk of major bleeding associated with concomitant use of SSRIs and OACs, compared with OAC use alone.

Methods

We searched MEDLINE, Embase, PsycINFO, and the Cochrane Central Register of Controlled Trials (from inception to December 1, 2021) for clinical trials and observational studies assessing the association between concomitant use of SSRIs and OACs and the risk of major bleeding. Given sufficient homogeneity of studies, we conducted a random-effects meta-analysis to estimate a pooled hazard ratio (HR) of major bleeding associated with concomitant use of SSRIs and OACs, compared with OAC use alone.

Results

The review comprised 14 studies, including 7 cohort and 7 nested case-control studies. Following assessment of clinical and methodological heterogeneity, eight studies with a total of 98,070 patients were eligible for the meta-analysis. The pooled HR of major bleeding associated with concomitant use of SSRIs and OACs was 1.35 (95% confidence interval [CI]: 1.14-1.58). In secondary analyses, the pooled HR for concomitant use of SSRIs and direct OACs was 1.47 (95% CI: 1.03-2.10).

Conclusion

Concomitant use of SSRIs and OACs was associated with an increased risk of major bleeding. Overall, our findings suggest that physicians may need to tailor treatment according to individual patient risk factors for bleeding when prescribing SSRIs to patients using OACs.

Referentie

Rahman, A.; He, N.; Rej, S.; Platt, R. & Renoux, C. (2022). Concomitant Use of Selective Serotonin Reuptake Inhibitors and Oral Anticoagulants and Risk of Major Bleeding: A Systematic Review and Meta-analysis. Thromb Haemost 2023; 123(01): 054-063; 123(01):054-063.