03. Therapieresistente depressie: lithium versus quetiapine als augmentatiestrategie?

Tekstversie

Risico-batenverhouding als leidraad bij behandelkeuze

Volgend op het adagium ‘probeer te helpen, niet te schaden’, dienen geneesmiddelen met het gunstigste risico-batenprofiel te worden overwogen vóórdat wordt overgestapt op alternatieven met minder gunstige profielen.

Deze redenering is terug te zien in de STAR*D-studie, waarbij een onvoldoende respons noodzakelijk was op twee behandelingen met middelen met een relatief gunstig veiligheidsprofiel.

Dit betrof SSRI’s, venlafaxine, buspiron en bupropion, alvorens over te gaan op opties met minder gunstige bijwerkingenprofielen, zoals nortriptyline, mirtazapine of lithiumaugmentatie.

Na twee behandelingen met onvoldoende respons overwegen veel clinici eveneens augmentatie met quetiapine, een andere optie met een minder gunstig bijwerkingenprofiel. Omdat atypische antipsychotica niet waren opgenomen in STAR*D, kunnen we die bron niet raadplegen voor een beoordeling van de relatieve werkzaamheid. Gelukkig tracht een nieuwe prospectieve open-label studie uit het Verenigd Koninkrijk deze vraag te beantwoorden met een real-world vergelijking van lithium- en quetiapine-augmentatie.

Studieontwerp: lithium versus quetiapine als augmentatie

De studie includeerde volwassenen met een onvoldoende respons op ten minste twee antidepressieve behandelingen en een HAM-D-score van 14 of hoger. Deelnemers werden gerandomiseerd naar quetiapine (150-300 mg/dag) of lithium (doelserumspiegels 0,6-1,2).

• Exclusiecriteria: bipolaire stoornis of psychotische stoornissen
• 107 proefpersonen gerandomiseerd naar quetiapine, 95 gestart
• 105 gerandomiseerd naar lithium, 84 gestart

Waarom is dit relevant? Omdat de onderzoekers een intention-to-treat-analyse met ‘last observation carried forward’ hanteerden. Dit betekent dat 11% van de quetiapine-groep en 20% van de lithiumgroep nooit met de medicatie is gestart, maar wel werd meegenomen in de eindanalyse op basis van hun baseline depressiescore.

Primaire uitkomsten: symptoomlast

Na 8 weken:

• 10% (11 van 107) van de quetiapine-patiënten behaalde remissie op de Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale (MADRS)
• 6% (6 van 105) in de lithiumgroep behaalde remissie op de MADRS

Niet statistisch significant. Maar men dient in gedachten te houden dat het hier gaat om een sterk therapieresistente populatie:

• Allen hadden ten minste twee behandelingen zonder succes doorlopen
• 60% had drie of meer behandelingen zonder succes doorlopen

De auteurs stellen dat dit chronische, fluctuerende symptoompatroon gangbaar is in deze groep; daarom volgden zij de patiënten gedurende een volledig jaar, waarbij wekelijks gebruik werd gemaakt van de zelfgerapporteerde Quick Inventory of Depressive Symptomatology (QIDS) om symptomen te monitoren.

De wijze waarop uitkomsten werden gekwantificeerd:

• QIDS-scores: mild ≥6, matig ≥11, ernstig ≥16
• Er werd de oppervlakte onder de curve (AUC) berekend — in essentie de totale symptoomlast over het jaar

De bevindingen:

• De quetiapine-groep had over 52 weken 68 QIDS-punten minder dan de lithiumgroep
• Dat komt neer op iets meer dan 1 punt minder per week, gemiddeld

Dit verschil was statistisch significant en vormde de primaire uitkomstmaat van de studie.

Staking en remissie na 52 weken

Ondanks zorgen over uitval was de tijd tot staking van de behandeling niet significant verschillend:

• 42/84 voltooide de lithiumbehandeling
• 58/95 voltooide de quetiapine-behandeling

Na 1 jaar:

• Quetiapine: 12 van 107 in remissie (11%)
• Lithium: 9 van 105 in remissie (9%)

Opnieuw geen statistisch significant verschil. Deze percentages zijn in lijn met de bevindingen uit STARD. Na 3 mislukte behandelingen rapporteerde STARD een remissiepercentage van 13%.

Bijwerkingen en verdraagbaarheid

In STAR*D waren de verschillen in werkzaamheid niet groot, maar bijwerkingen waren vaak de doorslaggevende factor. Dat gold ook hier.

Uitval wegens bijwerkingen:

• Quetiapine: 46%
• Lithium: 33%

Jammer genoeg specificeerden de auteurs niet welke bijwerkingen tot uitval leidden. Er deed zich slechts één ernstig ongewenst voorval voor (acuut nierfalen) in de lithiumgroep.

Er werd geen overall verschil gevonden in de totale bijwerkingenbelasting, gemeten met de Patient-Related Inventory of Side Effects (PRISE). Het artikel vermeldde echter niet de verdraagbaarheid van elke gerapporteerde bijwerking om de ernst te beoordelen.

Gewichtstoename en EPS

Slechts één proefpersoon per groep rapporteerde gewichtstoename op de PRISE. Aangezien andere bronnen een hogere prevalentie van gewichtstoename rapporteren, rijst de vraag of meer proefpersonen elke behandelarm al hadden verlaten vóór de eerste PRISE-meting op acht weken.

38% van de proefpersonen die lithium gebruikten en 15% die quetiapine gebruikten rapporteerden tremor op de PRISE, maar er was geen verdere beoordeling van EPS-achtige symptomen opgenomen in de studie. Dit is een punt van zorg, met name bij langdurig antipsychoticagebruik bij een majeure depressie.

Klinische implicaties

Deze real-world vergelijking biedt waardevolle inzichten in de relatieve werkzaamheid van lithium- en quetiapine-augmentatie bij therapieresistente majeure depressie.

Hoewel quetiapine een licht voordeel toonde bij het verminderen van depressieve symptomen over de tijd, hadden beide opties vergelijkbare remissiepercentages en stakingspatronen.

Als clinici dienen we het risico-batenprofiel van deze geneesmiddelen zorgvuldig af te wegen voor elke individuele patiënt.

Het verontrustendere bijwerkingenprofiel van zowel quetiapine als lithium is mogelijk beter te rechtvaardigen bij bipolaire depressie, waar alternatieven met een gunstig bijwerkingenprofiel beperkt zijn.

Uiteindelijk dient de beslissing om lithium- dan wel quetiapine-augmentatie in te zetten onderwerp te zijn van een uitvoerig gesprek met onze patiënten, waarbij rekening wordt gehouden met hun individuele behoeften, voorkeuren en potentiële risico’s.

Abstract

Samenvatting van het oorspronkelijke artikel, weergegeven in het Engels.

Clinical and cost-effectiveness of lithium versus quetiapine augmentation for treatment-resistant depression: a pragmatic, open-label, parallel-group, randomised controlled superiority trial in the UK

Prof Anthony J Cleare, PhD, Jess Kerr-Gaffney, PhD, Prof Kimberley Goldsmith, PhD, Zohra Zenasni, MSc, Nahel Yaziji, MSc, Huajie Jin, PhD, Alessandro Colasanti, PhD, Prof John R Geddes, MD, Prof David Kessler, MD, Prof R Hamish McAllister-Williams, PhD, Prof Allan H Young, PhD, Alvaro Barrera, PhDf, Lindsey Marwood, PhD, Rachael W Taylor, PhD, Helena Tee, MS

Background

Lithium and quetiapine are first-line augmentation options for treatment-resistant depression; however, few studies have compared them directly, and none for longer than 8 weeks. We aimed to assess whether quetiapine augmentation therapy is more clinically effective and cost-effective than lithium for patients with treatment-resistant depression over 12 months.

Methods

We did this pragmatic, open-label, parallel-group, randomised controlled superiority trial at six National Health Service trusts in England. Eligible participants were adults (aged ≥18 years) with a current episode of major depressive disorder meeting DSM-5 criteria, with a score of 14 or higher on the 17-item Hamilton Depression Rating Scale at screening who had responded inadequately to two or more therapeutic antidepressant trials. Exclusion criteria included having a diagnosis of bipolar disorder or current psychosis. Participants were randomly assigned (1:1) to the decision to prescribe lithium or quetiapine, stratified by site, depression severity, and treatment resistance, using block randomisation with randomly varying block sizes. After randomisation, pre-prescribing safety checks were undertaken as per standard care before proceeding to trial medication initiation. The coprimary outcomes were depressive symptom severity over 12 months, measured weekly using the Quick Inventory of Depressive Symptomatology, and time to all-cause treatment discontinuation. Economic analyses compared the cost-effectiveness of the two treatments from both an NHS and personal social services perspective, and a societal perspective. Primary analyses were done in the intention-to-treat population, which included all randomly assigned participants. People with lived experience were involved in the trial. The trial is completed and registered with the International Standard Randomised Controlled Trial registry, ISRCTN16387615.

Findings

Between Dec 5, 2016, and July 26, 2021, 212 participants (97 [46%] male gender and 115 [54%] female gender) were randomly assigned to the decision to prescribe quetiapine (n=107) or lithium (n=105). The mean age of participants was 42·4 years (SD 14·0 years) and 188 (89%) of 212 participants were White, seven (3%) were of mixed ethnicity, nine (4%) participants were Asian, four (2%) were Black, three (1%) were of Other ethnicity, and ethnicity was not recorded for one (1%) participant. Participants in the quetiapine group had a significantly lower overall burden of depressive symptom severity than participants in the lithium group (area under the between-group differences curve -68·36 [95% CI -129·95 to -6·76; p=0·0296). Time to discontinuation did not significantly differ between the two groups. Quetiapine was more cost-effective than lithium. 32 serious adverse events were recorded in 18 participants, one of which was deemed possibly related to the trial medication in a female participant in the lithium group. The most common serious adverse event was overdose, occurring in three (3%) of 107 participants in the quetiapine group (seven events) and three (3%) of 105 participants in the lithium group (five events).

Interpretation

Results of the trial suggest that quetiapine is more clinically effective than lithium as a first-line augmentation option for reducing symptoms of depression in the long-term management of treatment-resistant depression, and is probably more cost-effective than lithium.

Funding

National Institute for Health and Care Research Health Technology Assessment programme.

Referentie

Cleare, A.; Kerr-Gaffney, J.; Goldsmith, K.; Zenasni, Z.; Yaziji, N.; Jin, H. et al. (2025). Clinical and cost-effectiveness of lithium versus quetiapine augmentation for treatment-resistant depression: a pragmatic, open-label, parallel-group, randomised controlled superiority trial in the UK. The Lancet Psychiatry; 12(4):276-288.