02. Door antipsychotica geïnduceerde gewichtstoename: zijn GLP-1-agonisten effectief?

Tekstversie

GLP-1-agonisten bij door antipsychotica geïnduceerde gewichtstoename

In deze Quick Take bekijken we een belangrijk aspect van de zorg voor patiënten die worden behandeld met een antipsychoticum: het beheersen van zogenoemde door antipsychotica geïnduceerde gewichtstoename met behulp van een nieuwe klasse van gewichtsverlagende geneesmiddelen, de GLP-1-agonisten. Als leidraad voor onze bespreking nemen we een recente review van Bak en Campforts uit Nederland, gepubliceerd in Acta Psychiatrica Scandinavica.

Klinisch belang van gewichtstoename

Voordat we ingaan op de review, wil ik kort toelichten waarom dit onderwerp klinisch relevant is. Gewichtstoename is een bijwerking van vrijwel elk antipsychoticum, met mogelijk uitzondering van ziprasidon. De meeste patiënten willen simpelweg niet aankomen en zullen hun medicatie staken bij de eerste tekenen van gewichtstoename, of ze weigeren zelfs te overwegen een antipsychoticum te starten wanneer u de bijwerkingen bespreekt en gewichtstoename noemt — wat u overigens verplicht bent te doen.

Helaas hebben de meeste patiënten met schizofreniespectrumstoornissen een antipsychoticum nodig om hun ziekte te stabiliseren, en onderhoudsbehandeling is een onvermijdelijke realiteit om een psychotisch recidief na stabilisatie te voorkomen. Vrijwel alle patiënten zullen tijdens onderhoudsbehandeling enige gewichtstoename vertonen.

We moeten dus bepalen hoe we hiermee omgaan. Naast de eerdergenoemde cosmetische of psychologische aspecten gaat gewichtstoename gepaard met een scala aan medische morbiditeit en mortaliteit, waaronder:

• Obstructieve slaapapneu
• Hypertensie
• Diabetes mellitus
• Overlijden door cardiovasculaire aandoeningen

Evolutie van strategieën voor gewichtsbeheersing

In mijn carrière van meer dan 25 jaar in de klinische psychiatrie herinner ik me nog goed dat gewichtstoename een prominent beheersproblem werd met de introductie van de tweede-generatie antipsychotica halverwege de jaren negentig.

Aanvankelijk werd veel energie gestoken in het aanbevelen van monitoring en het implementeren van zogenoemde richtlijnconforme monitoring. De gebruikelijke aanbeveling bij gewichtstoename was dieet en beweging, wat — zoals u wellicht uit eigen ervaring weet — geen bijzonder effectieve strategie is.

De volgende stap was profylactische behandeling met metformine, niet zozeer om gewicht te verliezen, maar om de metabole risico’s — met name diabetes mellitus — te verminderen. Uiteindelijk werd metformine naar mijn mening een standaardbenadering die werd opgenomen in richtlijnen, met name voor patiënten die metabolisch hoogrisico-antipsychotica nodig hadden, zoals olanzapine of clozapine. Metformine is echter geen middel voor gewichtsverlies en het probleem van de gewichtstoename als zodanig werd daarmee niet daadwerkelijk opgelost.

Introductie van GLP-1-agonisten

Spoelen we door naar het heden: tenzij u volledig verstoken bent geweest van nieuws, heeft u waarschijnlijk gehoord over een relatief nieuwe klasse geneesmiddelen, de zogenoemde GLP-1-agonisten (glucagonachtig peptide 1-agonisten). Deze middelen bootsen de werking na van het peptidehormoon GLP-1 en veroorzaken soms spectaculair gewichtsverlies. GLP-1 helpt de bloedsuikerspiegel te reguleren; de GLP-1-agonisten werden aanvankelijk ontwikkeld en goedgekeurd voor de behandeling van diabetes mellitus type 2.

Hun werkingsmechanisme is complex en omvat perifere en centrale effecten, waaronder:

• Vertraging van de maaglediging, wat verzadiging bevordert
• Een centraal mechanisme dat honger vermindert
• Verhoogde insulinesecretie
• Verminderde glucagonsecretie

Het netto-effect is dat patiënten minder honger hebben, gewicht verliezen en een betere glykemische regulatie bereiken.

Bevindingen en beperkingen van de review

Dan nu de review zelf, die relatief overzichtelijk is. De auteurs zochten naar vrijwel elke vorm van gepubliceerd onderzoek — klinische trials of cohortstudies — waarbij gewichtstoename door antipsychotica werd behandeld met een GLP-1-agonist. Vervolgens voerden zij een systematische review en meta-analyse uit.

De opbrengst was beperkt. Uiteindelijk werden gevonden:

• Slechts zes studies in totaal
• 269 patiënten gecombineerd
• Drie RCT’s met exenatide (in 2005 goedgekeurd in de VS)
• Twee RCT’s en één cohortstudie met liraglutide

De bevindingen toonden enig gewichtsverlies met GLP-1-agonisten met behoud van psychiatrische stabiliteit, met een niet-significante aanwijzing dat liraglutide mogelijk effectiever is dan exenatide.

Toekomstige onderzoeksrichtingen

Houd publicaties over semaglutide in de gaten, aangezien er verschillende trials gaande zijn die binnenkort worden afgerond of al zijn afgesloten en waarvan de resultaten spoedig te verwachten zijn. Het is een snel evoluerend vakgebied; inmiddels beschikken we over duale en triple agonisten die verder gaan dan GLP-1-agonisme bij de regulatie van gewicht en metabole parameters, en die nog krachtiger lijken te zijn.

Darnaast is onderzoek nodig naar:

• Verschillen in respons op GLP-1-agonisten afhankelijk van het gebruikte antipsychoticum
• Wat er gebeurt wanneer de interventie wordt gestaakt
• Hoe medicamenteuze behandeling optimaal kan worden gecombineerd met andere interventies voor maximaal effect

Klinische rol van GLP-1-agonisten

De review gaat vergezeld van een uitgenodigde editorial die de vraag stelt of er een rol is voor GLP-1-receptoragonisten bij de behandeling van door antipsychotica geïnduceerde gewichtstoename. Ik ben het eens met het antwoord dat de auteurs geven: ja, er is een rol, met name voor patiënten die clozapine gebruiken.

Wanneer gewichtstoename en metabole risico’s in deze patiëntengroep niet adequaat worden beheerd, lopen patiënten een zeer hoog risico op vroegtijdig overlijden door cardiovasculaire aandoeningen — mede als gevolg van onze iatrogene bijdrage. Het is immers onze behandeling die ten minste deels bijdraagt aan de gewichtstoename die patiënten ervaren.

Klinische conclusie

Dit is mijn klinische conclusie voor vandaag. Wanneer u antipsychotica voorschrijft — met name olanzapine en clozapine — dient u samen met uw afdeling strategieën te ontwikkelen om de te verwachten gewichtstoename te monitoren en, belangrijker nog, proactief te beheersen.

Dit kan inhouden:

• Uzelf vertrouwd maken met GLP-1-agonisten zodat u deze zelf kunt voorschrijven
• Aanvankelijk samenwerken met collega’s uit de huisartsengeneeskunde of interne geneeskunde
• Inzicht in geneesmiddeleninteracties (vertraagde maaglediging kan de absorptie van psychiatrische medicatie beïnvloeden)
• Op zijn minst afstemming met de huisarts van de patiënt om de geschiktheid voor GLP-1-agonisten te beoordelen

Balans tussen onderzoek en implementatie

Als afsluiting van deze Quick Take wil ik een kanttekening plaatsen bij de reflexmatige oproep tot meer onderzoek die auteurs aan hun publicaties toevoegen — iets wat ik zelf ook doe. Uiteraard is er altijd behoefte aan meer onderzoek, waaronder het bestuderen van nieuwe geneesmiddelen in specifieke subgroepen zoals psychiatrische patiënten, en het beter begrijpen van hun langetermijnefficaciteit en -veiligheid.

Bij psychiatrische patiënten moet worden gewaarborgd dat medische interventies hen niet onbedoeld psychiatrisch destabiliseren, met name bij geneesmiddelen die het centraal zenuwstelsel beïnvloeden — zoals GLP-1-agonisten, die naast een perifeer ook een centraal werkingsmechanisme hebben.

Ik ben echter van mening dat we het ons niet kunnen veroorloven te wachten en een decennium aan nieuw onderzoek te verliezen, dat naar mijn verwachting in essentie zal bevestigen wat we nu al weten: dat GLP-1-agonisten hoogst effectieve geneesmiddelen zijn voor gewichtsverlies, ook bij mensen die door antipsychotica zijn aangekomen. Deze review wijst daar naar mijn mening al vrij duidelijk op. We moeten de kloof tussen onderzoek en implementatie nu dichten, terwijl we tegelijkertijd parallel verder werken aan aanvullend onderzoek.

Ik pleit niet voor roekeloosheid, maar er bestaat een potentiële opportuniteitskost voor de patiënt als u te voorzichtig bent en te lang wacht met een veelbelovende nieuwe behandeling. Tot slot: gewichtsbeheersing vereist een multidisciplinaire aanpak. U kunt dit niet alleen, maar wees wél een actief onderdeel van het team.

Abstract

Samenvatting van het oorspronkelijke artikel, weergegeven in het Engels.

Glucagon-like peptide agonists for weight management in antipsychotic-induced weight gain: A systematic review and meta-analysis

Maarten Bak, Bea Campforts, Patrick Domen, Therese van Amelsvoort, Marjan Drukker

Introduction

Managing body weight in patients with antipsychotic-induced weight gain (AIWG) is challenging. Besides lifestyle interventions, pharmacological interventions may contribute to weight loss. This systematic review and meta-analysis evaluated the effect on weight loss and adverse effects of glucagon-like peptide-1 (GLP-1) agonists in patients with AIWG.

Materials and Methods

Following PRISMA guidelines, we performed a meta-analysis of blinded and open-label randomised controlled trials (RCTs), non-randomised controlled trials and cohort studies that evaluated treatment with GLP-1 in patients with AIWG, regardless of psychiatric diagnosis. PubMed, Embase, PsycINFO and Cochrane Library databases were searched. Primary outcome measures were changes in body weight and BMI. Secondary outcomes were changes in adverse effects and severity of psychopathology due to GLP-1 agonists.

Results

Only data for exenatide and liraglutide could be included, that is, five RCTs and one cohort study. For exenatide the mean weight loss was -2.48 kg (95% Confidence Interval (CI) -5.12 to +0.64; p = 0.07), for liraglutide the mean weight loss was -4.70 kg (95% CI -4.85 to -4.56; p < 0.001). The mean change in BMI was -0.82 (95% CI -1.56 to -0.09; p = 0.03) in the exenatide groups and -1.52 (95% CI -1.83 to -1.22; p < 0.001) in the liraglutide groups. Exenatide and liraglutide did not adversely affect psychopathology. The most common adverse events were nausea, vomiting, and diarrhoea.

Conclusion

The GLP-1 agonists exenatide and liraglutide are promising drugs for inducing weight loss in patients with AIWG. The adverse effects are acceptable, and the addition of GLP-1 does not increase the severity of psychopathology. However, more research is needed.

Referentie

Bak, M.; Campforts, B.; Domen, P.; van Amelsvoort, T. & Drukker, M. (2024). Glucagon‐like peptide agonists for weight management in antipsychotic‐induced weight gain: A systematic review and meta‐analysis. Acta Psychiatrica Scandinavica; 150(6):516-529.