Tekstversie
Semaglutide bij door clozapine geïnduceerde gewichtstoename
In deze Quick Take bespreek ik een belangrijke klinische trial die van invloed kan zijn op de manier waarop wij gewichtstoename behandelen bij patiënten die clozapine gebruiken. Concreet gaan we kijken naar de COaST-trial — een acroniem voor Clozapine Obesity and Semaglutide Treatment — onlangs gepubliceerd in The Lancet Psychiatry door Dan Siskind en collega’s in Australië.
Het acroniem is goed gekozen, want de trial onderzocht de GLP-1-agonist semaglutide als adjuvante behandeling bij obese schizofreniepatiënten die clozapine gebruiken.
Download de PDF en andere bestanden
Door antipsychotica geïnduceerde gewichtstoename: een kwestie van leven en dood
Het beheersen van door antipsychotica geïnduceerde gewichtstoename en de metabole gevolgen daarvan is essentieel voor de levensverwachting van onze patiënten. Dit geldt in het bijzonder voor patiënten die metabolisch hoogrisico-antipsychotica gebruiken, zoals clozapine.
De iatrogene morbiditeit en mortaliteit door antipsychotica — waaronder gewichtstoename — draagt bij aan een verkorte levensverwachting als gevolg van vroegtijdig overlijden, voornamelijk door cardiovasculaire aandoeningen. Hoewel wij enige ervaring hebben met metformine als adjuvante behandeling om dat risico te verminderen, is metformine voor de meeste patiënten duidelijk onvoldoende.
GLP-1-agonisten: een doorbraak in gewichtsmanagement
GLP-1-agonisten hebben de diabeteszorg en het gewichtsmanagement in de algemene populatie ingrijpend veranderd. Nieuwere middelen van de tweede generatie, zoals semaglutide, zijn werkzamer dan hun voorgangers.
Er ontbrak echter klinisch bewijs voor het gebruik van deze nieuwere GLP-1-agonisten bij patiënten met een psychotische stoornis, omdat zij doorgaans worden uitgesloten van dergelijke trials. De COaST-trial vult deze kennislacune.
Download de PDF en andere bestanden
COaST-studie: opzet en uitdagingen
De COaST-trial was een gerandomiseerde, placebogecontroleerde studie bij 31 patiënten met schizofrenie die clozapine gebruikten. Deelnemers ontvingen wekelijks 2 mg subcutaan semaglutide of placebo. De trial was dubbelblind, met uitzondering van de verpleegkundigen van de studie, omdat het team niet kon beschikken over placeboinjectiepens.
Het wereldwijde tekort aan semaglutide leidde tot twee beperkingen:
- Er werd 2 mg gebruikt in plaats van de gebruikelijke dosis van 2,4 mg voor obesitas.
- De inclusie werd vroegtijdig beëindigd, waardoor de trial slechts 31 deelnemers telde.
De trial duurde 36 weken. Deelnemers dienden obees te zijn en een stabiel gewicht te hebben op clozapine — dat wil zeggen dat zij al gewicht hadden aangekregen en zich niet meer in de acute fase van gewichtstoename bevonden. Dit was een fase 2-trial, omdat semaglutide ten tijde van de studie in Australië noch Nieuw-Zeeland geregistreerd was voor de indicatie obesitas.
Resultaten: substantieel gewichtsverlies met semaglutide
De resultaten waren indrukwekkend:
- Semaglutidegroep: 13,88% verlies van lichaamsgewicht
- Placebogroep: 0,42% verlies van lichaamsgewicht
Dit correspondeert met een effectgrootte van Cohen’s d = 1,68.
Secundaire uitkomsten toonden vergelijkbare voordelen:
- Hemoglobine A1c daalde van 5,4% naar 5% met semaglutide
- Geen verandering in de placebogroep
De mate van gewichtsverlies was vergelijkbaar met, of zelfs beter dan, het gewichtsverlies dat is waargenomen in semaglutidetrials in de algemene populatie. En belangrijk: 2/3 van de deelnemers verloor minimaal 10% van hun lichaamsgewicht, wat op individueel patiëntniveau zeer significant is.
Download de PDF en andere bestanden
Veiligheid en psychiatrische stabiliteit
Gezien de kleine steekproefomvang kunnen wij geen definitieve conclusies trekken over de veiligheid. Desalniettemin:
- Diarree werd waargenomen, zoals verwacht bij GLP-1-agonisten
- Geen verslechtering van obstipatie (hoewel zelfrapportage onbetrouwbaar is)
- Clozapinebloedspiegels bleven onveranderd
- De psychopathologie bleef stabiel of verbeterde licht. Dit is van belang, omdat GLP-1-agonisten ook centraal zenuwstelselactieve geneesmiddelen zijn met effecten op motivationele systemen.
Klinische implicaties en toegangsproblematiek
Toevoeging van semaglutide bij clozapinebehandelde patiënten met obesitas leidt tot significante gewichtsafname en lijkt medisch en psychiatrisch veilig te zijn. De centrale vraag voor u als behandelaar is: hoe gaat u er in uw eigen werkomgeving voor zorgen dat deze behandeling beschikbaar is voor al uw patiënten? Gaat u zelf expertise opbouwen in het voorschrijven van GLP-1-agonisten, zoals u dat mogelijk al doet met metformine?
Heeft u toegang tot specialisten, of zal de huisarts van de patiënt semaglutide gaan voorschrijven? Alle oplossingen zullen lokaal bepaald zijn en afhangen van uw specifieke situatie, inclusief de vergoedingsmogelijkheden voor het geneesmiddel.
Download de PDF en andere bestanden
De kloof tussen onderzoek en praktijk overbruggen
Ik beschouw dit als een mijlpaalstudie in ons vakgebied en wij moeten enthousiast zijn over de mogelijkheid om betere middelen te hebben om onze clozapinepatiënten veilig op clozapine te houden. Grotere trials zijn uiteraard nodig voor verdere detaillering, waaronder een gedegen veiligheidsbeoordeling, maar ik ben ervan overtuigd dat de hoofdbevinding van substantieel gewichtsverlies in deze groep, gecombineerd met een verbeterd hemoglobine A1c, stand zal houden.
Natuurlijk rijst de vraag naar de duurzaamheid van het effect en hoe semaglutide geïntegreerd kan worden met gedragsinterventies, of hoe het ingezet kan worden in een vroeger stadium — vóór er sprake is van gewichtstoename. Mijn grootste zorg betreft echter iets anders: de zogenoemde kloof tussen onderzoek en praktijk, ofwel de tijd die het kost voordat evidence-based behandelingen elke patiënt in de klinische zorg bereiken.
Ik vrees dat ik over tien jaar nog steeds moet pleiten voor het gebruik van GLP-1-agonisten bij de behandeling van door clozapine geïnduceerde gewichtstoename, omdat wij er niet in zullen zijn geslaagd om GLP-1-agonisten tot de standaardzorg te maken met gewaarborgde toegang voor iedereen die er baat bij kan hebben.
Als vakgebied moeten wij nagaan hoe wij evidence-based behandelingen sneller en doeltreffender kunnen implementeren. Anders zullen onze patiënten een achterstand blijven houden in levensverwachting. Ik sluit af met deze boodschap — een pleidooi, zo u wilt — voor onze patiënten met ernstige psychiatrische aandoeningen.
Abstract
Samenvatting van het oorspronkelijke artikel, weergegeven in het Engels.
Efficacy and safety of semaglutide versus placebo for people with schizophrenia on clozapine with obesity (COaST): a phase 2, multi-centre, participant and investigator- blinded, randomised controlled trial in Australia
Prof Dan Siskind, PhD, Andrea Baker, MMHd Urska Arnautovska, PhD, Nicola Warren, PhD, Prof Anthony Russell, PhD, Veronica DeMonte, PhD, Sean Halstead, MD, Ravi Iyer, PhD, Nicole Korman, MBBS, Gemma McKeon, DPsych, Prof Sarah Medland, PhDh, Stephen Parker, PhD, Terry Stedman, MBBS, Mike Trott, PhD
Background
People with schizophrenia have a 16-20-year reduction in life expectancy, primarily due to cardiometabolic disease. Clozapine, the most efficacious antipsychotic for treatment-resistant schizophrenia, is associated with weight gain and metabolic dysfunction. Glucagon-like peptide-1 receptor agonists, including semaglutide, contribute to substantial weight loss in the general population, but their effect and safety profile in people with schizophrenia remain unknown. We evaluated the efficacy and safety of semaglutide for weight reduction in individuals with schizophrenia who were prescribed clozapine.
Methods
COaST was an Australian randomised, placebo-controlled, multi-site trial, independent of pharmaceutical industry support, with methods informed by people with lived experience. Adults (aged 18-64 years) across six sites were randomly assigned (1:1) to once weekly subcutaneous semaglutide titrated to 2·0 mg or placebo for 36 weeks. Participants were included if they fulfilled criteria for schizophrenia or schizoaffective disorder, were prescribed clozapine for 18 weeks or more, had a BMI of at least 26 kg/m 2 , and had less than 5% bodyweight increase or loss in the previous 3 months. The primary outcome was percentage body weight change, analysed using a mixed model for repeated measures, at 36 weeks post-baseline assessment. All investigators and participants were masked to medication allocation. Secondary measures included clozapine and norclozapine concentrations and psychosis symptoms as measured by the Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS). The protocol was prospectively registered with the Australia New Zealand Clinical Trials Registry (ACTRN12621001539820; recruitment finished, pending follow-up assessments).
Findings
166 individuals were screened for eligibility, 135 were excluded, and the remaining 31 were randomly assigned to either the semaglutide group (n=15) or the control group (n=16). 21 males and ten females were included in the study, with a mean age of 38·9 years (range 21-58). All participants assigned to each group were included in the analysis of the primary outcome. 84% of participants were White, 7% were from the Indian Subcontinent, 3% were Asian (not including from the Indian Subcontinent), 3% were Australian Aboriginal or Torres Strait Islanders, and 3% were New Zealand Māori or Pacific Islanders. Recruitment commenced on Aug 30, 2022 and was suspended in June, 2024 before achieving the intended number of 80 participants due to non-availability of the investigational product. At week 36, semaglutide yielded a 13·88% (SE 0·90) body weight reduction compared with 0·42% (SE 0·93) for placebo (between-group difference: -13·46%; p<0·0001). No differences were observed in clozapine or norclozapine concentrations or PANSS scores. Semaglutide was well tolerated, with no serious adverse events that were deemed to be related to the treatment, and low rates of constipation.
Interpretation
Semaglutide led to significantly greater weight loss than placebo in this small trial without affecting psychotic symptoms or clozapine concentrations. Semaglutide appears to be safe and well tolerated in this population. These encouraging findings highlight the need for larger confirmatory trials.
Funding
National Health and Medical Research Council, Qld Advancing Clinical Research Fellowship, and Metro South Health Research Support Scheme Program.
Download de PDF en andere bestanden
Referentie
Siskind, D.; Baker, A.; Arnautovska, U.; Warren, N.; Russell, A.; DeMonte, V. et al. (2025). Efficacy and safety of semaglutide versus placebo for people with schizophrenia on clozapine with obesity (COaST): a phase 2, multi-centre, participant and investigator- blinded, randomised controlled trial in Australia. The Lancet Psychiatry; 12(7):493-503.
