Tekstversie
Nieuwe netwerkmeta-analyse van antipsychotica: een hulpmiddel voor clinici?
In deze Quick Take bekijken we samen een netwerkmeta-analyse van gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken naar antipsychotica bij acute schizofrenie, gepubliceerd in The Lancet met Johannes Schneider-Thoma en Yikang Zhu als co-eerste auteurs. Een van de senior auteurs is Stefan Leucht, die u wellicht kent als een van de toonaangevende experts op het gebied van netwerkmeta-analyses ter samenvatting van de psychiatrische literatuur.
Deze meta-analyse is in wezen een geactualiseerde en uitgebreide versie van Leucht’s belangrijke overzicht van de literatuur uit 2019. De uitbreiding voor deze analyse omvat studies uit China naast de gebruikelijke internationale studies, wat uiteindelijk resulteert in een grote dataset van 388 gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken met bijna 80.000 deelnemers.
De typische studieduur bedroeg zes weken en de mediane leeftijd van de patiënten was 37 jaar; ongeveer tweederde was man. De primaire uitkomstmaat was de ernst van de symptomen van schizofrenie op basis van beoordelingsschalen.
Ik zal eerst kort de resultaten van het onderzoek bespreken, om vervolgens vraagtekens te plaatsen bij de waarde ervan voor clinici in de dagelijkse praktijk. Gezien de expertise van de auteurs vertrouwen we op de selectie van studies en de gebruikte statistieken, en richten we ons op enkele belangrijke bevindingen.
Download de PDF en andere bestanden
Antipsychotica verschillen in werkzaamheid en verdraagbaarheid
Geen van de bevindingen mag als een verrassing komen. De belangrijkste conclusie is dat antipsychotica effectiever zijn dan placebo en dat antipsychotica onderling verschillen in werkzaamheid en bijwerkingsprofiel.
De auteurs stellen terecht dat de kleine tot matige verschillen in werkzaamheid tussen antipsychotica klinisch relevant zijn en niet genegeerd mogen worden in klinische richtlijnen.
De groep antipsychotica met over het algemeen hogere werkzaamheid omvat clozapine samen met amisulpride, olanzapine en risperidon.
Xanomeline/trospium in het bovenste derde deel
Het nieuwere niet-dopaminerge antipsychoticum xanomeline/trospium presteerde redelijk goed: het scoorde in het bovenste derde deel voor werkzaamheid, maar kende ook een hoge uitvalfrequentie.
Belangrijk om hier te vermelden is dat de rangschikking van xanomeline/trospium uitsluitend gebaseerd is op statistische methoden en niet op directe head-to-head-vergelijkingen in klinische onderzoeken.
Download de PDF en andere bestanden
Bijwerkingsprofielen bevestigen bekende patronen
De bijwerkingen van de momenteel beschikbare antipsychotica zijn inmiddels goed gedocumenteerd, en de publicatie bevatte voor mij geen verrassingen.
Zo werden clozapine en olanzapine, samen met sertindole en zotepine, geassocieerd met de meeste gewichtstoename. Haloperidol veroorzaakte significante extrapiramidale symptomen. Lumateperone daarentegen vertoonde in vergelijking met andere antipsychotica weinig bijwerkingen, maar scoorde zeer laag op werkzaamheid — in feite het laagst van allemaal.
Het enige antipsychoticum waarvoor we wat betreft bijwerkingen nog meer klinische ervaring nodig hebben, is xanomeline/trospium. Dit middel heeft namelijk een duidelijk ander bijwerkingsprofiel dan dopamineblokkerende antipsychotica: het gaat in wezen om een combinatie van cholinerge en anticholinerge bijwerkingen.
Waarde voor richtlijnontwikkeling
Voordat ik kritisch wordt over netwerkmeta-analyses, wil ik de enorme hoeveelheid werk erkennen die in deze publicatie is gestoken. Tevens wil ik stellen dat een dergelijk geactualiseerd overzicht potentieel nuttig is bij gesprekken met beleidsmakers over richtlijnen — een punt dat de auteurs terecht benadrukken.
Mogelijk overschatten zij dit punt echter enigszins. Meer recente richtlijnen zijn namelijk al vrij genuanceerd en houden rekening met en erkennen de verschillen tussen antipsychotica.
De internationale INTEGRATE-richtlijnen voor schizofrenie suggereren bijvoorbeeld aripiprazol als een goede eerste keuze. Hoewel aripiprazol in sommige werkzaamheidsrangschikkingen, inclusief die in deze meta-analyse, mogelijk niet het meest effectief scoort, heeft het over het algemeen een lage bijwerkingenbelasting.
Download de PDF en andere bestanden
Personalisatie gaat boven generalisatie in klinische besluitvorming
Belangrijker is echter dat dit overzicht naar mijn mening weinig houvast biedt bij de keuze van een antipsychoticum samen met en voor uw patiënt met schizofrenie, waarbij personalisatie — en niet generalisatie — centraal staat. Ik herhaal dit bewust: personalisatie en niet generalisatie. Een punt dat ook collega’s Barbui en Ostuzzi in een begeleidend redactioneel commentaar opmerkten.
Anders gezegd: een fundamenteel probleem is dat werkzaamheid en verdraagbaarheid op basis van groepsresultaten weinig relevantie hebben voor de patiënt die tegenover u zit.
Nog problematischer is het feit dat patiënten werkzaamheid en verdraagbaarheid niet als twee onafhankelijke variabelen beschouwen — iets wat voor een meta-analyse wel vereist is. Ze combineren werkzaamheid en verdraagbaarheid in feite tot één variabele, die u zou kunnen omschrijven als de subjectieve ervaring met het geneesmiddel.
Het beste antipsychoticum is het middel dat uw patiënt zal accepteren
Omdat we geen biomarkers hebben om een behandeling te selecteren, zijn we nog altijd aangewezen op sequentiële proefbehandelingen om het beste antipsychoticum voor een individuele patiënt te identificeren.
Het beste antipsychoticum voor uw patiënt is niet uw keuze op basis van een rangschikking en uw eigen oordeel over welke bijwerkingen aanvaardbaar zijn en welke niet. Het beste antipsychoticum is het middel dat uw patiënt zal accepteren, en dat is doorgaans een subjectief oordeel van de patiënt zelf, die werkzaamheid en bijwerkingen afweegt zoals hij of zij die daadwerkelijk ervaart en waardeert.
De optimale dosering is een ander aspect van het vinden van een aanvaardbaar antipsychoticum. In mijn ervaring spelen ook sterk uiteenlopende overwegingen een rol bij de keuze van een antipsychoticum, afhankelijk van het ziektestadium en de mate van behandelresistentie — waarvoor we evenmin biomarkers hebben.
Download de PDF en andere bestanden
Patiënten met een eerste episode vereisen andere overwegingen
Neem bijvoorbeeld een jonge patiënt met een eerste psychotische episode. Ik verwacht een goede respons op vrijwel elk antipsychoticum, met uitzondering van die patiënten met een eerste episode die al behandelresistent zijn. Zij vormen een biologisch onderscheiden groep.
De kwestie van relatieve werkzaamheidsverschillen is voor de subgroep van typische patiënten met een eerste episode mogelijk dan ook klinisch niet relevant. Aan de andere kant zijn bijwerkingen voor deze groep buitengewoon belangrijk — seksuele bijwerkingen, bijvoorbeeld. Deze worden in klinische onderzoeken onvoldoende gemeten en komen dan ook nauwelijks aan bod in deze analyse.
Deze meta-analyse is gebaseerd op een zeer heterogene steekproef, wat de toepasbaarheid voor subgroepen van patiënten — zoals patiënten met een eerste episode — beperkt.
Conclusie: één maat past niet iedereen
Samenvattend ben ik van mening dat het nuttig is een geactualiseerde netwerkmeta-analyse te hebben, omdat deze laat zien dat de meeste antipsychotica in zekere zin uniek zijn: er bestaan klinisch relevante verschillen tussen de middelen wat betreft zowel werkzaamheid als verdraagbaarheid.
Dat is een boodschap die voor patiënten waardevol kan zijn, zeker als u het formuleert als: één maat past niet iedereen, en dat het soms nodig kan zijn meer dan één antipsychoticum te proberen.
Uiteindelijk kunnen nauwkeurige netwerkmeta-analyses als deze de patiëntgerichte gedeelde besluitvorming en het moeizame uitvoeren van sequentiële antipsychotische proefbehandelingen met uw patiënten niet vervangen.
Ik zeg het misschien wat bot, maar deze meta-analyse is geen vervanging voor het klinische werk dat u moet verrichten om het beste antipsychoticum en de beste dosering voor uw patiënt te vinden. Alleen de patiënt zelf kan werkzaamheid en verdraagbaarheid samen beoordelen — vrijwel als één variabele — iets wat geen enkele statistische methode voor u kan doen.
Download de PDF en andere bestanden
Abstract
Samenvatting van het oorspronkelijke artikel, weergegeven in het Engels.
Comparative efficacy and tolerability of antidopaminergic and muscarinic antipsychotics for acute schizophrenia: a network meta-analysis of randomised controlled trials indexed in international English and Chinese databases
Johannes Schneider-Thoma, MD; Yikang Zhu, MD; Mengchang Qin; Yu Dong; Shiwei Guan; Jiaxi Wang; Jing Tian; Xiao Lin; Alessandro Rodolico, PhD; Spyridon Siafis, MD; Irene Bighelli, PhD; Melanie Wehner; Christina Veith; Felix Krayer, MSc; Elfriede Scheuring, M. Ed.; Prof John M Davis, MD; Prof Josef Priller, MD; Adriani Nikolakopoulou, PhD; Georgia Salanti, PhD; Prof Chunbo Li, MD & Stefan Leucht, MD
Background
Antipsychotic drugs are the established treatment for acute schizophrenia but differ in receptor-binding profiles. In 2024, a new-in-class muscarinic receptor agonist (xanomeline-trospium) was licenced, acting upstream of antidopaminergic agents, and providing hope to decrease the adverse effects burden of antipsychotics. We aimed to compare the efficacy and tolerability of antipsychotics by performing network meta-analysis of randomised controlled trials (RCTs).
Methods
This systematic review (PROSPERO, CRD42022380708) included blinded and open RCTs investigating antipsychotic drugs in participants of any age with acute psychotic symptoms of schizophrenia over 3 weeks to 3 months. Included antipsychotics comprised 23 primarily dopamine-receptor blocking medications and the muscarinic receptor agonist xanomeline-trospium in different applications. We searched Cochrane Schizophrenia group’s register, previous reviews, and five Chinese databases for trials published from database inception until July 26, 2024 and contacted authors to assess trials’ methodological quality; only trials with appropriate randomisation indicated were included. The primary outcome was rating scale-measured overall symptoms of schizophrenia (efficacy) analysed with random-effects frequentist network meta-analysis. Secondary outcomes comprised 32 further efficacy and tolerability outcomes. The confidence in the estimates was assessed using the Confidence in Network Meta-Analysis approach.
Findings
After screening 18 859 references and contacting authors of 5428 trials, we included 438 RCTs. Of those, 388 RCTs with 78 193 participants (28 448 women and 49 745 men) provided usable data for at least one outcome. 5117 Chinese trials were identified but most were excluded because authors did not reply or reported serious methodological concerns. 256 double-blind studies with 58 948 participants provided usable data for the primary outcome. All antipsychotics reduced symptoms more than placebo with standardised mean differences ranging from -0·90 (95% CI -1·03 to -0·77) to -0·23 (-0·39 to -0·06). Particularly clozapine, as well as amisulpride, olanzapine, and risperidone were more efficacious than at least three other antipsychotics (confidence in estimates were low-to-moderate). Adverse effects varied across medications.
Interpretation
This network meta-analysis provides evidence for small-to-medium clinically relevant differences between antipsychotics in efficacy; this finding warrants stronger and more specific emphasis in clinical guidelines. Nonetheless, important differences in tolerability need to be considered for individualised drug choice, with partial dopamine agonists having overall better tolerability and xanomeline-trospium lacking adverse effects of dopamine-blocking agents but resulting in cholinergic and anticholinergic adverse events. Future research should directly compare xanomeline-trospium with other antipsychotics to confirm its efficacy; modern trials using clozapine early in schizophrenia are needed to establish whether it improves outcomes and prevents chronification.
Funding
German Research Foundation, German Ministry of Research, Technology and Space, and National Natural Science Foundation of China.
Referentie
Schneider-Thoma, J.; Zhu, Y.; Qin, M.; Dong, Y.; Guan, S.; Wang, J. et al. (2026). Comparative efficacy and tolerability of antidopaminergic and muscarinic antipsychotics for acute schizophrenia: a network meta-analysis of randomised controlled trials indexed in international English and Chinese databases. The Lancet; 407(10531):876-891.
