Tekstversie
Effectiviteit van bipolaire onderhoudstherapieën in de klinische praktijk
Stel: Maria, 28 jaar, werd onlangs opgenomen wegens een manische episode, met als bijkomende diagnosen gegeneraliseerde angststoornis en mogelijke PTSS. Haar toestand is inmiddels sterk verbeterd en ze komt bij u op poliklinisch vervolgconsult.
Welk geneesmiddel vormt de beste aanvulling op de elementen van de diverse bipolaire-specifieke psychotherapieën om verdere stemmingsepisoden te voorkomen? Wat is beter: een stemmingsstabilisator of een antipsychoticum? En welke?
Een aanwijzing, die later zal worden onthuld: het beste middel is een van de minst gebruikte.
Netwerk-meta-analyses van gerandomiseerde trials bieden vergelijkingen tussen behandelingen — dat is dus een mogelijke informatiebron. Maar de gerandomiseerde trials waarop die analyses zijn gebaseerd, hanteren vaak zeer strikte inclusiecriteria, waardoor patiënten met meerdere zogenoemde comorbiditeiten of met suïcidegedachten, zoals Maria, worden uitgesloten. Als alternatief zijn er real-world observationele studies die uitkomsten in grote populaties onderzoeken, zonder exclusiecriteria en met een mogelijk grotere toepasbaarheid op uw patiënten.
Laten we daarom kijken naar deze nieuwe landelijke cohortstudie van dr. Yasuyuki Okumura en collega’s. Zij onderzochten ziekenhuisopnamepercentages bij mensen met een bipolaire diagnose in heel Japan over een periode van 10 jaar.
Patiënten fungeerden als hun eigen controles; wie nooit een geneesmiddel gebruikte, of gedurende de gehele observatieperiode hetzelfde middel, werd uitgesloten. Voor alle overige patiënten werd de kans op ziekenhuisopname beoordeeld door de perioden waarin zij het geneesmiddel van interesse gebruikten te vergelijken met perioden waarin zij dat niet deden — ook als zij iets anders namen.
Het is een globale maatstaf, maar een steekproef van meer dan 300.000 patiënten en een lange observatieperiode stellen ons in staat mogelijke signalen boven het ruis van medicatiewisselingen te onderscheiden.
Download de PDF en andere bestanden
Langwerkende injecties presteerden het best, maar met kanttekeningen
Om de resultaten te visualiseren, stel u voor dat appels van een boom vallen. De meeste landen dicht bij de stam. Laten we beginnen met de grootste uitbijter: het middel met de grootste reductie in ziekenhuisopnames ten opzichte van de periode dat de patiënt iets anders of niets gebruikte.
In deze nieuwe studie zijn de verste appels de langwerkende injecties. U denkt wellicht: dat is logisch — injecties lossen het therapietrouwprobleem op.
Maar bedenk dat we kijken naar een vergelijking binnen de individuele ervaringen van iedere patiënt afzonderlijk. We vergelijken de perioden dat zij een injecteerbaar middel gebruikten met perioden dat zij iets anders gebruikten.
Dit betreft dus een subgroep patiënten die waarschijnlijk problemen hadden met orale geneesmiddelen. Voor die groep kan de overstap naar een injecteerbaar middel een bijzonder sterk effect hebben op ziekenhuisopnamepercentages. In de epidemiologie wordt dit confounding by indication genoemd.
Rangschikking van de orale antipsychotica
En hoe staan de orale appels ervoor? Welke ligt het verst van de stam? Er zijn veel antipsychotica te vergelijken, dus ik deel ze in drie groepen in.
- Aripiprazole, paliperidon, zotepine en brexpiprazole: hun hazardratio (de kans op ziekenhuisopname ten opzichte van de periode dat de patiënt iets anders gebruikte) bedroeg 0,73, wat wijst op een reductie van circa 25 % in het risico op ziekenhuisopname voor deze vier middelen.
- Olanzapine en quetiapine, met een hazardratio van 0,82. Iets minder goed.
- Risperidon met 0,87, een nog kleinere reductie in het opnamerisico.
U zou kunnen beargumenteren dat de bipolaire behandeling is verbeterd in de periode tussen de introductie van deze oudere middelen, zodat de nieuwere middelen er beter uitkomen niet omdat het geneesmiddel zelf beter is, maar omdat de behandeling als geheel is verbeterd. Misschien. Maar in het kader van deze studie is het een opmerkelijk verschil: een reductie van 25 % versus 20 % bij het oudere olanzapine en quetiapine.
Ik heb haloperidol en een aantal andere, veel minder gebruikte antipsychotica buiten beschouwing gelaten. Geen enkel middel springt eruit als beter.
En lurasidon, recentelijk verkrijgbaar als generiek geneesmiddel? De matige score — 0,88, vergelijkbaar met risperidon — is wellicht te verklaren doordat het middel zo nieuw is dat het pas wordt ingezet nadat meerdere andere behandelingen zijn mislukt, waardoor patiënten die het ontvangen een moeilijker te behandelen populatie vertegenwoordigen. Opnieuw confounding by indication.
Download de PDF en andere bestanden
Lithium overtrof elk antipsychoticum
Ik hoop dat u geduldig wacht op de uitkomsten van de stemmingsstabilisatoren. Het antwoord: lithium presteerde beter dan elk oraal antipsychoticum, met een hazardratio van 0,67. Bedenk dat aripiprazole en die groep uitkwamen op 0,73, net iets meer dan 25 % risicoreductie. Lithium met 0,67 betekent een risicoreductie van 33 % — beter dan elk oraal antipsychoticum.
En de overige stemmingsstabilisatoren? Valproaat, carbamazepine en zelfs lamotrigine-monotherapie presteerden gelijkwaardig aan aripiprazole, met een hazardratio van 0,72.
Bepaalde combinaties overtraften monotherapie
Tot slot werden ook geneesmiddelcombinaties onderzocht. Valproaat plus aripiprazole presteerde beter dan valproaat alleen, met een hazardratio van 0,84, en lithium plus aripiprazole presteerde beter dan lithium alleen, met 0,87.
Maar ook hier geldt dat dergelijke combinaties waarschijnlijk volgen op een mislukte monotherapie, waardoor de ogenschijnlijke meerwaarde van dubbele ten opzichte van enkelvoudige medicatie wordt overschat. De auteurs wijzen bovendien op het risico van bijkomende bijwerkingen, zoals extrapiramidale symptomen, akathisie, gewichtstoename en prolactineverhoging.
Download de PDF en andere bestanden
Conclusie voor de klinische praktijk
Deze studie biedt opnieuw een invalshoek om te bepalen wat de beste onderhoudsbehandeling kan zijn voor patiënten met een bipolaire stoornis, zoals Maria. Ik hoop dat de resultaten u tot nadenken stemmen. Vanuit mijn perspectief zijn er twee belangrijke bevindingen.
- Ten eerste: voor de preventie van ziekenhuisopname bij mensen met een bipolaire diagnose presteerde lithium beter dan elk oraal antipsychoticum; en elke stemmingsstabilisator — zelfs lamotrigine — was even effectief.
- Ten tweede: wat betreft terugvalpreventie onder de antipsychotica, overtraften de nieuwere, duurdere middelen en degenen die vaak het metabool syndroom veroorzaken, zoals olanzapine en quetiapine, aripiprazole niet.
Wat is dan het advies voor Maria, naast de bipolaire-specifieke psychotherapeutische componenten? Als zij het ziekenhuis verliet met een antipsychoticum én een stemmingsstabilisator, ondersteunt deze nieuwe studie een voorzichtige afbouw naar de stemmingsstabilisator alleen — ook als dat lamotrigine is.
Als zij alleen een antipsychoticum gebruikt: moet Maria doorgaan met wat heeft gewerkt, of proberen over te stappen op een middel met lagere risico’s op de lange termijn? Voor die gezamenlijke besluitvorming is een persoonlijk inzicht in Maria’s situatie nodig.
Wat zijn haar angsten, haar verwachtingen, haar steunnetwerk en haar risico’s bij een terugval? Noch een netwerk-meta-analyse noch een cohortstudie kan u dat vertellen.
Abstract
Samenvatting van het oorspronkelijke artikel, weergegeven in het Engels.
Real-world effectiveness of mono- and combination therapies of mood stabilisers and antipsychotics in bipolar disorder: nationwide, within-individual study of 315 046 patients
Yasuyuki Okumura, Hidetaka Tamune, Hiroyuki Harada & Tadafumi Kato
Background
Real-world evidence on pharmacotherapy for bipolar disorder remains limited; in particular, the effectiveness of combination therapies that are widely used in clinical practice has not been systematically assessed.
Aims
To assess the effectiveness of mono- and combination therapy with mood stabilisers and antipsychotics in preventing psychiatric hospitalisation.
Method
This population-based cohort study used a within-individual design and data from the National Database of Health Insurance Claims and Specific Health Check-ups of Japan. Patients aged ≥20 years, with a primary diagnosis of bipolar disorder treated in psychiatric settings between 1 April 2013 and 31 March 2022, were included. Follow-up continued until 31 May 2023. Exposures included monotherapy with mood stabilisers or antipsychotics, and combination therapy involving (a) lithium plus another mood stabiliser or (b) lithium, valproate or lamotrigine plus a commonly prescribed antipsychotic. The primary outcome was time to psychiatric hospitalisation. Adjusted hazard ratios (aHRs) with 95% confidence intervals were estimated using stratified Cox regression.
Results
Among 315 046 patients (median follow-up 7.1 years), 83 621 (26.5%) experienced psychiatric hospitalisation. Monotherapy with lithium (aHR 0.67 [0.66-0.68]), valproate (aHR 0.71, 95% CI 0.70-0.73), lamotrigine (aHR 0.72, 95% CI 0.69-0.75) and carbamazepine (aHR 0.74, 95% CI 0.70-0.78) was associated with reduced hospitalisation compared with non-use of any mood stabilisers. Antipsychotic monotherapy with 15 agents, including aripiprazole (aHR 0.73, 95% CI 0.70-0.75) and zotepine (aHR 0.74, 95% CI 0.69-0.79), was also associated with reduced risk compared with non-use of any antipsychotics. Combination therapy with lithium plus carbamazepine (aHR 0.73, 95% CI 0.64-0.83), zotepine (aHR 0.82, 95% CI 0.72-0.93), aripiprazole (aHR 0.87, 95% CI0.82-0.92) or valproate (aHR 0.92, 95% CI 0.87-0.97) was associated with further reductions in hospitalisation risk compared with lithium monotherapy.
Conclusions
This large, population-based study showed that monotherapy and combination therapy with mood stabilisers and antipsychotics varied in their effectiveness in preventing psychiatric hospitalisation. These findings may inform treatment decisions in the clinical management of bipolar disorder.
Download de PDF en andere bestanden
Referentie
Okumura, Y.; Tamune, H.; Harada, H. & Kato, T. (2026). Real-world effectiveness of mono- and combination therapies of mood stabilisers and antipsychotics in bipolar disorder: nationwide, within-individual study of 315 046 patients. The British Journal of Psychiatry; 1-9.
