Behandelingsresistente bipolaire depressie: is adjunctief pramipexol een optie?

Tekstversie

Pramipexol bij behandelingsresistente bipolaire depressie

Bipolaire depressie kan uiterst therapieresistent zijn. Patiënten met een bipolaire stoornis brengen ongeveer de helft van hun tijd in symptomatische toestand door, waarbij de overgrote meerderheid hiervan bestaat uit depressieve episoden.

Voor veel patiënten bieden standaardbehandelingen onvoldoende verlichting. Wat doen we wanneer we het volledige spectrum van FDA-goedgekeurde medicatie voor bipolaire depressie hebben doorlopen en de patiënt nog steeds niet voldoende respondeert?

Vandaag bespreken we een recente studie, de PAX-BD-trial, die pramipexol als add-onbehandeling onderzocht bij precies deze patiëntengroep.

Definitie van behandelingsresistente bipolaire depressie

In deze studie werd behandelingsresistente bipolaire depressie pragmatisch gedefinieerd. Patiënten hadden niet gereageerd op, geen tolerantie gehad voor, of geweigerd minimaal twee gangbaar aanbevolen geneesmiddelen, zoals:

Quetiapine
Olanzapine (met of zonder fluoxetine)
Lamotrigine
Lurasidone

Dit is geen gering probleem. Ongeveer de helft van de patiënten met bipolaire depressie blijft na zes maanden depressief, en een derde blijft gedurende het gehele jaar symptomatisch. Non-respons, intolerantie of non-acceptatie van de behandeling draagt significant bij aan de financiële en emotionele last van de bipolaire stoornis. Antidepressiva, hoewel veelvuldig gebruikt, hebben een twijfelachtige werkzaamheid bij bipolaire depressie. Het vinden van effectieve en goed verdraagbare behandelingsopties is dan ook van cruciaal belang.

Rationale voor pramipexol bij bipolaire depressie

Pramipexol is wellicht bij u bekend als een dopamineagonist die primair wordt ingezet bij de ziekte van Parkinson. De hypothese hier is dat bipolaire depressie gepaard gaat met een hypodopaminerge toestand. Preklinische studies tonen aan dat pramipexol hippocampale neurogenese kan stimuleren — een gangbaar antidepressief werkingsmechanisme. Bovendien lieten eerder uitgevoerde kleinere trials bij bipolaire depressie al positieve signalen zien.

De PAX-BD-trial had als doel dit rigoureus te toetsen in een grotere placebogecontroleerde setting.

Studiedesign en primaire uitkomstmaat

Deze multicenter, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde trial includeerde patiënten met bipolaire I- of II-depressie die actief stemmingsstabilisatoren gebruikten zoals lithium, valproaat, carbamazepine of lamotrigine. Deelnemers ontvingen pramipexol (tot 2,5 mg/dag) of placebo als add-on bij de bestaande stemmingsstabilisatoren. De primaire uitkomstmaat was de verandering in zelfbeoordeelde depressieve symptomen (QIDS-SR) na 12 weken.

Resultaten na 12 weken: groot klinisch effect zonder statistische significantie

Na 12 weken vertoonde de pramipexolgroep een grotere reductie in QIDS-SR-scores: een gemiddelde daling van 4,4 punten, vergeleken met een gemiddelde reductie van 2,1 punten in de placebogroep. Dit vertegenwoordigt een klinisch betekenisvolle verbetering met een goede effectgrootte. De bevinding bereikte echter geen statistische significantie na 12 weken.

Ik zou die niet-significante p-waarde na 12 weken niet de bevindingen laten overschaduwen. De studie werd namelijk vroegtijdig beëindigd door de financier vanwege trage inclusie, sterk beïnvloed door de COVID-19-pandemie.

Dit resulteerde in de randomisatie van slechts 39 deelnemers in plaats van de beoogde steekproefomvang. De onderzoekers stellen dat de kleine steekproef de meest waarschijnlijke verklaring is waarom de primaire uitkomstmaat geen statistische significantie bereikte, ondanks de klinisch relevante verbetering.

Veelbelovende resultaten op langere termijn

De resultaten op langere termijn waren veelbelovend, maar door uitval over tijd kan de data lijden aan attritie-bias. Na 36 weken vertoonde pramipexol een statistisch significante grotere reductie in QIDS-SR-scores vergeleken met placebo, en ook de respons- en remissiepercentages waren statistisch significant.

Patiënten die pramipexol gebruikten, lieten na 36 en 48 weken eveneens significante verbeteringen zien in psychosociaal functioneren, en respons- en remissiepercentages waren gunstiger vergeleken met placebo. Het is mogelijk dat de volledige therapeutische effecten van pramipexol zich over een langere periode ontvouwen dan de initiële 12 weken, wat impliceert dat we voor deze patiënten langetermijntrialsmoeten overwegen.

Kleine steekproefomvang beperkt de conclusies

Hoewel veelbelovend, belicht de studie ook enkele aandachtspunten voor zorgvuldige klinische afweging. De kleine steekproefomvang vormt de belangrijkste beperking van de studie.

De vroegtijdige sluiting leidde tot zeer kleine aantallen op latere follow-upmomenten, en de geringe omvang kan eveneens hebben bijgedragen aan baseline-onevenwichtigheden in patiëntkenmerken tussen de groepen. De statistisch significante resultaten op langere termijn zijn derhalve afkomstig van een aanzienlijk kleinere subset van deelnemers die langer in de trial zijn gebleven.

Veiligheidsoverwegingen: risico op hypomanie en manie

Het risico op hypomanie en manie is een belangrijk veiligheidspunt. Zelfbeoordeelde manische symptomen gemeten met de ASRM-score waren na 12 weken significant hoger in de pramipexolgroep — een verschil van 1,2 punten na correctie voor baselineverschillen — maar dit verschil nivelleerde zich op latere tijdspunten.

Er werden geen verschillen gevonden in de observer-rated YMRS-scores na week 12. En hoewel zeldzaam, werd één ernstig ongewenst voorval — een manische recidief met psychotische symptomen en ziekenhuisopname — als gerelateerd aan pramipexol beschouwd.

Over het geheel genomen waren ongewenste voorvallen gerelateerd aan hypomanie of manie vaker aanwezig in de pramipexolgroep: 44% van de deelnemers versus 29% in de placebogroep.

Een klinisch aandachtspunt voor het geval u pramipexol voor uw patiënt wilt overwegen: waakzame monitoring op hypomane of manische symptomen is essentieel, met name in de vroege behandelingsfase.

Impulscontrolestoornissen

Ongewenste voorvallen geclassificeerd als impulscontrolestoornissen werden gerapporteerd door meer deelnemers in de pramipexolgroep (33%) vergeleken met placebo (19%). Dit betrof onder meer:

Gokken
Internetgamen
Overmatig kopen
Eetgedrag
Haartrekken

Dit is een bekend probleem bij patiënten die het middel gebruiken voor de ziekte van Parkinson — een dopaminerg effect. Wees alert op dit potentiële bijwerkingenprofiel en screeen routinematig op nieuwe impulscontrolestoornissen.

Combinatie van pramipexol met antipsychotica

Een fascinerende nuance van deze trial betreft de kwestie van co-behandeling met antipsychotica. Aanvankelijk was het gebruik van antipsychotica tijdens de trial verboden, op grond van het feit dat pramipexol een dopamineagonist is en antipsychotica dopamineantagonisten. Dit belemmerde de inclusie ernstig.

Deze regel werd later versoepeld. Het artikel suggereert voorzichtig dat de combinatie van pramipexol met een antipsychoticum mogelijk het risico op manische symptomen reduceert zonder de depressieve respons negatief te beïnvloeden, op basis van de verschillen die werden waargenomen tussen patiënten in de trial.

Dit is farmacologisch aannemelijk gezien de hogere affiniteit van pramipexol voor D3-receptoren en de hogere affiniteit van veel antipsychotica voor D2-receptoren. Verder onderzoek is hier noodzakelijk, maar het betreft een cruciaal klinisch aandachtspunt. Mogelijk kan de combinatie van antipsychotica en pramipexol gunstig zijn voor de patiënt.

Klinische conclusies

Waar laat dit ons? De PAX-BD-studie biedt, ondanks de vroegtijdige beëindiging en de kleine steekproefomvang, bewijs dat pramipexol een effectieve adjunctieve behandelingsoptie kan zijn bij behandelingsresistente bipolaire depressie.

Voor die werkelijk uitdagende gevallen van bipolaire depressie die niet hebben gereageerd op meerdere standaardbehandelingen, is pramipexol zeker een te overwegen add-onoptie. Vergeet echter niet te starten met een lage dosering, langzaam op te titreren en nauwlettend toe te zien op hypomanie, manie en impulscontroleproblemen.

De auteurs concluderen dat een grotere definitieve trial noodzakelijk is, en dat een dergelijke studie haalbaar is met verbeterde inclusiestrategieën en een realistischere steekproefgrootte. En cruciaal: toekomstige studies zouden co-toediening van antipsychotica vanaf het begin expliciet moeten toestaan.

Abstract

Samenvatting van het oorspronkelijke artikel, weergegeven in het Engels.

A randomised double-blind, placebo-controlled trial of pramipexole in addition to mood stabilisers for patients with treatment-resistant bipolar depression (the PAX-BD study)

R Hamish McAllister-Williams, Nicola Goudie, Lumbini Azim, Victoria Bartle, Michael Berger, Chrissie Butcher, Thomas Chadwick, Emily Clare, Paul Courtney, Lyndsey Dixon, Nichola Duffelen, Tony Fouweather, William Gann, John Geddes, Sumeet Gupta, Beth Hall, Timea Helter, Paul Hindmarch, Eva-Maria Holstein, Ward Lawrence, Phil Mawson, Iain McKinnon, Adam Milne, Aisling Molloy, Abigail Moore, Richard Morriss, Anisha Nakulan, Judit Simon, Daniel Smith, Bryony Stokes-Crossley, Paul RA Stokes Andrew Swain, Adeola Taiwo, Zoë Walmsley, Christopher Weetman, Allan H Young, and Stuart Watson

Background

Options for ’treatment-resistant bipolar depression’ (TRBD) are limited. Two small, short-term, trials of pramipexole suggest it might be an option.

Aims

To evaluate the clinical effectiveness and safety of pramipexole in the management of TRBD.

Methods

A multi-centre randomised, double-blind controlled trial including participants ⩾18 years old with TRBD (failure to respond, tolerate or clinical contraindication/patient refusal of ⩾2 of quetiapine, olanzapine, lamotrigine or lurasidone) randomised 1:1 to pramipexole (max 2.5 mg/day salt weight) or placebo added to ongoing mood stabiliser ( n = 39). Primary outcome: Quick Inventory of Depressive Symptoms, Self-rated (QIDS-SR) at 12 weeks. Up to 48 weeks follow-up.

Results

Pramipexole ( n = 18) was associated with a greater reduction in QIDS-SR score at 12 weeks versus placebo ( n = 21, 4.4 (4.8) vs 2.1 (5.1)): a medium sized ( d = -0.72) but not statistically significant difference (95% CI: -0.4 to 6.3, p = 0.087). Similarly, there was a non-significant approximate 2-point ( d = -0.76) improvement in pleasure at 6 weeks (95% CI: -0.11 to 4.20). Significant advantages of pramipexole on QIDS-SR score (6.28 points: 95% CI: 1.85-10.71) and psychosocial function (5.36 points: 95% CI: 0.38-10.35) were seen at 36 weeks post-randomisation, and on the response (46% vs 6%; p = 0.026) and remission (31% vs 0%; p = 0.030) rates at trial exit (48 weeks or last available data after 16 weeks for those affected by the early study closure). Hypomania ratings were significantly higher at 12 weeks. Otherwise, pramipexole was well tolerated.

Conclusions

Clinically large, but statistically non-significant, effects of pramipexole on depression at 12 weeks, with significant longer-term benefits on mood and function were observed. Pramipexole use was complicated by dose titration and increased hypomanic symptoms. The small sample size limits interpretation. Furthermore, larger randomised placebo-controlled trials are warranted.