03. Wat is het optimale therapeutische bereik voor lithium bij bipolaire stoornis?

Tekstversie

Referentieserumspiegels voor lithium variëren

Tijdens mijn werk op de psychiatrische spoedafdeling van mijn lokale ziekenhuis zie ik een referentieserumspiegel voor lithium van 0,5 tot 1,5 mmol/L. Maar wanneer ik een lithiumspiegel aanvraag in mijn ambulante GGZ-centrum, zie ik een ander referentiebereik van 0,6 tot 1,2. Een zoekopdracht naar therapeutische lithiumspiegels levert uiteenlopende bereiken op, waarbij slechts enkele websites gedeeltelijke referenties vermelden.

Inclusiecriteria voor het systematisch literatuuronderzoek verbreed

Gelukkig onderzoekt een recent literatuuroverzicht in het International Journal of Bipolar Disorders de wetenschappelijke onderbouwing voor de therapeutische serumspiegels van lithium. Men zou kunnen verwachten dat er een dubbelblind onderzoek was uitgevoerd met patiënten op lithiummonotherapie in een uniforme fase van de bipolaire stoornis, waarbij proefpersonen willekeurig waren toegewezen aan verschillende regimes die resulteren in a priori gedefinieerde, vaste lithiumserumbereiken. Als dit uw verwachting was, bent u niet de enige — een expertpanel gespecialiseerd in bipolaire stoornis deelde dezelfde verwachting.

Dit waren de criteria voor hun systematisch literatuuronderzoek en het aantal gevonden studies dat aan die criteria voldeed: een groot totaal van nul. Daarom werden de criteria verbreed, verder dan euthyme bipolaire stoornis, om het volgende te omvatten:

• Proefpersonen met recidiverende depressie, mits elke diagnose afzonderlijk werd gerapporteerd
• Andere psychofarmaca naast lithium
• Niet-gerandomiseerde studies, mits er geen duidelijke aanwijzingen waren voor channeling, een vorm van allocatiebias
• Vergelijking van verschillende vaste lithiumspiegels zonder a priori-definitie

Interpretatie van zeven heterogene studies

Met deze verruimde criteria konden zij zeven studies uit de voorafgaande 37 jaar identificeren. Het samenvoegen van deze zeven studies tot één set aanbevelingen was niet eenvoudig, aangezien elke studie gebruik maakte van:

• Een verschillend aantal serumbereiken
• Verschillende afkapwaarden voor serumspiegels, variërend van 0,3 mmol/L tot 1,4 mmol/L
• Niet alle studies gebruikten het optreden van een nieuwe stemmingsepisode (manisch of depressief) als uitkomstmaat; enkele studies maakten gebruik van beoordelingsschalen
• Drie van de studies bevatten gegevens over verdraagbaarheid en bijwerkingen

Hier ging het expertpanel aan de slag met de interpretatie van de zeven studies. 33 experts vulden de vragenlijst in, waarbij consensus werd gedefinieerd als 80% overeenstemming.

Consensus over onderhoudsbehandeling

Er werd consensus bereikt over het volgende:

• Een serumspiegel dient te worden gemeten 12 uur (met een marge van 1 uur) na de laatste dosis, ongeacht of lithium eenmaal daags of tweemaal daags wordt gedoseerd, in directwerkende of verlengdwerkende vorm
• Initiële serumspiegels bij patiënten in onderhoudsbehandeling met lithium dienen 0,6 tot 0,8 mmol/L te bedragen, met de mogelijkheid om:
• Er is behoefte aan een bovengrens voor onderhoudsbehandeling, maar er was geen overeenstemming over de exacte waarde (36% koos voor 1,0 en 39% voor 1,2 mmol/L)
• Hoewel er geen consensus was, stemde 63,6% ermee in dat de initiële streefspiegels lager moeten zijn voor patiënten van 65 tot 79 jaar, namelijk 0,4 tot 0,6 mmol/L

Bewijs voor acute behandeling

Voor acute behandeling verwijzen de auteurs van het huidige literatuuroverzicht naar de oorspronkelijke studies uit het begin van de jaren zeventig, waarin de werkzaamheid van lithium werd vastgesteld ten opzichte van antipsychotica, met streefspiegels van:

• 0,6 tot 1,3 mmol/L in meerdere studies
• Een uitbijter met een gemiddelde serumspiegel van circa 0,5 mmol/L

Zij verwijzen naar één studie die het dichtst benadert wat als ideaal geldt: een vergelijking van uitkomsten bij willekeurig toegewezen doses die verschillende serumspiegels opleveren. In dit onderzoek met een crossover-design werden proefpersonen met acute manie gerandomiseerd naar afwisselende blokken van 10 dagen met lage, matige of hoge doses lithium of placebo.

Serumspiegels en klinische verbetering

Aan het einde van elk blok van 10 dagen werden lithiumserumspiegels gemeten, samen met beoordelingsschalen voor manie:

• Serumspiegels onder 0,4 mmol/L leidden tot verbetering in circa 30% van de blokken
• Spiegels boven 1,2 mmol/L leidden tot verbetering in meer dan 80%
• Spiegels van 0,4 tot 0,8 mmol/L leidden tot verbetering in iets minder dan 60% van de blokken
• Spiegels van 0,8 tot 1,2 mmol/L leidden tot verbetering in circa 70%

Elke stijging van de serumspiegel naar het volgende bereik resulteerde in een statistisch significante verbetering op de beoordelingsschalen voor manie. Bij 9 van de 68 patiënten ontwikkelden zich toxische verschijnselen die dosisreductie noodzakelijk maakten:

• 5 tijdens perioden met hoge doses, met lithiumserumspiegels van 1,55 mmol/L tot 1,8 mmol/L
• 4 tijdens perioden met matige doses, met serumspiegels van 1,25 mmol/L tot 1,63 mmol/L

De auteurs van dit onderzoek concludeerden dat serumspiegels tot 1,2 mmol/L resulteren in toenemende werkzaamheid bij patiënten met acute manie.

Kernboodschappen

Mijn kernboodschap uit dit literatuuroverzicht is dat bij het ontbreken van ideale gerandomiseerde, placebogecontroleerde, dubbelblinde studies, de beste handelwijze bestaat uit een combinatie van:

• Richtlijnen van het expertpanel voor onderhoudsbehandeling
• Resultaten uit het gerandomiseerde onderzoek naar acute manie

Concreet kan voor volwassenen jonger dan 64 jaar een initieel streefniveau van 0,6 tot 0,8 mmol/L worden nagestreefd. De klinische respons dient te bepalen of:

• De dosis wordt verhoogd tot een maximale serumspiegel van 1,2 mmol/L bij patiënten met acute manie
• De spiegel wordt verhoogd tot 1,0 mmol/L voor onderhoudsbehandeling
• Bij patiënten met slechte verdraagbaarheid van bijwerkingen kan een dosis die een spiegel van 0,4 tot 0,6 mmol/L oplevert een optie zijn

Zoals altijd dient de laagst effectieve dosis te worden nagestreefd om bijwerkingen van lithium, waaronder nefrotoxiciteit, te minimaliseren.

Abstract

Samenvatting van het oorspronkelijke artikel, weergegeven in het Engels.

Lithium and its effects: does dose matter?

Mirko Manchia, Pasquale Paribello, Martina Pinna, Luca Steardo Jr., Bernardo Carpiniello, Federica Pinna, Claudia Pisanu, Alessio Squassina & Tomas Hajek

Background

Decades of clinical research have demonstrated the efficacy of lithium in treating acute episodes (both manic and depressive), as well as in preventing recurrences of bipolar disorder (BD). Specific to lithium is its antisuicidal effect, which appears to extend beyond its mood-stabilizing properties. Lithium’s clinical effectiveness is, to some extent, counterbalanced by its safety and tolerability profile. Indeed, monitoring of lithium levels is required by its narrow therapeutic index. There is consensus that adequate serum levels should be above 0.6 mEq/L to achieve clinical effectiveness. However, few data support the choice of this threshold, and increasing evidence suggests that lithium might have clinical and molecular effects at much lower concentrations.

Content

This narrative review is aimed at: (1) reviewing and critically interpreting the clinical evidence supporting the use of the 0.6 mEq/L threshold, (2) reporting a narrative synthesis of the evidence supporting the notion that lithium might be effective in much lower doses. Among these are epidemiological studies of lithium in water, evidence on the antisuicidal, anti-aggressive, and neuroprotective effects, including efficacy in preventing cognitive impairment progression, Alzheimer’s disease (AD), and amyotrophic lateral sclerosis (ALS), of lithium; and (3) revieweing biological data supporting clinically viable uses of lithium at low levels with the delineation of a mechanistic hypothesis surrounding its purported mechanism of action. The study selection was based on the authors’ preference, reflecting the varied and extensive expertise on the review subject, further enriched with an extensive pearl-growing strategy for relevant reviews and book sections.

Conclusions

Clinical and molecular effects of lithium are numerous, and its effects also appear to have a certain degree of specificity related to the dose administered. In sum, the clinical effects of lithium are maximal for mood stabilisation at concentrations higher than 0.6 mEq/l. However, lower levels may be sufficient for preventing depressive recurrences in older populations of patients, and microdoses could be effective in decreasing suicide risk, especially in patients with BD. Conversely, lithium’s ability to counteract cognitive decline appears to be exerted at subtherapeutic doses, possibly corresponding to its molecular neuroprotective effects. Indeed, lithium may reduce inflammation and induce neuroprotection even at doses several folds lower than those commonly used in clinical settings. Nevertheless, findings surrounding its purported mechanism of action are missing, and more research is needed to investigate the molecular targets of low-dose lithium adequately.

Referentie

Manchia, M.; Paribello, P.; Pinna, M.; Steardo, L.; Carpiniello, B.; Pinna, F. et al. (2024). Lithium and its effects: does dose matter?. International Journal of Bipolar Disorders; 12(1).