Tekstversie
Een paar maanden geleden bespraken we in Quick Takes het concept van een inflammatoir subtype van depressie en of dit iets is wat we mogelijk zullen terugzien in een toekomstige editie van de DSM. We hadden het over het feit dat tot 25 % van de volwassenen met depressie verhoogde inflammatoire markers heeft, waaronder C-reactief proteïne (CRP), en dat zij specifieke kenmerken van depressie kunnen vertonen, waaronder uitgesproken anhedonie, vermoeidheid en psychomotorische vertraging. We vermeldden dat dit subtype minder robuust lijkt te reageren op traditionele antidepressiva zoals SSRI’s en SNRI’s, maar mogelijk bij voorkeur reageert op mediatoren van dopamine-activiteit.
In die aflevering raakten we kort het idee aan dat ontstekingsremmende medicatie soms nuttig kan zijn voor patiënten met depressie, vooral degenen die kenmerken vertonen van of andere bevindingen hebben die consistent zijn met het inflammatoire subtype. Maar ik merkte op dat de bevindingen inconsistent waren en dat er nog niet voldoende bewijs leek te zijn om te suggereren dat ontstekingsremmende medicatie klaar was voor grootschalig gebruik. Slechts enkele maanden later beginnen we dankzij een recente meta-analyse, gepubliceerd in de American Journal of Psychiatry, al wat vooruitgang te boeken. Dat is het onderwerp van de aflevering van Quick Takes van vandaag.
Meta-analyse richtte zich op inflammatoir fenotype en anhedonie
De meta-analyse die we vandaag bekijken, is vrij specifiek. Ze onderzocht ontstekingsremmende behandelingen in vergelijking met placebo bij patiënten met het inflammatoire fenotype van depressie en richtte zich specifiek op verminderde anhedonie als uitkomst, alsook op de ernst van depressieve symptomen.
Die nuances zijn belangrijk, want zoals de auteurs opmerken en zoals we de vorige keer benadrukten, zijn de resultaten van veel van de individuele studies gemengd. De auteurs betogen vandaag dat dit deels komt doordat veel van die studies de deelname niet beperkten tot proefpersonen met verhoogde inflammatoire markers en niet specifiek de respons onderzochten van symptomen zoals anhedonie, die het meest geassocieerd worden met inflammatoire depressie. Met andere woorden: ontstekingsremmende behandelingen zijn mogelijk niet effectief bij patiënten die niet het juiste fenotype hebben waarop ze zich richten.
In de meta-analyse van vandaag namen de auteurs in totaal 14 studies op, maar richtten ze zich voor de analyse op 11 studies die een afkapwaarde van CRP groter dan 2 mg/L hanteerden. Vier van deze 11 studies namen ook anhedonie op als uitkomstmaat. De auteurs kozen er bovendien voor zich te richten op patiënten zonder medische comorbiditeiten, omdat eerdere meta-analyses al hadden gesuggereerd dat ontstekingsremmers effectief zijn voor depressieve symptomen bij bepaalde medische populaties, zoals patiënten met reumatoïde artritis.
Download de PDF en andere bestanden
Bescheiden verbetering van symptomen en anhedonie
De belangrijkste bevinding van vandaag is dat ontstekingsremmende geneesmiddelen de depressieve symptomen en anhedonie significant verminderen, met bescheiden effectgroottes, hoewel ze geen invloed hadden op de behandelrespons, gedefinieerd als een vermindering van meer dan 50 % van de symptomen, of op de remissiepercentages van depressie.
Zowel de auteurs als een begeleidend editoriaal maken duidelijk dat de bevindingen als voorlopig worden beschouwd, gezien het kleine aantal en de heterogene aard van de studies, de kleine steekproefomvang en de bescheiden effectgroottes met brede betrouwbaarheidsintervallen. Ze benadrukten dat de uitkomsten op het gebied van depressieve symptomen mogelijk voornamelijk worden bepaald door grote effectgroottes in een bescheiden aantal gerandomiseerde gecontroleerde studies met kleine steekproeven, en merkten op dat de grootste studies in de meta-analyse juist zeer kleine effectgroottes rapporteerden.
De verbetering van anhedonie specifiek lijkt echter consistenter in die vier studies en liet in de meta-analyse een grotere effectgrootte zien.
Meerdere ontstekingsremmende middelen onderzocht
Een opmerkelijk gegeven over de studies in deze meta-analyse is dat ze veel verschillende ontstekingsremmende middelen betroffen:
- Vijf studies betroffen NSAID’s zoals celecoxib
- Vijf betroffen minocycline
- Vier betroffen TNF-remmers
- Andere betroffen IL-6-remmers, mitogeen-geactiveerde proteïnekinaseremmers en recombinant IL-2
Het verbaasde me minocycline in vijf van de studies te zien opduiken, aangezien het ook effectief is gebleken bij catatonie in een klein aantal casusbeschrijvingen. Dat werd historisch mogelijk toegeschreven aan een zekere NMDA-receptorantagonisme, maar gezien de inflammatoire hypothese voor catatonie en het succes van minocycline hier, kan ik me voorstellen dat het net zo goed aan ontstekingsremmende eigenschappen zou kunnen liggen.
De behandelduur in de studies in deze meta-analyse varieerde van 2 tot 12 weken, wat een vrij brede spreiding is. Het is ook vermeldenswaard dat de ontstekingsremmende middelen in de overgrote meerderheid van de opgenomen studies adjuvant werden gebruikt in plaats van als monotherapie.
Download de PDF en andere bestanden
Is routinematige CRP-screening gerechtvaardigd?
Eén vraag die deze meta-analyse oproept, is of we bij al onze depressieve patiënten CRP moeten controleren en dit moeten gebruiken om de mogelijke behandeling te sturen. Het antwoord lijkt, althans voorlopig, nee te zijn.
Hoewel CRP geassocieerd is met neuro-inflammatie, is het zeer niet-specifiek. Het is mogelijk niet stabiel en het varieert op een sekse-specifieke manier, wat het minder ideaal maakt als biomarker. De hoop is een betere inflammatoire biomarker te vinden die betrouwbaarder en specifieker is voor depressie, maar zover zijn we nog niet.
Voorlopig lijkt CRP wel de beste optie te zijn, maar het heeft veel nadelen en ik controleer het niet routinematig bij mijn depressieve patiënten.
Ontstekingsremmende middelen voor klinisch gebruik
De andere grote vraag lijkt te zijn of deze ontstekingsremmende middelen klaar zijn voor grootschalig gebruik als behandeling voor depressieve patiënten. Ook hier lijkt het antwoord nee te zijn, of althans in de meeste gevallen nog niet helemaal. Hoewel de meta-analyse en eerdere studies hebben aangetoond dat ze goed worden verdragen, hebben we nog niet het stadium van precisiepsychiatrie bereikt waarin strategieën zoals deze klaar zijn om op grotere schaal te worden ingezet.
Nu zou men kunnen betogen dat als u een patiënt behandelt met therapieresistente depressie die het inflammatoire subtype lijkt te hebben, een verhoogd CRP boven 2 heeft, uitgesproken anhedonie vertoont en bij wie eerste- en tweedelijnsmiddelen hebben gefaald, het redelijk zou kunnen zijn om een tijdsgebonden off-label proefbehandeling met bijvoorbeeld celecoxib of minocycline als adjuvante strategie te overwegen. Maar ik denk dat u echt zorgvuldig zou moeten omgaan met patiëntselectie en met het uitleggen van de risico’s, voordelen en beperkingen van de bewijsbasis.
U zou ook duidelijke verwachtingen moeten hebben dat het doel specifiek de anhedonie is, en bedenken dat niet is aangetoond dat ontstekingsremmers de respons- of remissiepercentages bij depressie verbeteren.
Download de PDF en andere bestanden
Anhedonie conceptueel begrijpen
Een laatste inzicht dat ik aan deze meta-analyse en het begeleidende editoriaal heb overgehouden, is een genuanceerder begrip van anhedonie. De schalen die in verschillende studies werden gebruikt om anhedonie te meten, onderzochten specifieke genuanceerde aspecten van het fenomeen.
- Anticiperende anhedonie is het onvermogen om uit te kijken naar toekomstig hypothetisch plezier en wordt verondersteld gerelateerd te zijn aan dopamine-gemedieerde beloningsvoorspelling en motivatie. Patiënten met anticiperende anhedonie kunnen zich niet voorstellen dat ze ergens van zouden genieten.
- Consummatoire anhedonie is het onvermogen om plezier te ervaren op het moment zelf, waarvan wordt gedacht dat het meer gerelateerd is aan hedonische circuits waarbij de opioïde- en endocannabinoïdesystemen betrokken zijn.
Anhedonie heeft ook andere facetten, waaronder elementen van inspanning en motivatie. Het blijkt dat de meest gebruikte schaal voor anhedonie voornamelijk consummatoire anhedonie onderzoekt en de andere facetten buiten beschouwing laat.
Anhedonie onderscheiden in zijn verschillende dimensies
Het begrijpen van het volledige spectrum van anhedonie kan ons een nuttig kader bieden om onze bevraging van patiënten te sturen over hun vermogen om plezier te ervaren. Gedemoraliseerde patiënten, bijvoorbeeld, bevestigen doorgaans geen anticiperende anhedonie, wat er mogelijk op wijst dat hun beloningsvoorspellingssystemen intact blijven, hoewel ze mogelijk moeite hebben om voldoende hoopvol te zijn om zichzelf daadwerkelijk te projecteren in een hypothetische plezierige ervaring.
Dit zou kunnen verklaren waarom ze doorgaans geen baat hebben bij traditionele antidepressiva. Het is een goed voorbeeld van hoe het begrijpen van genuanceerde onderscheidingen zoals deze op het gebied van specifieke psychiatrische symptomen helpt om de neurobiologie te verhelderen en mogelijk zelfs ooit onze behandelkeuze kan sturen.
Voorlopig kijk ik met belangstelling uit naar hoe de zaken zich de komende jaren zullen ontwikkelen op het gebied van ontstekingsremmers en depressie, en het zou me niet verbazen als ik hier op een later moment terugkom om aan te kondigen dat we eindelijk klaar zijn om dergelijke behandelingen op een gerichte manier te gaan integreren.
Download de PDF en andere bestanden
Abstract
Samenvatting van het oorspronkelijke artikel, weergegeven in het Engels.
Effect of Anti-Inflammatory Treatment on Depressive Symptom Severity and Anhedonia in Depressed Individuals With Elevated Inflammation: Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials
Naoise Mac Giollabhui, Ph.D., Annelise A. Madison, Ph.D., Melis Lydston, M.L.S., Emma Lenoel Quang, Andrew H. Miller, M.D., and Richard T.
Objective
Studies evaluating the effect of anti-inflammatory treatment on depressive symptom severity and anhedonia in depressed individuals report mixed results. In this preregistered systematic review and meta-analysis, the authors evaluated whether anti-inflammatory treatments, compared to placebo, reduce anhedonia and depressive symptom severity in depressed individuals with an inflammatory phenotype.
Methods
The authors included randomized controlled trials of pharmacological anti-inflammatory treatments that assessed anhedonia or depressive symptom severity and recruited depressed individuals with an inflammatory phenotype or measured baseline inflammatory biomarkers that permitted post hoc analysis. A search was conducted in February 2025 of MEDLINE, Embase, Web of Science Core Collection, Cochrane Central Register of Controlled Trials, ClinicalTrials.gov, and PsycINFO. Multiple reviewers independently applied criteria, and discrepancies were resolved via consensus. Two reviewers independently extracted data and cross-checked for errors.
Results
In randomized controlled trials (k=11) using an established cutoff for elevated inflammation (C-reactive protein ≥2 mg/L), both anhedonia (Hedges’ g=0.40, 95% CI=0.08, 0.71) and depressive symptoms (Hedges’ g=0.35, 95% CI=0.05, 0.64) were reduced, but no differences in treatment response (relative risk=1.28, 95% CI=0.997, 1.64) or remission rates (relative risk=1.18, 95% CI=0.71, 1.95) were observed. Results did not vary by clinical, interventional, or demographic characteristics.
Conclusions
Anti-inflammatory treatments may be safe and effective at reducing depressive symptoms and anhedonia in depressed individuals with heightened inflammation. Not accounting for inflammatory status may help explain prior mixed findings.
Referentie
Mac Giollabhui, N.; Madison, A.; Lydston, M.; Lenoel Quang, E.; Miller, A. & Liu, R. (2026). Effect of Anti-Inflammatory Treatment on Depressive Symptom Severity and Anhedonia in Depressed Individuals With Elevated Inflammation: Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. American Journal of Psychiatry; 183(1):70-79.
