01. Ketamine en esketamine: grondbeginselen, patiëntselectie en plaatsbepaling in het behandelalgoritme

Tekstversie

Regulatoire verschillen tussen ketamine en esketamine

Flavio Guzmán, M.D.: Laten we beginnen met de basis. Wat zijn de regulatoire verschillen tussen ketamine en esketamine?

Samuel Wilkinson, M.D.: In de Verenigde Staten heeft esketamine FDA-goedkeuring voor therapieresistente depressie, alsook voor depressie met suïcidale ideatie. Ketamine daarentegen heeft voor geen enkele psychiatrische aandoening een goedkeuring.

Dit heeft aanzienlijke gevolgen voor het gebruik in de praktijk en voor de klinische zorg. Esketamine valt onder een strikt geneesmiddelenveiligheidsprogramma, het zogenaamde REMS, dat door de FDA is opgelegd.

Dit programma omvat een aantal veiligheidsmaatregelen. Klinieken mogen esketamine bijvoorbeeld niet meegeven voor thuisgebruik, en zij dienen te waarborgen dat patiënten op behandeldagen niet rijden.

Racemisch ketamine valt daarentegen onder geen enkel geneesmiddelenveiligheidsprogramma. Het doet enigszins denken aan het Wilde Westen: er is weinig regulatoire controle op de manier waarop ketamine off-label wordt voorgeschreven voor psychiatrische indicaties.

Relatieve werkzaamheid: wat observationele data wel en niet aantonen

Flavio Guzmán, M.D.: Hoe verhouden de twee middelen zich wat betreft werkzaamheid?

Samuel Wilkinson, M.D.: Naar mijn mening is het oordeel over de relatieve werkzaamheid van ketamine versus esketamine nog niet geveld. Er zijn enkele observationele studies geanalyseerd, waaronder één uit mijn eigen kliniek, en sommige suggereren dat ketamine mogelijk iets werkzamer is.

Het probleem met die studies — en met bredere vergelijkingen tussen ketamine en esketamine — is dat patiënten die in de praktijk ketamine ontvangen, bij gelijkblijvende overige factoren, doorgaans welvarender zijn dan patiënten die esketamine ontvangen.

Omdat welvaart een onafhankelijke voorspeller is van betere gezondheidsuitkomsten, is het onduidelijk of de iets betere uitkomsten die in een aantal van deze studies met ketamine worden gezien, toe te schrijven zijn aan de behandeling zelf of aan verschillen in de patiëntenpopulaties.

Duurzaamheid van respons en het probleem van afnemende effecten

Flavio Guzmán, M.D.: Een bezwaar dat ik regelmatig hoor over esketamine, is dat de kortetermijneffecten de neiging hebben binnen enkele weken te verminderen. Ondermijnt dat patroon naar uw mening de bruikbaarheid ervan als antidepressivum in de praktijk?

Samuel Wilkinson, M.D.: Een van de beperkingen van esketamine — en waarschijnlijk ook van ketamine — is dat de effecten gemiddeld genomen in de loop van de tijd afnemen zonder herhaalde blootstelling. Het is een zeer intensieve behandeling.

De meest recente gegevens, gepubliceerd in het najaar van 2025, suggereren dat voor de meeste patiënten die esketamine ontvangen, de meest voorkomende frequentie na de eerste twee behandelmaanden wekelijks is. Dat was voor mij enigszins verrassend.

In onze kliniek proberen we de behandelfrequentie verder te verspreiden, met als doel elke drie of vier weken na de eerste maand of twee. Dat is een probleem, omdat het voor patiënten erg belastend is om zo frequent te komen.

De vraag die nog openstaat is dan ook: hoe kunnen we dit langer werkzaam maken?

Wat betreft de snelle werking, denk ik dat het in vergelijking met traditionele antidepressiva nog steeds veel te bieden heeft. Niet iedere patiënt bereikt substantieel voordeel na slechts één tot twee doses — de meesten die baat hebben, hebben drie, vier, vijf of zes doses nodig — maar het biedt wel een wezenlijke verbetering ten opzichte van bestaande antidepressiva.

Veiligheid: regulatoir kader versus biochemisch risico

Flavio Guzmán, M.D.: Op het gebied van veiligheid — kunt u beide middelen met elkaar vergelijken?

Samuel Wilkinson, M.D.: In de praktijk is esketamine veiliger dan ketamine, maar uitsluitend dankzij het regulatoire kader. Vanuit biochemisch perspectief is er feitelijk weinig verschil in veiligheidsprofiel. Doordat er strikte beperkingen gelden voor het gebruik van esketamine, is het over het geheel genomen veiliger.

Er beginnen zich een aantal ernstige incidenten af te tekenen. Het meest bekende was de dood van Matthew Perry. Op het moment dat ik dit interview opneem, werd gisteren nog de zogenoemde ‘ketamine queen’ — de bron van het ketamine dat leidde tot de dood van Matthew Perry — veroordeeld tot 15 jaar gevangenisstraf.

Het gebruik van ketamine bij psychiatrische aandoeningen, en met name thuisgebruik van ketamine, kent een sterk ongereguleerd aspect. Dat is niet de richting die wij als vakgebied op zouden moeten gaan.

Vanuit praktisch oogpunt is de doseringsruimte bij esketamine vrij beperkt. Ketamine als chemische stof is neurotoxisch bij hoge doses. We weten niet precies waar die drempel ligt — het lijkt een samenspel te zijn van dosis, blootstellingsfrequentie en cumulatieve blootstelling.

De doses en frequenties die binnen het REMS-kader voor esketamine worden gehanteerd, acht ik behoorlijk veilig. Als iemand daarentegen gedurende slechts een paar maanden dagelijks zeer hoge doses ketamine ontvangt, suggereert de dierexperimentele literatuur dat dit tot neurotoxische effecten kan leiden.

Misbruikpotentieel en de gevolgen voor de praktijk

Flavio Guzmán, M.D.: En het misbruikpotentieel?

Samuel Wilkinson, M.D.: Hierover zijn goede gegevens beschikbaar van Richard Dart, die het Rocky Mountain Poison Data Center in Colorado leidt. Hij heeft gepubliceerd over de misbruikcijfers van zowel ketamine als esketamine in de Verenigde Staten.

Van misbruik van esketamine was vrijwel geen sprake. Het misbruik van ketamine neemt gestaag toe.

Dit hangt volledig samen met het regulatoire kader. Bij wet is het niet toegestaan esketamine voor te schrijven voor thuisgebruik, en dat vermindert de kans op misbruik drastisch. Bovendien is het door de formulering van esketamine in de praktijk ook zeer moeilijk te misbruiken.

Het bedrijf heeft het product ontworpen in relatief omvangrijke verpakkingen, zodat men een hele rugzak vol toedieningscartridges nodig zou hebben om een misbruikbare hoeveelheid esketamine op te slaan.

Gezien het regulatoire kader staat het buiten kijf dat esketamine een gunstiger misbruikprofiel heeft.

De suïcidaliteitsdata van esketamine in perspectief

Flavio Guzmán, M.D.: Dan een vraag die tot enige discussie heeft geleid. Esketamine heeft FDA-goedkeuring voor depressie met acute suïcidale ideatie, en toch vond een recente meta-analyse van Fountoulakis — excuses voor de uitspraak — minimale effecten op suïcidaliteit. Hoe dienen we als clinici deze tegenstrijdige boodschappen te duiden?

Samuel Wilkinson, M.D.: Het is belangrijk te begrijpen hoe deze studies zijn uitgevoerd en wat het natuurlijk beloop is van acute suïcidale ideatie. Wanneer patiënten zich met acute suïcidale ideatie melden in het ziekenhuis — en zo waren deze studies ook opgezet — zal de grote meerderheid verbeteren.

Al die patiënten in de studies, of vrijwel alle, verbeterden snel, inclusief de patiënten in de ‘placebo’-groep. Die patiënten ontvingen uitstekende zorg en knapten op van hun acute suïcidale ideatie.

Dus het is niet zo dat esketamine niet werkte. Het was simpelweg moeilijk om een verbetering aan te tonen bovenop reeds uitstekende standaardzorg.

Het klopt dat er geen significante verschillen waren tussen de esketamine-groep en de placebogroep. Maar wat veel mensen niet beseffen, is dat de ‘placebogroep’ werkelijk heel goede zorg ontving en verbeterde, zoals de meeste patiënten doen onder dergelijke omstandigheden.

Therapieresistente depressie in de praktijk definiëren

Flavio Guzmán, M.D.: Laten we overgaan naar patiëntselectie. Wanneer u beoordeelt of een patiënt in aanmerking komt voor ketamine of esketamine, hoe definieert u dan therapieresistente depressie?

Samuel Wilkinson, M.D.: Therapieresistente depressie wordt het meest gangbaar gedefinieerd als een significant depressieve patiënt die niet voldoende heeft gereageerd op twee of meer antidepressieve behandelingen van adequate dosis en duur. Deze definitie wordt het meest toegepast door zorgverzekeraars bij de beoordeling of een patiënt in aanmerking komt voor esketaminebehandeling.

Andere patiëntfactoren die ik in overweging neem bij het aanbieden van ketamine of esketamine zijn:

• Ernst. Als een patiënt niet ernstig ziek is, is ketamine of esketamine waarschijnlijk niet aangewezen.
• Misbruikpotentieel. Zelfs wanneer de behandeling in een kliniek wordt gegeven in plaats van via meegeefmedicatie — wat naar mijn mening de enige juiste aanpak is — vormen patiënten met een actieve stoornis in het gebruik van middelen een uitdaging. Men wil niet dat zij als het ware een voorkeur ontwikkelen voor ketamine en dit vervolgens op straat gaan zoeken, waardoor een nieuw probleem ontstaat.

Voor patiënten met een significante persoonlijke voorgeschiedenis van middelenmisbruik of een stoornis in het gebruik van middelen ben ik zeer terughoudend met het aanbieden van deze behandelingen. Het is een moeilijke afweging, omdat veel van deze patiënten hulp nodig hebben, maar het eerste principe van de geneeskunde is primum non nocere: doe geen schade.

Onze kliniek had de gelegenheid deel te nemen aan een grote vergelijkende studie waarbij ketamine werd vergeleken met ECT, dat lange tijd werd beschouwd als de gouden standaard voor ernstige en therapieresistente depressie.

Deze studie toonde aan — althans in een steekproef die voornamelijk bestond uit poliklinische patiënten met matige tot ernstige depressie — dat ketamine even effectief was als ECT. Een andere studie die rond dezelfde tijd in Europa werd uitgevoerd, liet enigszins andere resultaten zien, waarbij het verschil erin bestond dat het uitsluitend een klinische studie betrof.

Bij de keuze tussen ketamine en ECT houd ik rekening met:

• Ernst en setting. Bij klinisch opgenomen patiënten neig ik naar ECT. Bij poliklinische patiënten neig ik naar ketamine.
• Leeftijd. Voor patiënten van 65 of 70 jaar en ouder zijn er nog steeds behoorlijk goede gegevens dat ECT de aangewezen keuze kan zijn. Voor jongere patiënten, met name onder de 50 jaar, verdient ketamine mogelijk de voorkeur.
• Voorgeschiedenis van middelengebruik. Bij een significante persoonlijke voorgeschiedenis van een stoornis in het gebruik van middelen voel ik mij meer op mijn gemak met ECT.
• Psychotische depressie. Hoewel niet zo frequent, blijft ECT de gouden standaard voor patiënten met een psychotische vorm van depressie.

Voorspellers van respons op ketamine en esketamine

Flavio Guzmán, M.D.: Zijn er patiëntkenmerken die een betere respons op deze behandelingen voorspellen?

Samuel Wilkinson, M.D.: Er zijn feitelijk geen nieuwe factoren die respons op ketamine voorspellen die niet ook respons op antidepressieve behandeling in het algemeen voorspellen.

Patiënten die op jongere leeftijd een depressie ontwikkelen, hebben een slechtere prognose. Als iemand op zijn 17e of 18e een depressie ontwikkelt die zijn mogelijkheden belemmert om naar het hoger onderwijs te gaan of een baan te vinden, treft dat een cruciale periode van vaardigheidsontwikkeling met mogelijk levenslange gevolgen.

Een vroegere aanvangsleeftijd heeft dus een negatieve invloed op de kansen op herstel, ongeacht of de behandeling fluoxetine, ketamine of iets anders is.

Eerdere rapporten suggereerden dat ketamine even effectief was bij depressie met angst als bij depressie zonder angst. De meest recente rapporten die mij bekend zijn, wijzen erop dat dit mogelijk niet het geval is.

De aanwezigheid van angst bij depressie is al lang een teken van een moeilijker te behandelen aandoening. Eerdere rapporten over ketamine deden vermoeden dat dit mogelijk niet van toepassing was, maar helaas blijkt dat niet het geval te zijn zoals we hadden gehoopt.

Andere factoren die respons in het algemeen voorspellen:

• Goed interepisodisch functioneren
• Sterke sociale steun
• Gehuwd zijn of een gezin hebben

Dit zijn gunstige prognostische factoren voor ketamine en ook voor depressiebehandeling in het algemeen.

Contra-indicaties en voorzorgsmaatregelen (aneurysma, AVM, middelengebruik)

Flavio Guzmán, M.D.: Aan de andere kant — zijn er patiënten die ketamine of esketamine duidelijk niet mogen ontvangen? En op welke contra-indicaties let u?

Samuel Wilkinson, M.D.: Volgens het FDA-label voor esketamine zijn aneurysma en arterioveneuze malformatie contra-indicaties. Naar mijn mening zijn dit geen absolute contra-indicaties — men dient bij deze aandoeningen simpelweg zeer voorzichtig te zijn.

Ik zeg dit vanuit mijn ervaring met ECT. Zowel ketamine als ECT kunnen kortdurende verhogingen van bloeddruk en hartfrequentie veroorzaken, maar de stijging is over het algemeen veel uitgesprokener bij ECT.

Er zijn een handvol rapporten die het risico van ECT bij patiënten met aneurysma’s of arterioveneuze malformaties onderzoeken. Voor zover mij bekend is er geen enkel casusrapport waarbij ECT een ruptuur van een aneurysma of AVM heeft veroorzaakt, ondanks dat de bloeddruk soms sterk stijgt — systolische drukken boven de 200, zelfs 250, zij het gedurende slechts enkele minuten.

ECT veroorzaakt een veel uitgesprokenere bloeddrukstijging dan ketamine. De contra-indicaties die de FDA aan esketamine heeft opgelegd zijn dan ook theoretisch van aard. Er is nooit een gedocumenteerd geval geweest waarbij ketamine een aneurysmaruptuur of AVM-ruptuur heeft veroorzaakt.

Andere contra-indicaties betreffen stoornissen in het gebruik van middelen. Dit staat niet vermeld op het esketamine-label, maar ik ben zeer terughoudend met het verstrekken van esketamine of ketamine aan mensen met een actieve stoornis in het gebruik van middelen.

Als zij recentelijk in herstel zijn, ben ik eveneens aarzelend. Als er sprake is van meerdere jaren van aanhoudende remissie van een stoornis in het gebruik van middelen, sta ik er veel meer voor open, maar het geeft mij nog altijd te denken.

De plaats van ketamine en esketamine in het behandelalgoritme

Flavio Guzmán, M.D.: Tot slot: hoe past dit binnen een bredere behandelstrategie? Waar zou u esketamine positioneren in het algoritme? Is dit de eerste keuze, of komt het later als augmentatie bij therapieresistente gevallen?

Samuel Wilkinson, M.D.: Ik ben er zeker van dat ketamine of esketamine geen eerstelijnsbehandeling voor depressie in het algemeen dient te zijn. Zodra patiënten falen op twee, drie of vier adequate antidepressieve behandelingen, is het naar mijn mening alleszins redelijk om ketamine of esketamine te overwegen.