02. Is gewichtstoename door valproaat dosisafhankelijk?

Tekstversie

Valproaatdosis en gewichtstoename

Veel bijwerkingen van valproaat — waaronder trombocytopenie, verhoogde leverenzymen, verhoogd serumammoniak en alopecia — zijn naar mijn mening niet dosisafhankelijk.

Gewichtstoename is eveneens een veelvoorkomende bijwerking van valproaat. Maar is de mate van gewichtstoename ook dosisafhankelijk?

Zou een lagere dosis valproaat de gewichtstoename en andere metabole risicofactoren kunnen beperken?

Nieuwe studie biedt inzicht

Gelukkig werd onlangs een nieuwe studie gepubliceerd in het Journal of Clinical Psychiatry die deze vraag tracht te beantwoorden. De studiepopulatie bestond uit 215 patiënten die starten met valproaat, met een vervolgperiode van maximaal één jaar. De steekproef was gelijkmatig verdeeld over mannen en vrouwen. Deze gelijke verdeling is opmerkelijk, gezien de voorzichtigheid die clinici betrachten vanwege het verhoogde risico op congenitale afwijkingen tijdens de zwangerschap.

Spreidingsdiagram onthult trends

Een mentor vertelde me ooit dat de beste manier om een dataset te benaderen het eenvoudige spreidingsdiagram is. In dit geval zou je, met de dosis op de x-as en de gewichtstoename op de y-as, een schijnbaar willekeurige verzameling punten zien — elk punt staat voor één van de 215 proefpersonen. In deze rechthoekige wolk zijn er patiënten op de hoogste doses van 2000 mg per dag die 10% van hun lichaamsgewicht verliezen, en patiënten die 15% tot 20% aankomen op de laagste doses van 500 mg of minder. De statistisch significante positieve correlatie van 0,13 tussen gewichtstoename en valproaatdosis valt daardoor gemakkelijk over het hoofd.

Factoren die gewichtstoename beïnvloeden

Om de bevindingen klinisch bruikbaarder te maken voor de advisering van patiënten, pasten de auteurs een lineair mixed-effectmodel toe, waarbij werd gecorrigeerd voor geslacht, leeftijd, uitgangs-BMI, rookstatus, diagnose van schizoaffectieve stoornis en schizofrenie, en gelijktijdig gebruik van andere geneesmiddelen die gewichtstoename kunnen veroorzaken, waaronder antipsychotica.

Slechts drie van deze factoren bleken significant:

• Uitgangs-BMI correleerde negatief met gewichtstoename: proefpersonen met een lager BMI kwamen procentueel meer aan.
• Vrouwelijk geslacht correleerde positief met gewichtstoename.
• Gelijktijdig gebruik van andere geneesmiddelen die gewichtstoename kunnen veroorzaken, correleerde eveneens positief met gewichtstoename.

Na correctie voor deze factoren stelden de auteurs vast dat elke extra behandelingsmaand met valproaat geassocieerd is met een statistisch significante gewichtstoename van 0,16% van het lichaamsgewicht. Over een jaar zou dit neerkomen op bijna 2% gewichtstoename.

De auteurs vonden ook een significante correlatie met de dosis: per 500 mg valproaat extra bedroeg de gewichtstoename 0,5% over de gehele behandelingsperiode.

Samenvattend kan een patiënt die 1500 mg valproaat per dag gebruikt gedurende een jaar een toename van het lichaamsgewicht van 3,5% verwachten.

Voor een gemiddelde patiënt van 70 kg betekent dit 2,5 kg gewichtstoename.

Laagst effectieve dosis als voordeel

De voornaamste klinische relevantie van deze bevinding is de suggestie dat een deel van de gewichtstoename geassocieerd met valproaat voorkomen zou kunnen worden door de laagst effectieve dosis voor te schrijven.

De auteurs vermelden een startdosis van 20 mg/kg/dag voor patiënten met een bipolaire stoornis, wat overeenkomt met 1400 mg valproaat voor een patiënt van 70 kg.

Uit mijn informele inventarisatie onder praktiserende clinici blijkt dat patiënten doorgaans worden gestart op lagere dagelijkse doses — meestal 500 mg, eventueel in verdeelde doses — met aanpassingen op basis van het valproïnezuurspiegelen klinische respons. Deze studie onderstreept de waarde van het principe ‘laag beginnen en langzaam opbouwen’, waarbij het mogelijk is de laagst effectieve dosis te bepalen teneinde gewichtstoename te beperken.

Vroege gewichtsmonitoring essentieel

Daarnaast merkten de auteurs op dat de gewichtstoename gedurende het eerste jaar niet gelijkmatig verdeeld was, maar zich voornamelijk voordeed in de eerste drie maanden. Via een stuksgewijs model (piecewise model) stelden de auteurs vast dat de gewichtstoename in de eerste drie maanden meer dan viermaal groter was — 0,56% van het lichaamsgewicht per maand — dan in de daaropvolgende periode.

Deze bevinding onderstreept het belang van aandacht voor het gewicht bij de start van een valproaatbehandeling.

Er werden geen associaties gevonden tussen de valproaatdosis en andere metabole parameters, waaronder bloedglucose, lipidenspiegels of bloeddruk over zes maanden. Desondanks kan men zich afvragen of zes maanden voldoende is om deze effecten bij matige gewichtstoename te detecteren.

Beperkingen van de studie

Deze studie kent enkele beperkingen, waaronder het feit dat de dosering niet gerandomiseerd was maar gebaseerd op klinische overwegingen. Het is uiterst moeilijk te corrigeren voor alle mogelijke klinische factoren die onafhankelijk van de valproaatdosis bijdragen aan gewichtstoename.

Conclusie

Nietttemin is mijn belangrijkste conclusie de suggestie dat lagere doses valproaat gepaard gaan met een kleiner risico op gewichtstoename en de daaruit voortvloeiende metabole risicofactoren.

Dit benadrukt het belang van het bepalen van de laagst effectieve dosis, niet alleen om gewichtstoename te voorkomen, maar ook om andere bijwerkingen te minimaliseren.

Abstract

Samenvatting van het oorspronkelijke artikel, weergegeven in het Engels.

Associations of Valproate Doses With Weight Gain in Adult Psychiatric Patients: A 1-Year Prospective Cohort Study

Claire Grosu, PhD; William Hatoum, PharmD; Marianna Piras, PharmD, PhD; Nermine Laaboub, PhD; Setareh Ranjbar, PhD; Franziska Gamma, MD, MSc; Kerstin J. Plessen, PhD; Armin von Gunten, MPhil, MD; Martin Preisig, MD, MPH; Philippe Conus, MD; and Chin B. Eap, PhD

Objective: The aim of this study was to evaluate valproate dose association with weight change, blood glucose, lipid levels, and blood pressure in a psychiatric population. Methods: Data from 215 patients taking valproate for up to 1 year were collected from 2 longitudinal studies that monitored metabolic variables between 2007 and 2022. Linear mixed-effect models and logistic regressions were used to analyze the associations between valproate doses and metabolic outcomes. Results: An increase in valproate dose of 500 mg was associated with a weight change of +0.52% per month over a year ( P < .001). The association between valproate dose and weight change was evident both before and after 3 months of treatment. Weight increase was greater for treatment durations of < 3 months compared to ≥ 3 months (+0.56%, P < .001 and +0.12%, P = .02 per month, respectively). Using piecewise regression, a significant association between dose and weight gain was observed in patients receiving doses equal to or above the median dose (1,300 mg/d), with a +0.50% increase in weight for each dose increment of 500 mg ( P = .004). Among men, each 500 mg dose increment was associated with weight increases of +0.59% per month ( P = .004), whereas a trend was observed for women (+0.40%, P = .09). No associations were found between valproate doses and blood glucose, lipid levels, or blood pressure over a 6-month treatment period. Conclusions: This study provides evidence that valproate dose, mainly for doses at or above 1,300 mg/d, is associated with weight gain in psychiatric patients, suggesting that the lowest effective doses should be prescribed to minimize weight gain.

Referentie

Grosu, C.; Hatoum, W.; Piras, M.; Laaboub, N.; Ranjbar, S.; Gamma, F. et al. (2024). Associations of Valproate Doses With Weight Gain in Adult Psychiatric Patients. The Journal of Clinical Psychiatry; 85(2).