01. Hoe effectief is KarXT (xanomeline-trospium) bij schizofrenie? NNT en NNH toegelicht

Tekstversie

Werkingsmechanisme en klinisch gebruik van KarXT

In deze Quick Take bespreek ik een recente publicatie die klinische onderzoeksdata voor KarXT samenvat aan de hand van één getal: het NNT, ofwel number needed to treat.

KarXT is het recentelijk goedgekeurde antipsychoticum dat xanomeline combineert met trospium. De FDA keurde het vorig september goed. Het onderscheidende kenmerk is het werkingsmechanisme: cholinerge agonisme. Trospium, de “T” in KarXT, is uitsluitend toegevoegd om perifere cholinerge bijwerkingen te verminderen. De antipsychotische werking is afkomstig van xanomeline, de “X”. Voor de volledigheid: “Kar” staat voor Karuna, het bedrijf dat het middel heeft ontwikkeld.

Stel dat een patiënt over dit nieuwe geneesmiddel heeft gehoord en het wil proberen. Als clinici moeten we twee essentiële vragen kunnen beantwoorden: Is het werkzaam? En is het veilig?

NNT als instrument voor klinische interpretatie

U kunt uiteraard elk afzonderlijk registratieonderzoek naar xanomeline raadplegen om de benodigde informatie te verzamelen. Of — en daar zijn we hier voor — u kunt gebruikmaken van de publicatie van Leslie Citrome, die de beschikbare gegevens op een praktisch bruikbare manier samenvat voor uzelf en uw patiënten, met behulp van het zogenoemde NNT of number needed to treat.

Een korte toelichting op wat NNT inhoudt. Als u dit meetinstrument kent vanuit de psychiatrie, bent u ongetwijfeld bekend met Citrome. Hij heeft het tot zijn missie gemaakt om onderzoeksdata te vertalen voor de klinisch werkende arts, inclusief het NNT en zijn tegenhanger, het NNH (number needed to harm).

Beide zijn in wezen geheugensteuntjes om de verwachte baten en risico’s van onze farmacologische behandelingen concreter te maken. Het NNT is een manier om de werkzaamheid van een geneesmiddel, zoals vastgesteld in klinisch onderzoek, om te zetten in een intuïtief getal. Het geeft een mogelijke schatting van de effectgrootte.

Het is een maat die wordt gedefinieerd als het aantal patiënten dat behandeld moet worden om één gunstige uitkomst te bewerkstelligen — doorgaans één extra gunstige uitkomst ten opzichte van placebo. Het NNT beantwoordt de vraag die u als clinicus zou stellen: hoeveel patiënten in mijn praktijk moet ik met dit geneesmiddel behandelen om bij één patiënt de gewenste uitkomst te bereiken?

Hierbij wordt rekening gehouden met het placebo-effect en met het feit dat geen enkel geneesmiddel bij 100% van de patiënten werkt. De gewenste uitkomst kan ook de preventie van een ongewenste uitkomst zijn, zoals overlijden of een beroerte. Anders gezegd: het NNT is een intuïtieve en eenvoudige manier om in te schatten hoe waarschijnlijk het is dat een behandeling de patiënt voor u zal helpen.

Berekening van het NNT

De berekening verloopt als volgt:

1. Bepaal het absolute verschil in uitkomstpercentages (absolute risicoreductie, ARR).
2. Bereken de reciproke waarde daarvan.
3. Rond naar boven af op het eerstvolgende gehele getal — u behandelt immers geen fracties van patiënten!

Een NNT van:

• 1 = 100% werkzaamheid (iedereen heeft baat bij de behandeling)
• 2 = één op de twee behandelde patiënten heeft baat bij de behandeling
• Lagere waarden = sterkere werkzaamheid

Over het algemeen wordt een NNT tussen 1 en 5 als zeer goed beschouwd. Een eencijferig NNT wordt als klinisch betekenisvol gezien.

Het NNH volgt dezelfde structuur, maar richt zich op ongewenste voorvallen in plaats van gunstige uitkomsten.

NNT vereist categorische uitkomstmaten

Nog een belangrijk punt: het NNT vereist een categorische of binaire ja/nee-uitkomst, zoals overlijden of een beroerte. Als de uitkomstvariabele continu is — zoals een psychopathologieschaal — moet er een categorische uitkomst worden gecreëerd, waarbij respons wordt onderscheiden van non-respons. Zo kan bijvoorbeeld een reductie van 30% in psychopathologie worden gedefinieerd als respons.

Klinische onderzoeken voorzien doorgaans in een dergelijke maat, en dat is ook de maat die we voor KarXT zullen hanteren. In deze bespreking wordt respons op KarXT derhalve gedefinieerd als een reductie van 30% in psychopathologie — niet als het volledig verdwijnen van symptomen.

KarXT-onderzoeksdata: EMERGENT 1–3

Het NNT voor KarXT is afkomstig uit drie registratieonderzoeken: EMERGENT 1, 2 en 3. Elk betrof een vijf weken durend, placebogecontroleerd onderzoek in de acute fase, met vrijwel identiek design en uitkomstmaten.

Wat is de uitkomst? Het gepoolde NNT voor KarXT bedraagt 5. Dit betekent dat vijf patiënten behandeld moeten worden om bij één extra patiënt een respons te bereiken — gedefinieerd als een reductie van ≥30% in psychopathologie — na vijf weken behandeling.

Wat betreft de veiligheid:

• Het NNH was over het algemeen >10 (wat gunstig is).
• Uitzondering: misselijkheid en braken hadden een lager NNH.
• De discontinueringsgraad als gevolg van gastro-intestinale bijwerkingen bedroeg echter slechts 49, wat suggereert dat deze klachten in de meeste gevallen werden verdragen.

De publicatie omvat tevens de LHH (likelihood to be helped or harmed), maar het belangrijkste gegeven om te onthouden is: KarXT heeft een eencijferig NNT van 5.

Klinische implicaties van het NNT van KarXT

Het eencijferige NNT van 5 voor KarXT duidt erop dat het een werkzaam antipsychoticum is voor de behandeling van psychose in de acute fase. Het is echter belangrijk te benadrukken dat niet iedere patiënt zal responderen.

De exacte plaats van KarXT in uw behandelalgoritme — wanneer het voor te schrijven en voor welke patiënten — moet nog worden vastgesteld. Alleen tijd en verdere klinische ervaring zullen hierop antwoord geven.

Houd voor ogen dat het NNT, hoewel een nuttig instrument, niet het volledige beeld geeft. Het is slechts één hulpmiddel bij het nemen van weloverwogen beslissingen over behandelopties voor uw patiënten.

Abstract

Samenvatting van het oorspronkelijke artikel, weergegeven in het Engels.

Xanomeline and Trospium Chloride Versus Placebo for the Treatment of Schizophrenia: A Post Hoc Analysis of Number Needed to Treat, Number Needed to Harm, and Likelihood to Be Helped or Harmed

Leslie Citrome, Nichole M Neugebauer, Alicia A Meli, Judith Kando

Purpose

Describe xanomeline and trospium chloride efficacy and safety/tolerability for the treatment of schizophrenia using number needed to treat (NNT), number needed to harm (NNH), and likelihood to be helped or harmed (LHH).

Methods

Categorical data were extracted from the three 5-week, randomized, double blind, placebo controlled EMERGENT-1, EMERGENT-2, and EMERGENT-3 clinical trials of xanomeline/trospium in adults with schizophrenia experiencing acute psychosis. Efficacy was assessed using the Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS), Clinical Global Impression-Severity (CGI-S), and categorical response criteria. Safety and tolerability were assessed using rates of discontinuation and treatment-emergent adverse events (TEAEs). NNT, NNH, and LHH values were calculated for each individual study as well as pooled.

Results

In data from the acute EMERGENT trials, NNT estimates were significant for xanomeline/trospium vs placebo for the pre-specified treatment response threshold of ≥30% reduction from baseline in PANSS total score at Week 5 (NNT=5 [95% CI, 4-8]). NNT estimates for response thresholds of ≥20% and ≥40% reduction from baseline in PANSS total score and ≥1- and ≥2-point decrease from baseline in CGI-S score were <10, indicating a clinically relevant therapeutic benefit of xanomeline/trospium over placebo. Estimates of NNH vs placebo for the most common TEAEs were >10, with the exception of nausea and vomiting; however, rates of discontinuations due to TEAEs of nausea, dyspepsia, or vomiting were low (NNH=49 [95% CI, 28-182]). LHH indicated an overall benefit of xanomeline/trospium vs placebo for all assessed outcomes. In indirect comparisons based on published data from trials of available antipsychotics approved for schizophrenia, xanomeline/trospium exhibited comparable or more robust NNT estimates vs placebo and was the least likely agent to be associated with weight gain or somnolence/sedation.

Conclusion

In the 5-week EMERGENT clinical trials, NNT, NNH, and LHH assessments demonstrated a favorable benefit-risk profile for xanomeline/trospium.

Trial Registration

ClinicalTrials.gov identifiers: NCT03697252, NCT04659161, NCT04738123.

Referentie

Citrome, L.; Neugebauer, N.; Meli, A. & Kando, J. (2025). Xanomeline and Trospium Chloride Versus Placebo for the Treatment of Schizophrenia: A Post Hoc Analysis of Number Needed to Treat, Number Needed to Harm, and Likelihood to Be Helped or Harmed. Neuropsychiatr Dis Treat.; Volume 21:761-773.