GLP-1's bij schizofrenie: moeten we semaglutide voorschrijven voor metabolisch management?

Tekstversie

Semaglutide en vroegstadium metabole afwijkingen bij schizofrenie

In deze Quick Take bespreek ik een klinische trial met een GLP-1-agonist bij patiënten met schizofrenie en metabole afwijkingen. Concreet gaat het over de glucagon-like peptide-1 (GLP-1)-agonist semaglutide.

De GLP-1-agonisten zijn uiteraard de gewichtsverliesmedicamenten met merknamen als Wegovy of Zepbound, die momenteel door talloze beroemdheden in de Verenigde Staten worden gebruikt. Gezien het feit dat veel van uw patiënten met schizofrenie overgewicht hebben, vermoed ik dat u — als vroege gebruiker — mogelijk al een GLP-1-agonist inzet om gewichtstoename te beheren, of dit serieus overweegt. Dit maakt de besproken klinische trial bijzonder relevant.

WHO herformuleert obesitas als chronische ziekte

Voordat ik op de details van de trial inga, is het van belang te vermelden dat de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) zojuist haar allereerste richtlijn over obesitas heeft gepubliceerd. Daarin wordt de belangrijke stelling ingenomen dat obesitas een complexe, recidiverende en chronische ziekte is die — net als andere chronische aandoeningen — langdurige behandeling vereist, inclusief langetermijnmedicatie, vergelijkbaar met de aanpak bij hypertensie.

We accepteren inmiddels dat hypertensie mogelijk levenslange medicatie vereist en dat tijdelijk behandelen niet het uiteindelijke doel is. Vanzelfsprekend zijn medicamenten voor obesitas, net als antihypertensiva, het meest effectief in combinatie met leefstijlinterventies. GLP-1-agonisten zijn dus geen wondermiddelen op zichzelf, maar zullen deel moeten uitmaken van een integrale behandelaanpak.

Studieontwerp en methodologie

Laten we nu de klinische trial bespreken van semaglutide als add-on bij patiënten met schizofrenie die behandeld worden met olanzapine of clozapine. De studie werd in december 2025 gepubliceerd in JAMA Psychiatry, met Marie Sass als eerste auteur. Het betrof een dubbelblinde, placebogecontroleerde gerandomiseerde trial uitgevoerd op drie klinische locaties in Denemarken.

Inclusiecriteria omvatten een schizofreniespectrumstoornissen én diabetes of vroegstadium glycemische dysregulatie, gedefinieerd als een hemoglobine A1c-afkapwaarde van 5,4%. Dit ligt iets lager dan de 5,7% die u mogelijk kent uit diabetesrichtlijnen als bovengrens van normaal. De auteurs onderbouwen echter overtuigend dat het metabole risico boven de 5,4% versneld toeneemt, waardoor deze lagere waarde feitelijk een betere preventiedrempel vormt.

Daarnaast dienden deelnemers minder dan vijf jaar behandeld te zijn met antipsychotica — om chroniciteitseffecten te vermijden — en moesten ze specifiek worden behandeld met één van de twee metabolisch hoogrisico-antipsychotica: olanzapine of clozapine.

Belangrijkste studiekenmerken:

Duur: 26 weken
Interventie: semaglutide 1 mg subcutaan eenmaal per maand (een relatief lage dosis)
Primaire uitkomstmaat: verandering in hemoglobine A1c van baseline tot week 26
Secundaire uitkomstmaten: een reeks metabole en psychiatrische variabelen

Resultaten en klinische uitkomsten

Uiteindelijk werden 73 patiënten gerandomiseerd: overwegend blanke patiënten, meer vrouwen dan mannen, met een gemiddelde leeftijd van 35 jaar. De gemiddelde BMI bedroeg circa 36, wat de meeste deelnemers in de categorie obesitas plaatste. De gemiddelde behandelingsduur met clozapine of olanzapine was slechts één jaar.

De interventie bleek effectief. Patiënten die semaglutide ontvingen, hadden een 0,25% lager hemoglobine A1c ten opzichte van placebo. Hierdoor viel bijna 50% van de behandelde patiënten terug in de metabolisch laagrisicocategorie, onder de afkapwaarde van 5,4%.

De resultaten worden nog concreter aan de hand van de volgende cijfers:

De interventiegroep verloor 8,7 kg.
Het gewicht in de placebogroep bleef nagenoeg stabiel.
Er werden geen significante verschillen in lipidenwaarden of bloeddruk waargenomen tussen de twee groepen, waarschijnlijk omdat de studieduur te kort was en de groep geen chronisch zieken betrof.

Er werden evenmin verschillen in psychopathologie gevonden, wat een gunstige bevinding is. Opmerkelijk was een afname in nicotineafhankelijkheid, gemeten met de Fagerström-schaal — een zeer positief resultaat. Gastro-intestinale klachten, waaronder obstipatie, waren de meest voorkomende bijwerkingen, maar bleken niet beperkt tot de behandelgroep.

Klinische implicaties bij ernstige psychiatrische aandoeningen

Deze trial is van belang omdat zij aantoont dat GLP-1-agonisten werkzaam zijn bij onze patiënten met ernstige psychiatrische aandoeningen — iets wat geenszins vanzelfsprekend was. Er bestond de zorg dat het antipsychoticum de werking van de toegevoegde GLP-1-agonist fysiologisch zou tegengaan; dit bleek echter niet het geval. Ik waardeer ook dat niet elke willekeurige patiënt met schizofrenie werd geïncludeerd, maar dat bewust gekozen werd voor een hoogrisicopopulatie waarbij medisch management bijzonder relevant is voor het reduceren van langetermijnmorbiditeit en -mortaliteit.

Gewichtsverlies op zich is al van grote klinische betekenis, aangezien gewichtstoename een veelvoorkomende reden is voor therapiestaking of zelfs voor weerstand tegen het starten van een antipsychoticum. Vroeg inzetten van een GLP-1-agonist om gewichtstoename af te zwakken of te voorkomen kan de therapietrouw bevorderen en — bij voorbeeld — het gebruik van clozapine vergroten, ook als andere parameters zoals hemoglobine A1c, bloeddruk of cholesterol niet sterk verbeteren.

Ik verwacht ook dat GLP-1-agonisten een nieuwe benadering kunnen bieden voor de behandeling van verslavingen, gezien de evidentie dat ze het centrale beloningscircuit beïnvloeden, ook buiten voedsel en verzadiging. Dit werd in deze studie weerspiegeld in de meting van nicotineafhankelijkheid. Alcoholverslaving werd niet gemeten, mede omdat de studiegroep niet klinisch verslaafd was.

Praktische toepassing en toekomstige richtingen

Dit is zeker niet het einde van het verhaal, maar wel het einde van het begin. We kunnen nu verschuiven van de vraag of we deze middelen moeten inzetten naar de vraag hóé we ze optimaal kunnen inzetten. Wie maakt deel uit van het behandelteam? Hoeveel kan een psychiater zelfstandig doen? Wanneer is een huisarts of endocrinoloog noodzakelijk?

Er speelt ook de complexe kwestie van de kostentoegankelijkheid, maar ik verwacht dat de prijs van GLP-1-agonisten uiteindelijk zal dalen en dat orale preparaten beschikbaar zullen komen. Wegovy is begin januari 2026 in de Verenigde Staten inderdaad al als oraal middel op de markt gebracht.

Klinisch is het nu zaak te bepalen hoe we deze middelen optimaal inzetten, inclusief de prioritering van patiënten. Naar mijn mening behoren patiënten die clozapine gebruiken — en in zekere mate ook patiënten op olanzapine waarbij een behandelwissel niet eenvoudig haalbaar is — tot de groep waarbij actief metabolisch management, inclusief vroeg inzetten van GLP-1-agonisten, geïndiceerd is. Er kunnen specifieke aandachtspunten bestaan bij psychiatrische geneesmiddelen zoals clozapine: clozapine veroorzaakt gastro-intestinale hypomotiliteit en GLP-1-agonisten kunnen het risico op darmobstructie verhogen, omdat zij eveneens de gastro-intestinale transittijd beïnvloeden.

Preventie kan langetermijnuitkomsten verbeteren

In de toekomst zullen we GLP-1-agonisten mogelijk inzetten ter preventie van obesitas, niet uitsluitend als behandeling nadat patiënten jarenlang gewicht hebben aangekomen en medische comorbiditeiten hebben opgebouwd. Ik vermoed dat patiënten langer trouw blijven aan de psychiatrische behandeling als we gewichtstoename voorkomen, zoals eerder vermeld. Ze zullen mogelijk ook langer leven, al dient dit nog bewezen te worden, aangezien hemoglobine A1c een surrogaatuitkomstmaat betreft — zij het een goed gevalideerde.

Voor een definitief antwoord op de vraag of we de mortaliteit bij onze patiënten kunnen verbeteren met deze middelen, zijn langetermijntrials nodig met harde uitkomstmaten, waaronder myocardinfarct, beroerte of sterfte.

Conclusie

In de Sass-trial reduceerde de GLP-1-agonist semaglutide het gewicht significant en keerde vroegstadium metabole afwijkingen om bij patiënten met schizofrenie die minder dan vijf jaar behandeld werden met olanzapine of clozapine.

Dit is een boeiende periode voor de medisch georiënteerde psychiater die patiënten met ernstige psychiatrische aandoeningen zoals schizofrenie holistisch wil behandelen, met aandacht voor zowel symptomen als medische morbiditeit en mortaliteit. Tot op heden beschikten we in feite alleen over metformine of topiramaat voor de behandeling van antipsychotica-geïnduceerde gewichtstoename, en geen van beide was bijzonder effectief.

Ik ben ervan overtuigd dat de GLP-1-agonisten echte gamechangers zullen blijken te zijn, niet alleen voor de interne geneeskunde, maar ook voor de psychiatrie. Het is een snel evoluerend vakgebied, met meerdere GLP-1-agonisten die al op de markt zijn of in ontwikkeling zijn, en die zowel krachtiger zijn dan semaglutide als beschikbaar zijn als dagelijkse pil — al is semaglutide zelf inmiddels ook als orale formulering verkrijgbaar.

Ik zal u op de hoogte houden van nieuwe ontwikkelingen naarmate GLP-1-agonisten als klasse een steeds prominentere — en positieve — rol innemen in ons vakgebied, en indien er nieuwe inzichten ontstaan met betrekking tot deze middelen bij patiënten met ernstige psychiatrische aandoeningen.

Abstract

Samenvatting van het oorspronkelijke artikel, weergegeven in het Engels.

Semaglutide and Early-Stage Metabolic Abnormalities in Individuals With Schizophrenia Spectrum Disorders

Marie R. Sass, PhD; Mette Kruse Klausen, PhD; Christine R. Schwarz, PhD, et al

Importance

Individuals with schizophrenia spectrum disorders treated with second-generation antipsychotics (SGAs) are at heightened risk for obesity, prediabetes, and type 2 diabetes, contributing to increased cardiovascular morbidity and premature mortality. Early intervention with glucagon-like peptide-1 receptor agonists (GLP-1RAs) may help mitigate long-term cardiometabolic risk.

Objective

To evaluate the efficacy of adjunctive semaglutide on glycemic control, weight-associated outcomes, and cardiometabolic risk factors in individuals with schizophrenia spectrum disorders receiving clozapine or olanzapine and exhibiting early glycemic abnormalities.

Design, Setting, and Participants

This was a multicenter, double-blind, placebo-controlled, randomized clinical trial. Participants were enrolled from 3 clinical sites in Denmark between September 2021 and August 2024. Screening individuals were aged 18 to 65 years with schizophrenia spectrum disorders and clozapine or olanzapine treatment initiated within the past 5 years. Participants had early-stage glycemic dysregulation (hemoglobin A1c [HbA1c], 5.4%-7.4%) and were not receiving antidiabetic therapy.

Interventions

Participants received once-weekly subcutaneous semaglutide (1 mg) or a matching placebo, administered adjunctively to SGA therapy for 26 weeks.

Main Outcomes and Measures

The prespecified primary outcome was change in HbA1c level from baseline to week 26. The primary analysis adhered to the intention-to-treat principle.

Results

Of 104 individuals screened, 73 were randomized and 57 (78%) completed the trial. Baseline characteristics were comparable between groups. Mean (SD) age was 35 (12) years, 48 were female (65%), and mean (SD) body mass index was 36.1 (7.9). At week 26, semaglutide significantly reduced HbA1c level compared with placebo (mean difference, -0.25%; 95% CI, -0.33 to -0.16; P < .001); 43% of participants (12 of 28) treated with semaglutide achieved low-risk HbA1c levels (<5.4%) vs 3% with placebo. Greater reductions in body weight (-9.2 kg; 95% CI, -13.3 to -5.1 kg; P < .001), waist circumference (-7.0 cm; 95% CI, -10.6 to -3.3 cm; P < .001), and fat mass (-6.1 kg; 95% CI, -10.2 to -1.9 kg; P = .006) were observed with semaglutide. No differences in lipid levels, liver function, blood pressure, or psychiatric symptoms were observed. Gastrointestinal adverse events were common but mild and transient; psychiatric adverse events were similar across groups.

Conclusions and Relevance

Results of this randomized clinical trial show that adjunctive semaglutide significantly improved glycemic control and weight outcomes in individuals with schizophrenia spectrum disorders. Secondary outcomes were exploratory. These findings support the use of GLP-1RAs as a potential early intervention strategy to reduce cardiometabolic risk in this vulnerable population.

Trial Registration

ClinicalTrials.gov Identifier: NCT04892199.