In het kort
Fluoxetine heeft de langste halfwaardetijd van de SSRI’s, waardoor het geschikt is voor patiënten die mogelijk doses overslaan: overgeslagen doses veroorzaken minder stakingsverschijnselen dan bij sertraline of paroxetine [1–4]. Bij volwassenen is het een eerstelijns-SSRI die wordt gekozen vanwege de halfwaardetijd en verdraagbaarheid, en niet vanwege de werkzaamheid: in rechtstreekse vergelijkende studies bij depressie bevindt de werkzaamheid zich aan de ondergrens, terwijl de aanvaardbaarheid tot de beste behoort [4,5]. Het is ook het enige antidepressivum dat door de FDA is goedgekeurd voor boulimia nervosa [6].
De nadelen zijn activatie, verlies van eetlust, meer geneesmiddelinteracties dan de meeste SSRI’s en, zoals bij alle SSRI’s, seksuele disfunctie [1,4,7].
- Wanneer fluoxetine te overwegen:
- Boulimia nervosa, alleen of met OCS
- Stakingsverschijnselen vormen een zorg, of doses worden waarschijnlijk overgeslagen
- Gewichtstoename bij mirtazapine of paroxetine
- Jonge patiënten tot 25 jaar
- CANMAT suggereert dat de balans tussen werkzaamheid, bijwerkingen en risico op stakingsverschijnselen mogelijk in het voordeel van fluoxetine of agomelatine uitvalt ten opzichte van andere antidepressiva [4]
- Het voordeel bij kinderen en adolescenten is klein, en sertraline of escitalopram zouden ook als eerste optie kunnen worden overwogen [13]
- Overweeg alternatieven wanneer:
- Slapeloosheid, agitatie of angst al op de voorgrond staan, of sedatie gewenst is
- Fluoxetine was activerender dan andere antidepressiva als groep [14]
- Patiënten met ondergewicht
- De bijsluiter waarschuwt dat significant gewichtsverlies ongewenst kan zijn bij patiënten met ondergewicht [1]
- Een geneesmiddel dat de patiënt moet blijven gebruiken, wordt gemetaboliseerd of geactiveerd door CYP2D6 of CYP2C19
- Voor het eerst wordt een antidepressivum gestart tijdens de zwangerschap of borstvoeding
- Binnenkort mogelijk een MAOI-antidepressivum nodig is
- Slapeloosheid, agitatie of angst al op de voorgrond staan, of sedatie gewenst is
Farmacodynamiek en werkingsmechanisme
- Norfluoxetine is de enige geïdentificeerde actieve metaboliet; het S-enantiomeer, dat het grootste deel van de activiteit draagt, remt de serotonineheropname ongeveer even krachtig als fluoxetine (dierstudies) [1,21]
- Fluoxetine en norfluoxetine worden beide langzaam geëlimineerd, waardoor er weken na de laatste dosis nog actief geneesmiddel in het lichaam aanwezig is [1]
- Onthoudingsverschijnselen kunnen weken na de laatste dosis beginnen; ze lijken minder vaak voor te komen dan bij de meeste SSRI’s, maar ze komen wel voor, en kortdurende follow-up kan ze over het hoofd zien (zie Bijwerkingen) [4,11,22]
- De bijsluiter adviseert nog steeds een geleidelijke afbouw waar mogelijk, net als de Maudsley Deprescribing Guidelines (hoe af te bouwen: zie Bijwerkingen) [1,11]
- CANMAT daarentegen stelt fluoxetine vrij van afbouwschema’s vanwege de lange halfwaardetijd [4]
- De trage eliminatie is ook de reden waarom de uitwasperiode vóór het starten van een MAOI voor een psychiatrische stoornis ten minste vijf weken bedraagt (zie Interacties met geneesmiddelen) [1]
- Fluoxetine en norfluoxetine worden beide langzaam geëlimineerd, waardoor er weken na de laatste dosis nog actief geneesmiddel in het lichaam aanwezig is [1]
- De 5-HT2C-hypothese en het activerende profiel
- Fluoxetine blokkeert 5-HT2C-receptoren in vitro [23,24]
- Bij ratten was het de enige van vijf SSRI’s die acuut noradrenaline en dopamine in de prefrontale cortex deed stijgen [25]
- De wetenschappers van de fabrikant stelden 5-HT2C-blokkade voor als een mogelijke oorzaak van deze stijging [24,25]
- Deze affiniteit berust bij R-fluoxetine, het minderheidsenantiomeer in het plasma bij steady state [1,24]
- Het verband met activatie bij patiënten is een afgeleide conclusie (zie Bijwerkingen)
Farmacokinetiek en interacties met geneesmiddelen
Metabolisme
- Fluoxetine wordt in de lever gemetaboliseerd, voornamelijk door CYP2D6, tot norfluoxetine, de enige geïdentificeerde actieve metaboliet, die een langere halfwaardetijd heeft [1]
- De spiegels van fluoxetine zelf kunnen stijgen bij CYP2D6-remmers en bij andere sterk eiwitgebonden geneesmiddelen [1]
Overwegingen bij biologische beschikbaarheid en voedseleffect
- Kan met of zonder voedsel worden ingenomen [1]
- Voedsel kan de absorptie met 1 tot 2 uur vertragen zonder de opgenomen hoeveelheid te veranderen [1]
Halfwaardetijd
- Fluoxetine heeft de langste halfwaardetijd van de SSRI’s: bij de andere SSRI’s varieert deze van 21 uur (paroxetine) tot 36 uur (citalopram) bij steady state [2]
- Laat enkele weken verstrijken tussen dosisaanpassingen, omdat een verandering zo lang nodig heeft om volledig in het plasma tot uiting te komen [1]
Geneesmiddeleninteracties
- Onder de SSRI’s heeft fluoxetine, samen met fluvoxamine en paroxetine, het hoogste interactiepotentieel [4]
- Fluoxetine en norfluoxetine zijn sterke remmers van zowel CYP2D6 als CYP2C19; ze remmen CYP3A4 of CYP1A2 niet in klinisch relevante mate [1,15,26]
- Controleer voordat u een geneesmiddel toevoegt of het afhankelijk is van CYP2D6 of CYP2C19
- Overweeg een ander antidepressivum wanneer het andere geneesmiddel niet kan worden gewijzigd
- Opties met een gunstiger interactieprofiel: citalopram (monitor de QTc), escitalopram, desvenlafaxine, levomilnacipran, mirtazapine, vilazodon en vortioxetine [4]
Farmacokinetische interacties
- Gecontra-indiceerd: pimozide en thioridazine [1]
- Fluoxetine verandert de spiegels of effecten van deze geneesmiddelen
| Geneesmiddel | Wat te doen |
|---|---|
| Flecaïnide, propafenon, vinblastine | Begin aan de onderkant van het doseringsbereik, ook als fluoxetine in de voorgaande 5 weken is gebruikt; overweeg een lagere dosis wanneer fluoxetine wordt toegevoegd |
| Tricyclische antidepressiva | Begin laag of verlaag de dosis (ook als fluoxetine in de voorgaande 5 weken is gebruikt) en controleer de plasmaspiegels, die 2- tot 10-voudig kunnen stijgen en 3 weken of langer verhoogd kunnen blijven nadat fluoxetine is gestopt |
| Aripiprazol, brexpiprazol | Halveer de gebruikelijke dosis (een kwart bij gelijktijdig gebruik van een sterke of matige CYP3A4-remmer); geen aanpassing wanneer een van beide als add-on wordt gebruikt bij major depressive disorder |
| Iloperidon | Vermijd indien mogelijk: beide verlengen het QT-interval, en CYP2D6-remming versterkt het QT-effect van iloperidon; bij gebruik de dosis halveren |
| Risperidon | Lagere dosis en langzaam titreren; bij volwassenen niet boven 8 mg/dag |
| Atomoxetine | Gebruikelijke doses; verhoog pas na 4 weken in plaats van na minstens 3 dagen, als de symptomen niet zijn verbeterd en de startdosis goed wordt verdragen |
| Alprazolam, diazepam | Begin laag: alprazolamspiegels stijgen, met meer psychomotorische beperking, en de halfwaardetijd van diazepam kan langer worden |
| Fenytoïne, carbamazepine | Controleer de spiegels bij start van fluoxetine: toxiciteit is gemeld na toevoeging ervan |
| Haloperidol, clozapine | Let op bijwerkingen bij start van fluoxetine: hun spiegels stijgen |
| Lithium | Controleer lithiumspiegels: zowel stijgingen als dalingen, en lithiumtoxiciteit, zijn gemeld |
| Warfarine | Monitor de stolling nauwgezet bij start of stop van fluoxetine |
Richtlijnen uit de Amerikaanse productinformatie; gegevens over tricyclische antidepressiva ook uit een onderzoek bij vrijwilligers; voor de benzodiazepinen, anticonvulsiva, haloperidol en clozapine is de aanbeveling een praktische interpretatie van de stijgingen die in de productinformatie van fluoxetine worden vermeld [1,27–32]
- Wanneer fluoxetine wordt gestopt, breng aripiprazol, brexpiprazol en iloperidon terug naar hun vorige dosis, en overweeg een hogere risperidondosis [28–31]
- Prodrugs die door CYP2D6 of CYP2C19 worden geactiveerd, kunnen hun effect verliezen
| Geneesmiddel | Wat te doen |
|---|---|
| Codeïne, tramadol | Vermijden: beide hebben CYP2D6 nodig om hun actieve metaboliet te vormen, waardoor de analgesie afneemt, en tramadol geeft bovendien een verhoogd risico op serotoninesyndroom; gebruik een niet-opioïd of een opioïd dat niet door CYP2D6 wordt beïnvloed, zoals morfine |
| Tamoxifen | Vermijd langdurige overlap, omdat fluoxetine endoxifen, de actieve metaboliet, verlaagt; kies een antidepressivum dat hoogstens een zwakke CYP2D6-remmer is, zoals escitalopram of sertraline (vermijd bij CYP2D6-intermediaire metaboliseerders ook zwakke remmers) |
| Clopidogrel | De activering via CYP2C19 kan worden verminderd; wanneer het antidepressivum nog moet worden gekozen, is een SSRI die CYP2C19 niet remt een redelijke voorkeur |
CPIC-richtlijnen voor codeïne, tramadol en tamoxifen; FDA-lijst van remmers; het risico op serotoninesyndroom bij tramadol komt uit de productinformatie van fluoxetine; voor clopidogrel een klein onderzoek bij vrijwilligers naar CYP2C19-remming en cohortgegevens [1,15–17,26,34,35]
Farmacodynamische interacties
- MAOI’s: gecontra-indiceerd [1]
- Wacht na het staken van fluoxetine ten minste 5 weken voordat u een MAOI start, tegenover 2 weken voor andere serotonerge geneesmiddelen, en wacht 14 dagen na het staken van een MAOI voordat u fluoxetine start [1,4]
- Linezolid en intraveneus methyleenblauw zijn ook MAOI’s: start fluoxetine niet tijdens gebruik van een van beide [1]
- Andere serotonerge geneesmiddelen: verhoogd risico op serotoninesyndroom; monitor, vooral bij start en dosisverhogingen [1]
- NSAID’s, aspirine, plaatjesremmers en anticoagulantia: meer bloedingen, waaronder bovenste gastro-intestinale bloedingen (zie Bijwerkingen) [1,36]
- QT-verlengende geneesmiddelen (ziprasidon, iloperidon, chloorpromazine, droperidol, methadon, sommige antibiotica en antiaritmica): vermijd de combinatie waar mogelijk [1]
- Overweeg, indien nodig, een ECG bij start en periodiek daarna (zie Bijwerkingen) [1]
- ECT: zelden gemelde verlengde insulten [1]
Overschakelen naar of van fluoxetine
- Volledig staken (zie Bijwerkingen)
- De bijsluiter en de Maudsley Deprescribing Guidelines bevelen een geleidelijke afbouw aan [1,11]
- CANMAT stelt fluoxetine vrij van afbouw vanwege de lange halfwaardetijd, en expertrichtlijnen voor overschakeling merken op dat het zelden onttrekkingsverschijnselen veroorzaakt, vooral onder 40 mg/dag [4,37]
- Vanaf fluoxetine: twee strategieën; welke past, hangt af van het volgende geneesmiddel (zie de tabel) [37,38]
- Fluoxetine kan nog ongeveer 5 weken na de laatste dosis interageren met het volgende geneesmiddel; door de CYP2D6-remming start dat volgende geneesmiddel laag [37–39]
- Wachten, dan laag starten (voorzichtiger): staak fluoxetine (bouw eerst af boven 40 mg/dag), wacht, start dan het volgende geneesmiddel laag; voor geneesmiddelen die interageren met fluoxetine, of wanneer er geen haast is [4,37–39]
- Starten zonder te wachten (sneller): kruislings afbouwen of direct overschakelen; sommige experts doen dit met een andere SSRI (niet fluvoxamine), een SNRI, bupropion of mirtazapine, wanneer een periode zonder behandeling het risico op terugval verhoogt [37–39]
- In twee onderzoeken werd een directe overschakeling even goed verdragen als een uitwasperiode: van fluoxetine naar paroxetine (gerandomiseerd, door de industrie gefinancierd; bijwerkingen in de eerste 2 weken waren iets minder na een uitwasperiode van 2 weken) en van een SSRI die was afgebouwd tot de minimaal effectieve dosis naar mirtazapine (open-label) [40,41]
| Overschakelen van fluoxetine naar | Wachttijd na de laatste dosis | Starten zonder te wachten? |
|---|---|---|
| Citalopram, escitalopram, paroxetine of sertraline | 4 tot 7 dagen | Mogelijk: kruislings afbouwen of directe overschakeling |
| Bupropion | 4 tot 7 dagen | Mogelijk: kruislings afbouwen |
| Mirtazapine | Geen wachttijd | Ja: directe overschakeling op een lage dosis, of een voorzichtige kruislingse afbouw |
| Een SNRI | 4 tot 7 dagen (één review bouwt fluoxetine eerst af bij elke dosis), start daarna laag en verhoog langzaam | Mogelijk: directe overschakeling |
| Vortioxetine | 4 tot 7 dagen | Niet beschreven in de reviews: wachten |
| Een tricyclisch antidepressivum | 4 tot 14 dagen (clomipramine 2 tot 3 weken), houd daarna 25 mg aan gedurende 3 weken; de bijsluiters van amitriptyline, nortriptyline en clomipramine vermelden dat ten minste 5 weken nodig kunnen zijn | Eén review bouwt kruislings af (niet bij clomipramine), maar fluoxetine kan de spiegels van het tricyclisch antidepressivum gedurende 3 weken of langer verhogen |
| Fluvoxamine | 4 tot 14 dagen | Nee: risico op serotoninesyndroom |
| Een MAOI | Ten minste 5 weken (5 tot 6 volgens expertrichtlijnen; langer na hoge doses of langdurig gebruik) | Nee: gecontra-indiceerd |
Expertrichtlijnen voor overschakeling, met variatie tussen bronnen; de meeste snellere opties komen uit één review, en een andere raadt af om fluoxetine samen voor te schrijven met een andere SSRI, vortioxetine of een SNRI; het minimum van 5 weken voor een MAOI volgt uit de bijsluiter van fluoxetine [1,37–39,42–44]
- Naar fluoxetine
- Meestal geen uitwasperiode: directe overschakeling vanaf een andere SSRI of een SNRI; voorzichtiger: afbouwen en staken, en dan fluoxetine starten op 10 mg [37,39]
- Verlaag een tricyclisch antidepressivum of staak het voordat fluoxetine wordt gestart (clomipramine: staken), omdat fluoxetine de spiegels van tricyclische antidepressiva verhoogt [1,37–39]
- Wacht na een MAOI ten minste 14 dagen [1]
- Fluoxetine als overbrugging: wanneer onttrekkingsverschijnselen van een andere SSRI of SNRI ernstig zijn, biedt CANMAT de optie om over te schakelen naar fluoxetine en dit vervolgens af te bouwen; de Maudsley Deprescribing Guidelines betwijfelen de waarde hiervan en vinden te weinig bewijs om het breed aan te bevelen [4,11]
Toedieningsvormen
- Capsules: 10 mg, 20 mg en 40 mg [1,45]
- Tabletten: 10 mg, 20 mg en 60 mg [45]
- Drank: 20 mg/5 mL [45]
- Voor doses onder 10 mg/dag, een praktisch gebruik: 10 mg/dag is de laagste dosis die in de bijsluiter wordt genoemd (bijv. kinderen; de eerste week bij paniekstoornis) [1]
- Ook de gebruikelijke vorm voor afbouwen in kleinere stappen dan capsules of tabletten toelaten (zie Bijwerkingen) [11]
- Doses onder 0,8 mg vereisen de drank verdund met water, in één keer ingenomen omdat de stabiliteit niet kan worden gegarandeerd [11]
- Capsule met vertraagde afgifte: 90 mg eenmaal per week [45,46]
- Voor patiënten die op 20 mg per dag hebben gereageerd en geen dagelijkse capsule zullen innemen (een praktische overweging, geen beperking volgens de bijsluiter) [46]
- Start 7 dagen na de laatste dagelijkse dosis, en overweeg terug te keren naar dagelijkse dosering als de respons niet behouden blijft [46]
- Olanzapine/fluoxetine-capsules: 3/25, 6/25, 12/25, 6/50 en 12/50 mg (olanzapine/fluoxetine) [45]
- Overwegingen bij de toedieningsvorm
Indicaties
Klinische positionering
- Eerstelijns-SSRI gekozen vanwege de halfwaardetijd, verdraagbaarheid en prijs, niet vanwege de werkzaamheid
- Voordelen: een lange halfwaardetijd, waardoor gemiste doses en staken minder onttrekkingsverschijnselen veroorzaken; weinig sedatie of gewichtstoename; een lage prijs, net als citalopram, escitalopram en sertraline [3,4,47]
- Nadelen: geneesmiddeleninteracties, seksuele disfunctie (zoals bij de andere SSRI’s) en, bij sommige patiënten, slapeloosheid of angst [1,4]
- De werkzaamheid bevindt zich aan de onderkant in head-to-head-onderzoeken naar depressie, terwijl de aanvaardbaarheid tot de beste behoort [5]
- CANMAT noemt het als eerstelijnsmiddel, maar niet bij de acht middelen met een iets betere respons [4]
- Geef de voorkeur aan fluoxetine wanneer:
- Doses waarschijnlijk worden gemist of de patiënt plotseling kan stoppen [3,4]
- Sedatie of gewichtstoename vermeden moeten worden
- CANMAT beoordeelt fluoxetine gunstig op beide punten, net als escitalopram en sertraline; mirtazapine wordt op beide punten ongunstig beoordeeld, en paroxetine op gewichtstoename [4]
- Boulimia nervosa aanwezig is, alleen of samen met OCS
- Jonge patiënten tot 25 jaar: CANMAT suggereert dat de balans tussen voordelen en risico’s mogelijk in het voordeel van fluoxetine of agomelatine uitvalt [4]
- Bij kinderen en adolescenten kunnen sertraline of escitalopram ook een eerste optie zijn [13]
- Geef de voorkeur aan alternatieven wanneer:
- Patiënten met ondergewicht: verlies van eetlust had de hoogste odds onder de SSRI’s die verschilden van placebo in een netwerkmeta-analyse uit 2025 [1,7]
- Een geneesmiddel dat de patiënt moet blijven gebruiken afhankelijk is van CYP2D6 of CYP2C19, zoals tamoxifen, clopidogrel of een tricyclisch antidepressivum (zie Geneesmiddeleninteracties) [1,15–17]
- Sedatie gewenst is, of slapeloosheid en angst al op de voorgrond staan
- Fluoxetine werkt meer activerend dan andere antidepressiva [14]
- Een antidepressivum voor het eerst wordt gestart tijdens de zwangerschap of tijdens borstvoeding (zie Gebruik bij speciale populaties)
- Oudere volwassenen die meerdere geneesmiddelen gebruiken
- Binnenkort mogelijk moet worden overgeschakeld op een MAOI: fluoxetine vereist een uitwasperiode van vijf weken, andere serotonerge antidepressiva twee weken [1,4]
FDA-goedgekeurde indicaties
Depressieve stoornis
- Goedgekeurd voor de acute behandeling en onderhoudsbehandeling van een depressieve stoornis bij volwassenen en bij kinderen en adolescenten vanaf 8 jaar [1]
- Dosering bij volwassenen [1]
- Startdosis: 20 mg eenmaal daags in de ochtend
- Titratie: overweeg een verhoging na enkele weken zonder voldoende verbetering; doses boven 20 mg: eenmaal in de ochtend, of verdeeld over ochtend en middag
- Streefdosis: 20 mg/dag
- Onderzoeken waarin 20, 40 en 60 mg/dag werden vergeleken met placebo, toonden aan dat 20 mg voor de meeste patiënten voldoende was
- Maximale dosis: 80 mg/dag
- Doseertip: bij SSRI’s vlakt de werkzaamheid af ergens tussen ongeveer 20 en 50 mg fluoxetine-equivalenten bij depressie, terwijl het aantal uitvallers wegens bijwerkingen blijft toenemen met de dosis [4,50,51]
- Kinderen en adolescenten (8 tot 18 jaar): goedgekeurd vanaf 8 jaar, startend op 10 of 20 mg/dag; het voordeel is gering [1,13]
- NICE adviseert combinatie met psychologische therapie; als therapie wordt geweigerd, kan het middel nog steeds worden gegeven onder nauwlettende controle [52]
Obsessieve-compulsieve stoornis
- Goedgekeurd voor OCS bij volwassenen en bij kinderen en adolescenten vanaf 7 jaar [1]
- Eerstelijnsbehandeling, samen met de andere SSRI’s; geen verschil in werkzaamheid tussen hen [9]
- Bij comorbide boulimia nervosa kiest de CANMAT/ICOCS-richtlijn voor OCS voor fluoxetine, hoewel deze keuze nog niet op bewijs gebaseerd is [9]
- Dosering bij volwassenen [1]
- Kinderen en adolescenten (7 tot 17 jaar)
- Goedgekeurd vanaf 7 jaar, startend op 10 mg/dag [1]
- CANMAT/ICOCS 2025 beoordeelt fluoxetine, sertraline en fluvoxamine als eerstelijnsbehandeling bij OCS bij kinderen (escitalopram ook, maar niet vóór fluoxetine of sertraline) [9]
- NICE geeft de voorkeur aan sertraline of fluvoxamine en reserveert fluoxetine voor significante comorbide depressie [54]
Boulimia nervosa
- Goedgekeurd voor de acute behandeling en onderhoudsbehandeling van vreetbuien en braken bij matige tot ernstige boulimia nervosa bij volwassenen [1]
- Gebruik het niet alleen; combineer het met psychologische behandeling [8]
- Dosering [1]
- Werkzaamheid: bij 60 mg namen vreetbuien en braken sterker af dan bij placebo vanaf week 1, schijnbaar onafhankelijk van de uitgangswaarde voor depressie, maar de meeste patiënten verbeterden slechts gedeeltelijk [1]
- Patiënten bij wie vreetbuien of braken in week 3 niet met minstens 60% zijn afgenomen, reageren waarschijnlijk niet (gepoolde gegevens uit de twee grootste onderzoeken) [6]
Paniekstoornis
- Goedgekeurd voor de acute behandeling van paniekstoornis, met of zonder agorafobie, bij volwassenen [1]
- Eerstelijnsbehandeling, samen met de andere SSRI’s en venlafaxine, volgens de WFSBP-richtlijn [56]
- Eén netwerkmeta-analyse geeft de voorkeur aan sertraline en escitalopram (escitalopram op basis van één enkel onderzoek) [57]
- De Cochrane-netwerkmeta-analyse suggereert sterker bewijs van werkzaamheid voor paroxetine en fluoxetine dan voor sertraline, hoewel alle opgenomen onderzoeken een onduidelijk of hoog risico op bias hadden [58]
- Dosering [1]
- Startdosis: 10 mg/dag gedurende één week; patiënten met paniekstoornis kunnen gevoelig zijn voor vroege jitteriness (rusteloze opwinding), en de WFSBP adviseert bij sommige patiënten halve doses of minder om dit te beperken [1,56]
- Titratie: 20 mg/dag na één week; verhogen na enkele weken indien er geen verbetering optreedt
- Streefdosis: 20 mg/dag (de meest gebruikte dosis in de onderzoeken); range 20 tot 60 mg (WFSBP: 20 tot 40 mg) [1,56]
- Maximale dosis: 60 mg/dag (hierboven niet systematisch geëvalueerd)
Premenstruele stemmingsstoornis
- Goedgekeurd voor PMDS in de bijsluiter van een generieke fluoxetinetablet, maar niet op het Prozac-label [1,59]
- Dosering [59]
- Streefdosis: 20 mg/dag, hetzij elke dag van de cyclus, hetzij vanaf 14 dagen vóór de verwachte menstruatie tot en met de eerste volledige dag van de menstruatie
- Maximale dosis: 80 mg/dag; 60 mg/dag leverde geen significant extra voordeel op ten opzichte van 20 mg, en doses boven 60 mg zijn niet systematisch onderzocht bij PMDS
- Werkzaamheid werd aangetoond voor een periode tot 6 maanden bij continue dosering en 3 maanden bij intermitterende dosering; evalueer de noodzaak van behandeling periodiek
- Continue dosering was waarschijnlijk effectiever dan dosering in de luteale fase bij SSRI’s in de Cochrane-update van 2024 [61]
Bipolaire I-depressie, in combinatie met olanzapine
- Goedgekeurd, met olanzapine (als combinatiecapsule of als twee afzonderlijke geneesmiddelen), voor acute depressieve episodes bij bipolaire-I-stoornis bij volwassenen en bij kinderen en adolescenten van 10 tot 17 jaar; fluoxetine alleen is niet geïndiceerd [1,48]
- Tweede lijn in de CANMAT/ISBD-richtlijn, na de eerstelijnsmiddelen quetiapine, lithium, lamotrigine, lurasidon en cariprazine; derde lijn voor onderhoudsbehandeling en voor adolescenten [62]
- Gewichtstoename is het belangrijkste nadeel: overweeg de gevolgen hiervan voordat u start, en controleer het gewicht regelmatig [48]
- Dosering [1,48]
- Combinatiecapsule: 6/25 mg (olanzapine/fluoxetine) eenmaal daags in de avond; kinderen en adolescenten starten met 3/25 mg
- Als afzonderlijke geneesmiddelen: olanzapine 5 mg met fluoxetine 20 mg (kinderen en adolescenten: olanzapine 2,5 mg met fluoxetine 20 mg)
- Bereik bij volwassenen: fluoxetine 20 tot 50 mg; olanzapine 5 tot 12,5 mg
- Lagere startdosis (capsule 3/25 of 6/25 mg; olanzapine 2,5 tot 5 mg als afzonderlijk geneesmiddel) bij patiënten:
- met een neiging tot hypotensie
- met leverfunctiestoornis
- met meerdere factoren die het metabolisme vertragen (vrouwelijk geslacht, hogere leeftijd, niet-roken)
- Niet systematisch onderzocht boven de 65 of onder de 10 jaar
Therapieresistente depressie, in combinatie met olanzapine
- Goedgekeurd, met olanzapine, voor therapieresistente depressie bij volwassenen: geen respons op twee antidepressiva in adequate dosering en duur tijdens de huidige episode; fluoxetine alleen is niet geïndiceerd [1,48]
- Werkzaamheid: gemengd; beter dan beide geneesmiddelen afzonderlijk in één van twee 8 weken durende onderzoeken en in de gepoolde analyse daarvan, en in een derde onderzoek beter dan olanzapine alleen bij eindpunt, maar niet beter dan fluoxetine alleen of venlafaxine [63,64]
- Dezelfde gewichtstoename geldt hier (zie Bipolaire depressie) [48]
- Dosering [1,48]
- Dezelfde startdosis als bij bipolaire depressie: de 6/25 mg-capsule, of olanzapine 5 mg met fluoxetine 20 mg, eenmaal daags in de avond
- Bereik bij volwassenen: fluoxetine 20 tot 50 mg; olanzapine 5 tot 20 mg
- Lagere startdosis en dezelfde voorzorgsmaatregelen als bij bipolaire depressie; niet systematisch onderzocht boven de 65 jaar [1,48]
Off-label en opkomende toepassingen
Redelijke off-labeltoepassingen
- Lichaamsdysmorfe stoornis: een optie, ook bij de waanachtige variant
- In één placebogecontroleerd onderzoek reageerde 53% vs. 18% na 12 weken, waarbij patiënten met waanvorming even vaak reageerden als patiënten zonder waanvorming [65]
- Bipolaire-II-stoornis: fluoxetinemonotherapie is een optie voor onderhoudsbehandeling
- De CANMAT/ISBD-richtlijn rangschikt het lager dan quetiapine, lithium en lamotrigine [62]
- Premature ejaculatie: een optie in een dosering van 20 tot 40 mg per dag [66]
Zwakker dan de alternatieven
- Posttraumatische stressstoornis:
- Sociale-angststoornis:
- Geef de voorkeur aan de eerstelijnsmiddelen van de WFSBP (escitalopram, fluvoxamine, paroxetine, sertraline of venlafaxine); de studies naar fluoxetine zijn gemengd (één positief, twee negatief), wat de WFSBP als niet-conclusief beschouwt [56]
- Gegeneraliseerde-angststoornis:
Niet onderbouwd
- Eetbuistoornis:
- Anorexia nervosa:
- Toegevoegd aan CBT, geen voordeel bij het voorkomen van terugval na gewichtsherstel in een placebogecontroleerde studie van tot één jaar bij 93 patiënten [76]
- Trichotillomanie:
Bijwerkingen
Fluoxetine heeft doorgaans een activerend effect: slapeloosheid, angst en nervositeit zijn de meest kenmerkende effecten, samen met misselijkheid en verminderde eetlust [1]. Vergeleken met andere antidepressiva als groep veroorzaakt het meer activerende en gastro-intestinale effecten [14]
Drie kenmerken onderscheiden het van de meeste andere middelen in de klasse: een van de laagste percentages discontinuatiesymptomen, de hoogste kortetermijnkans op verminderde eetlust onder de SSRI’s die verschilden van placebo, en een vroege gewichtsafname die niet aanhoudt [7,10,78]. Zodra de depressie in remissie gaat, stijgt het gewicht weer net zoveel als bij placebo, gelijke tred houdend met de herstellende eetlust [79]
Meest voorkomende bijwerkingen
Neurologisch en psychiatrisch
- Slapeloosheid (19% vs. 10% placebo in de gepoolde trials; 33% vs. 13% bij 60 mg bij boulimie) [1]
- Geef bij voorkeur ’s ochtends (ochtend en middag wanneer een dosis boven 20 mg/dag wordt gesplitst) [1]
- Angst (12% vs. 6%) en nervositeit (13% vs. 8%) [1]
- Somnolentie (12% vs. 5%) en asthenie (11% vs. 6%) [1]
- Fluoxetine kan bij sommige patiënten ook sederend werken [1]
- Emotionele afvlakking
- Vaak voorkomend bij elk antidepressivum: ongeveer vijf tot zes op de tien patiënten rapporteren dit in onderzoeken, mogelijk minder bij bupropion [80,81]
- Zie de gids over door antidepressiva veroorzaakte emotionele afvlakking voor beoordeling en behandeling
Gastro-intestinaal
- Misselijkheid (22% vs. 9%) [1]
- Anorexie (10% vs. 3%; 11% vs. 2% in de depressiestudies) en gewichtsverlies (2% vs. 1%) [1]
- De hoogste kortetermijnkans op anorexie onder de SSRI’s die verschilden van placebo in een netwerkmeta-analyse, vóór paroxetine en escitalopram [7]
- Diarree (11% vs. 7%) [1]
- Dyspepsie (8% vs. 4%) [1]
- Zie de gids over gastro-intestinale bijwerkingen van antidepressiva voor behandeling
Gewicht
- Controleer het gewicht, vooral bij ondergewichtige patiënten met depressie of boulimia nervosa [1]
- Bij 60 mg bij boulimie bedroeg het gemiddelde gewichtsverlies ongeveer 0,5 kg over 16 weken, tegenover een geringe toename bij placebo [1]
- Het vroege gewichtsverlies houdt niet aan [78,79]
- Kleine verschillen tussen antidepressiva over zes maanden, met fluoxetine aan de lage kant: in de routinezorg in de VS kwam het overeen met sertraline; alleen bupropion gaf minder gewichtstoename, en escitalopram, paroxetine en duloxetine gaven de meeste toename (0,3 tot 0,4 kg meer dan sertraline) [12]
- Het gewicht steeg bij alle middelen, maar zonder een onbehandelde groep kon de studie niet aantonen hoeveel van de toename aan de geneesmiddelen te wijten was [12]
- Zie de gids over antidepressiva en metabole stoornissen
Seksuele disfunctie
- Vaak voorkomend, met vergelijkbare percentages als bij de andere SSRI’s: ongeveer zes op de tien patiënten rapporteren dit wanneer er direct naar wordt gevraagd (58% in een open-label studie) [82–84]
- Als seksuele functie een prioriteit is: bupropion of mirtazapine veroorzaken waarschijnlijk minder, hoewel vergelijkingen tussen antidepressiva berusten op bewijs van lage kwaliteit [83,84]
- Medicatievrije periodes zullen bij fluoxetine waarschijnlijk niet helpen, aangezien de spiegels pas na weken dalen [1,85]
Overige veelvoorkomende bijwerkingen
- Zweten (7% vs. 3%) [1]
- Huiduitslag of urticaria (7% in de Amerikaanse trials): staak fluoxetine als geen andere oorzaak wordt gevonden, omdat zeldzame systemische reacties, waarvan sommige fataal, zijn voorgekomen [1]
- Geeuwen (3% vs. minder dan 1%) en abnormaal zien (2% vs. 1%) [1]
Ernstige of zeldzame bijwerkingen
Bloedingen
- Klein bij een SSRI alleen bij een gemiddeld risico; groter met NSAID’s, trombocytenaggregatieremmers of anticoagulantia, waarschuw daarom patiënten die deze gebruiken, aspirine inbegrepen [1,36]
- Bloedingen van het bovenste gastro-intestinale kanaal bij een risico zoals in de algemene bevolking: ongeveer één extra bloeding per jaar per 800 patiënten die een SSRI gebruiken, per 300 wanneer een trombocytenaggregatieremmer wordt toegevoegd en per 160 bij een NSAID (observationele studies) [36]
- Als een NSAID moet worden voortgezet: overweeg zuurremming, die het verhoogde risico ophief in de twee studies die dit onderzochten bij SSRI’s en NSAID’s [36]
- Als de patiënt een oraal anticoagulans gebruikt: monitor nauwgezet, vooral in de eerste maanden; een minder potente SSRI verlaagde het risico niet [89]
Hyponatriëmie
- Controleer het natrium in de eerste twee tot vier weken bij oudere patiënten, patiënten die diuretica gebruiken en iedereen met een verminderd volume [1,91]
- Geen SSRI met een lager risico: de rangschikking varieert tussen analyses, van middenklasse tot de hoogste [91,93]
- Als de patiënt vatbaar is voor hyponatriëmie: mirtazapine draagt minder risico dan de SSRI’s [91]
- Zie de gids over door antidepressiva geïnduceerde hyponatriëmie voor monitoring
Serotoninesyndroom
- Kan optreden met fluoxetine alleen en vaker met andere serotonerge geneesmiddelen of MAOI’s (gecontra-indiceerd) [1]
- De uitwasperiode voorafgaand aan een MAOI voor een psychiatrische stoornis bedraagt ten minste vijf weken; linezolide en intraveneus methyleenblauw kennen hun eigen regel (zie Geneesmiddeleninteracties) [1]
Manie of hypomanie
- Let op manie, vooral bij kinderen, adolescenten en patiënten met OCS; bij volwassenen die voor depressie werden behandeld, kwam dit niet vaker voor dan bij placebo [1]
- Als de patiënt een bipolaire stoornis heeft: gebruik fluoxetine niet als monotherapie; voor een bipolaire I-depressie is de combinatie met olanzapine goedgekeurd (zie Indicaties) [1,94]
Suïcidale gedachten en gedragingen (boxed warning)
- Monitor nauwgezet in de eerste maanden en na elke dosisverandering, vooral onder de 25 jaar [1]
QT-verlenging
- Laag QT-risico in de praktijk [96–98]
- Als de patiënt risicofactoren heeft voor QT-verlenging: overweeg een ecg bij aanvang en periodiek; torsade de pointes is gemeld [1]
Fracturen en vallen
- Het fractuurrisico neemt toe bij SSRI’s en lijkt het hoogst in de eerste zes weken van het gebruik [99,100]
- Ongeveer 40% hoger bij antidepressiva als groep en ongeveer 70% bij SSRI’s alleen, in observationele meta-analyses [99,100]
- In gerandomiseerde onderzoeken na een beroerte (gemiddelde leeftijd ongeveer 70, de meesten niet depressief) verdubbelde fluoxetine 20 mg gedurende zes maanden het aantal fracturen ruimschoots (3,2% vs. 1,4%) en verhoogde het het aantal valpartijen met letsel [101]
Overdosis
- Een van de veiligste antidepressiva bij overdosis: in Engeland en Wales was het aantal sterfgevallen in verhouding tot het aantal voorschriften tussen 2000 en 2006 ongeveer een derde van dat van citalopram en een tiende van dat van venlafaxine; epileptische aanvallen en cardiale toxiciteit kunnen vertraagd optreden [1,102]
Overige
- De bijsluiterwaarschuwingen betreffen ook diabetes (hypoglykemie tijdens behandeling en hyperglykemie na het stoppen, waardoor glucoseverlagende doses op beide momenten mogelijk moeten worden aangepast) en gesloten-kamerhoekglaucoom; hepatitis is een zeldzame reactie in onderzoeken, en leverfalen komt voor in postmarketingmeldingen [1]
Overwegingen bij het staken
- Minder frequent dan bij de meeste antidepressiva, maar niet zeldzaam: ze kunnen weken na de laatste dosis beginnen [10,11]
- Ongeveer 15% van de patiënten in een meta-analyse, vergelijkbaar met placebo (17%) en sertraline (18%), maar afkomstig van slechts twee studies, met een zeer brede foutmarge [10]
- Gemiddeld ongeveer de helft in dubbelblinde onderzoeken naar het staken van fluoxetine, die de ernst of duur niet maten; korte onderzoeken hebben mogelijk vertraagde symptomen gemist [11]
- Gemiste doses veroorzaken minder symptomen dan bij kortwerkende SSRI’s [3,22]
- Hoe te stoppen: afbouwen waar mogelijk geleidelijk, zoals de bijsluiter en de Maudsley Deprescribing Guidelines adviseren, hoewel CANMAT een afbouwschema voor fluoxetine niet nodig acht [1,4,11]
- Maudsley bouwt af in stappen die kleiner worden naarmate de dosis daalt (hyperbolische afbouw), tot doses onder 1 mg; CANMAT vindt er te weinig bewijs voor om dergelijke schema’s aan te bevelen, aangezien deze niet in onderzoeken zijn getest [4,11]
- Elke tweede verlaging 6 tot 8 weken uit elkaar plannen, in plaats van de gebruikelijke 2 tot 4, is een redelijke optie, omdat onthoudingsverschijnselen vertraagd kunnen optreden en fluoxetine zichzelf gedeeltelijk afbouwt [11]
- Bouw af met een kleinere dosis per dag, waarbij de orale oplossing wordt gebruikt voor stappen onder de kleinste capsule of tablet (zie Toedieningsvormen); fluoxetine is het enige antidepressivum waarbij doseren om de dag ook aanvaardbaar is [11]
- Als de symptomen ondraaglijk zijn, keer terug naar de vorige dosis en bouw langzamer af [1,11]
Overwegingen bij verdraagbaarheid
- Fluoxetine was een van slechts twee antidepressiva met minder uitval dan placebo (samen met agomelatine) onder 21 middelen in een netwerkmeta-analyse, en behoorde tot de beter verdraagbare middelen in head-to-headvergelijkingen [5]
- Dezelfde analyse plaatste het echter ook onder de minst werkzame middelen in head-to-headvergelijkingen [5]
Gebruik bij speciale populaties
Zwangerschap
- Weeg bij effectieve behandeling met fluoxetine het risico op terugval af voordat u het staakt of overzet tijdens de zwangerschap [1,18]
- Bij een nieuwe start gaat de voorkeur uit naar sertraline, citalopram of escitalopram, die CANMAT aanbeveelt op basis van werkzaamheid (aangetoond buiten de zwangerschap) en veiligheid [18]
- Als fluoxetine eerder bij haar werkzaam was, kan het de moeite waard zijn dit als tweedelijnsoptie te bespreken [18]
- Fluoxetine vroeg in de zwangerschap is in verband gebracht met een kleine toename van misvormingen, onder de verdubbeling die als klinisch significant wordt beschouwd [18]
- Voor congenitale hartafwijkingen vertoont sertraline, een middel van voorkeur, een vergelijkbaar signaal [103]
- Een groot deel van het cardiale signaal weerspiegelt de depressie en gerelateerde factoren [104,105]
- In een groot Amerikaans cohort verdween het overschot aan SSRI-gebruik vrijwel volledig na correctie [104]
- In een Scandinavische analyse met broer-/zuscontrole van SSRI’s en venlafaxine als groep verdween het overschot; in het volledige cohort waren paroxetine en fluoxetine verantwoordelijk voor het grootste deel ervan [105]
- Late zwangerschap [1]
- Slechte neonatale aanpassing
- Komt voor bij 15% tot 30% van de blootgestelde pasgeborenen en verdwijnt gewoonlijk binnen twee weken met ondersteunende zorg; sommigen hadden ademhalingsondersteuning of sondevoeding nodig [1,18]
- Mogelijk het hoogst bij paroxetine, venlafaxine en fluoxetine [18]
- Frequenter dan bij onbehandelde depressie, ook in broer-/zusvergelijkingen [106]
- Persisterende pulmonale hypertensie van de pasgeborene
- Postpartumbloeding: 4,1% bij fluoxetinegebruik tijdens de bevalling versus 2,8% zonder antidepressiva, bij vrouwen met stemmings- of angststoornissen [109]
- Slechte neonatale aanpassing
- Geen significant verband met autisme of ADHD na correctie voor confounders [110–112]
Borstvoeding
- Zet fluoxetine voort als het de symptomen tijdens de zwangerschap onder controle hield; geef bij een nieuwe start tijdens de borstvoeding de voorkeur aan sertraline [19]
- CANMAT rangschikt fluoxetine lager dan citalopram, escitalopram en sertraline voor postpartumdepressie vanwege de lange halfwaardetijd en iets hogere percentages milde reacties bij de zuigeling [18]
- Fluoxetine bereikt de zuigeling meer dan de meeste onderzochte antidepressiva
- Van de antidepressiva die in 2002 werden gebruikt, leidde fluoxetine het vaakst tot zuigelingenspiegels boven 10% van het gemiddelde maternale niveau in gepoolde gegevens (22% van de gevallen) [49]
- Bij sertraline en paroxetine zijn de spiegels bij de zuigeling gewoonlijk niet detecteerbaar [19,49]
- Bij maternale doses van 20 mg of minder waren de spiegels bij de zuigeling minder vaak detecteerbaar (één kleine studie) [113]
- Let op voeding, gewichtstoename en gedrag van de zuigeling [1,19]
Leverfunctiestoornis
- Gebruik een lagere dosis of een langer doseringsinterval [1]
- 10 mg per dag of 20 mg om de dag is een praktische benadering; de bijsluiter stelt geen Child-Pugh-categorieën en geen specifieke dosis vast [1]
- Bij levercirrose nam de halfwaardetijd van fluoxetine ongeveer driemaal toe en werd ook norfluoxetine trager geklaard, zodat beide accumuleren tenzij de dosis wordt verlaagd [1,114]
Nierfunctiestoornis
- Geen routinematige dosisaanpassing [1]
Oudere volwassenen
- Geen eerste keuze voor een nieuwe start bij oudere volwassenen, hoewel het effectief is bij 20 mg [1,18]
- CANMAT’s aanbevelingen voor de late levensfase vermelden fluoxetine niet, en de richtlijn merkt op dat geriatrische clinici terughoudend zijn met het gebruik ervan vanwege geneesmiddelinteracties, ondanks positief onderzoeksbewijs bij depressie op late leeftijd [18]
- Een patiënt die er al goed op reageert, hoeft niet alleen vanwege de leeftijd over te stappen (een praktische benadering, geen richtlijnuitspraak)
- Let op vallen en hyponatriëmie (zie Bijwerkingen)
- Dosering: overweeg een lagere of minder frequente dosis; 20 mg per dag was de effectieve dosis in de onderzoeken naar late levensfase in de bijsluiter, en veel oudere volwassenen hebben de gebruikelijke volwassen dosis nodig [1,117]
Merknamen
- VS: alleen generieke fluoxetine; de merken Prozac, Sarafem, Prozac Weekly en Symbyax zijn uit de handel genomen [45]
- Canada: alleen generieke middelen, bijvoorbeeld Apo-Fluoxetine, Teva-Fluoxetine, pms-Fluoxetine en JAMP Fluoxetine orale oplossing; Prozac uit de handel genomen (capsules september 2024, drank 2007) [118]
- Andere landen/regio’s: Foxetin en Prozac (Argentinië); Zactin (Australië); Luramon (Spanje); Olena en Prozep (VK); generieke middelen in Australië, Frankrijk, Spanje en het VK [119–125]
- In Australië wordt Prozac niet meer op de markt gebracht: de registraties werden geannuleerd voor de 20 mg-tablet in juni 2022 en de 20 mg-capsule in april 2025 [122,126,127]
- In Frankrijk eindigde de verkoop van Prozac in oktober 2025 [128]
- In Ierland werd de vergunning voor de Prozac 20 mg-capsule in december 2020 ingetrokken [129]
- In Spanje zijn de registraties van Prozac, Adofen en Reneuron ingetrokken (Prozac in september 2025) [124]
- In Zwitserland staan Fluctine 20 mg-capsules sinds januari 2025 vermeld als uit de handel genomen [130]
- Praktische verschillen tussen de gecontroleerde bijsluiters (VS, Canada, VK, EU, Spanje, Zwitserland):
- Paniekstoornis en de combinatie met olanzapine (bipolaire I-depressie, therapieresistente depressie) zijn alleen Amerikaanse indicaties: Canada, het VK en Spanje vermelden depressie, OCS en boulimie; Zwitserland vermeldt depressie en boulimie [1,130–133]
- Kinderen: de Amerikaanse bijsluiter dekt depressie vanaf 8 jaar, OCS vanaf 7 jaar en, in combinatie met olanzapine, bipolaire I-depressie vanaf 10 jaar; de EU- en VK-bijsluiters dekken matige tot ernstige depressie vanaf 8 jaar alleen bij kinderen die niet hebben gereageerd op 4 tot 6 sessies psychologische therapie, en alleen in combinatie daarmee; Canada heeft geen pediatrische indicatie [1,131,132,134]
- Vormen:
- 20 mg-dispergeerbare tabletten zijn beschikbaar, bijvoorbeeld in het VK (Olena), Australië (Zactin Tabs) en Spanje (generieke middelen); de VK-tablet is deelbaar en de bijsluiter laat kinderen starten met 10 mg als halve tablet [124,125,132,135]
- 30 mg- en 60 mg-capsules in het VK en deelbare 10 mg- en 20 mg-tabletten in Argentinië [121,125]
- De 90 mg wekelijkse capsule en de 60 mg-tablet zijn Amerikaanse producten; geen van beide komt voor in de VK- of Spaanse lijsten, die de sterkte van elk product vermelden [45,124,125]
Referenties
1. Eli Lilly and Company. (2023). PROZAC (fluoxetine capsules), for oral use: US prescribing information. Revised 08/2023; DailyMed SPL version published 01/2026.
2. Hiemke, C., & Härtter, S. (2000). Pharmacokinetics of selective serotonin reuptake inhibitors. Pharmacology and Therapeutics, 85(1), 11–28.
3. Rosenbaum, J. F., Fava, M., Hoog, S. L., Ascroft, R. C., & Krebs, W. B. (1998). Selective serotonin reuptake inhibitor discontinuation syndrome: A randomized clinical trial. Biological Psychiatry, 44(2), 77–87.
4. Lam, R. W., Kennedy, S. H., Adams, C., Bahji, A., Beaulieu, S., Bhat, V., Blier, P., Blumberger, D. M., Brietzke, E., Chakrabarty, T., Do, A., Frey, B. N., Giacobbe, P., Gratzer, D., Grigoriadis, S., Habert, J., Ishrat Husain, M., Ismail, Z., McGirr, A., … Milev, R. V. (2024). Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments (CANMAT) 2023 update on clinical guidelines for management of major depressive disorder in adults. The Canadian Journal of Psychiatry, 69(9), 641–687.
5. Cipriani, A., Furukawa, T. A., Salanti, G., Chaimani, A., Atkinson, L. Z., Ogawa, Y., Leucht, S., Ruhe, H. G., Turner, E. H., Higgins, J. P. T., Egger, M., Takeshima, N., Hayasaka, Y., Imai, H., Shinohara, K., Tajika, A., Ioannidis, J. P. A., & Geddes, J. R. (2018). Comparative efficacy and acceptability of 21 antidepressant drugs for the acute treatment of adults with major depressive disorder: A systematic review and network meta-analysis. The Lancet, 391(10128), 1357–1366.
6. Sysko, R., Sha, N., Wang, Y., Duan, N., & Walsh, B. T. (2010). Early response to antidepressant treatment in bulimia nervosa. Psychological Medicine, 40(6), 999–1005.
7. Wen, S., Yan, Y., Shao, J., Xie, H., Wang, M., Dou, Y., Liu, D., Yang, X., & Ma, X. (2025). Comparative gastrointestinal effects of antidepressants for the acute treatment of adults with major depressive disorder: A network and dose-response meta-analysis. Translational Psychiatry, 16(1), 34.
8. National Institute for Health and Care Excellence. (2017). Eating disorders: Recognition and treatment (NG69).
9. Van Ameringen, M., Fineberg, N. A., Ravindran, A., Arnold, P. D., Beaulieu, S., Brakoulias, V., Brietzke, E., Dowlati, Y., Drummond, L. M., Ferretti, C. J., Feusner, J. D., Freire, R. C. R., Frey, B. N., Gardiner, S., Geller, D. A., Giacobbe, P., Bergmann, C. G., Grassi, G., Greenberg, E., … Dell’Osso, B. M. (2026). Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments (CANMAT) and International College of Obsessive-Compulsive Spectrum Disorders (ICOCS) 2025 international guidelines for the management of patients with obsessive-compulsive disorder. Journal of Psychiatric Research, 199, 404–488.
10. Henssler, J., Schmidt, Y., Schmidt, U., Schwarzer, G., Bschor, T., & Baethge, C. (2024). Incidence of antidepressant discontinuation symptoms: A systematic review and meta-analysis. The Lancet Psychiatry, 11(7), 526–535.
11. Horowitz, M., & Taylor, D. (2024). The Maudsley deprescribing guidelines: Antidepressants, benzodiazepines, gabapentinoids and Z-drugs. Wiley.
12. Petimar, J., Young, J. G., Yu, H., Rifas-Shiman, S. L., Daley, M. F., Heerman, W. J., Janicke, D. M., Jones, W. S., Lewis, K. H., Lin, P.-I. D., Prentice, C., Merriman, J. W., Toh, S., & Block, J. P. (2024). Medication-induced weight change across common antidepressant treatments: A target trial emulation study. Annals of Internal Medicine, 177(8), 993–1003.
13. Hetrick, S. E., McKenzie, J. E., Bailey, A. P., Sharma, V., Moller, C. I., Badcock, P. B., Cox, G. R., Merry, S. N., & Meader, N. (2021). New generation antidepressants for depression in children and adolescents: A network meta-analysis. Cochrane Database of Systematic Reviews, 2021(5), CD013674.
14. Brambilla, P., Cipriani, A., Hotopf, M., & Barbui, C. (2005). Side-effect profile of fluoxetine in comparison with other SSRIs, tricyclic and newer antidepressants: A meta-analysis of clinical trial data. Pharmacopsychiatry, 38(2), 69–77.
15. U.S. Food and Drug Administration. (2026). For healthcare professionals: FDA’s examples of drugs that interact with CYP enzymes and transporter systems. Web page, Center for Drug Evaluation and Research; content current as of 05/29/2026; fetched 2026-10-09.
16. Goetz, M. P., Sangkuhl, K., Guchelaar, H.-J., Schwab, M., Province, M., Whirl-Carrillo, M., Symmans, W. F., McLeod, H. L., Ratain, M. J., Zembutsu, H., Gaedigk, A., van Schaik, R. H., Ingle, J. N., Caudle, K. E., & Klein, T. E. (2018). Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) guideline for CYP2D6 and tamoxifen therapy. Clinical Pharmacology and Therapeutics, 103(5), 770–777.
17. Bykov, K., Schneeweiss, S., Donneyong, M. M., Dong, Y.-H., Choudhry, N. K., & Gagne, J. J. (2017). Impact of an interaction between clopidogrel and selective serotonin reuptake inhibitors. American Journal of Cardiology, 119(4), 651–657.
18. MacQueen, G. M., Frey, B. N., Ismail, Z., Jaworska, N., Steiner, M., Van Lieshout, R. J., Kennedy, S. H., Lam, R. W., Milev, R. V., Parikh, S. V., Ravindran, A. V., & CANMAT Depression Work Group. (2016). Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments (CANMAT) 2016 clinical guidelines for the management of adults with major depressive disorder: Section 6. Special populations: Youth, women, and the elderly. The Canadian Journal of Psychiatry, 61(9), 588–603.
19. Sriraman, N. K., Melvin, K., Meltzer-Brody, S., & Academy of Breastfeeding Medicine. (2015). ABM clinical protocol #18: Use of antidepressants in breastfeeding mothers. Breastfeeding Medicine, 10(6), 290–299.
20. Tatsumi, M., Groshan, K., Blakely, R. D., & Richelson, E. (1997). Pharmacological profile of antidepressants and related compounds at human monoamine transporters. European Journal of Pharmacology, 340(2-3), 249–258.
21. Wong, D. T., Bymaster, F. P., Reid, L. R., Mayle, D. A., Krushinski, J. H., & Robertson, D. W. (1993). Norfluoxetine enantiomers as inhibitors of serotonin uptake in rat brain. Neuropsychopharmacology, 8(4), 337–344.
22. Horowitz, M. A., Framer, A., Hengartner, M. P., Sørensen, A., & Taylor, D. (2023). Estimating risk of antidepressant withdrawal from a review of published data. CNS Drugs, 37(2), 143–157.
23. Pälvimäki, E. P., Roth, B. L., Majasuo, H., Laakso, A., Kuoppamäki, M., Syvälahti, E., & Hietala, J. (1996). Interactions of selective serotonin reuptake inhibitors with the serotonin 5-HT2c receptor. Psychopharmacology, 126(3), 234–240.
24. Koch, S., Perry, K. W., Nelson, D. L., Conway, R. G., Threlkeld, P. G., & Bymaster, F. P. (2002). R-fluoxetine increases extracellular DA, NE, as well as 5-HT in rat prefrontal cortex and hypothalamus: An in vivo microdialysis and receptor binding study. Neuropsychopharmacology, 27(6), 949–959.
25. Bymaster, F. P., Zhang, W., Carter, P. A., Shaw, J., Chernet, E., Phebus, L., Wong, D. T., & Perry, K. W. (2002). Fluoxetine, but not other selective serotonin uptake inhibitors, increases norepinephrine and dopamine extracellular levels in prefrontal cortex. Psychopharmacology, 160(4), 353–361.
26. Sager, J. E., Lutz, J. D., Foti, R. S., Davis, C., Kunze, K. L., & Isoherranen, N. (2014). Fluoxetine- and norfluoxetine-mediated complex drug-drug interactions: In vitro to in vivo correlation of effects on CYP2D6, CYP2C19, and CYP3A4. Clinical Pharmacology and Therapeutics, 95(6), 653–662.
27. Preskorn, S. H., Alderman, J., Chung, M., Harrison, W., Messig, M., & Harris, S. (1994). Pharmacokinetics of desipramine coadministered with sertraline or fluoxetine. Journal of Clinical Psychopharmacology, 14(2), 90–98.
28. Otsuka America Pharmaceutical, Inc. (2025). ABILIFY (aripiprazole) tablets, for oral use: US prescribing information. Revised 01/2025.
29. Otsuka America Pharmaceutical, Inc. (2026). REXULTI (brexpiprazole) tablet, for oral use: US prescribing information. DailyMed; revised April 2026.
30. Vanda Pharmaceuticals Inc. (2026). FANAPT (iloperidone) tablets, for oral use: US prescribing information. Label effective 2026-05-06.
31. Janssen Pharmaceuticals, Inc. (2026). RISPERDAL (risperidone) tablets, orally disintegrating tablets and oral solution: US prescribing information. Label effective 2026-05-28.
32. Eli Lilly and Company. (2026). STRATTERA (atomoxetine hydrochloride) capsules, for oral use: US prescribing information. DailyMed; revised June 2026.
33. Liston, H. L., DeVane, C. L., Boulton, D. W., Risch, S. C., Markowitz, J. S., & Goldman, J. (2002). Differential time course of cytochrome P450 2D6 enzyme inhibition by fluoxetine, sertraline, and paroxetine in healthy volunteers. Journal of Clinical Psychopharmacology, 22(2), 169–173.
34. Crews, K. R., Monte, A. A., Huddart, R., Caudle, K. E., Kharasch, E. D., Gaedigk, A., Dunnenberger, H. M., Leeder, J. S., Callaghan, J. T., Samer, C. F., Klein, T. E., Haidar, C. E., Van Driest, S. L., Ruano, G., Sangkuhl, K., Cavallari, L. H., Müller, D. J., Prows, C. A., Nagy, M., … Skaar, T. C. (2021). Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium guideline for CYP2D6, OPRM1, and COMT genotypes and select opioid therapy. Clinical Pharmacology and Therapeutics, 110(4), 888–896.
35. Bykov, K., Schneeweiss, S., Glynn, R. J., Mittleman, M. A., Bates, D. W., & Gagne, J. J. (2017). Updating the evidence of the interaction between clopidogrel and CYP2C19-inhibiting selective serotonin reuptake inhibitors: A cohort study and meta-analysis. Drug Safety, 40(10), 923–932.
36. Jiang, H.-Y., Chen, H.-Z., Hu, X.-J., Yu, Z.-H., Yang, W., Deng, M., Zhang, Y.-H., & Ruan, B. (2015). Use of selective serotonin reuptake inhibitors and risk of upper gastrointestinal bleeding: A systematic review and meta-analysis. Clinical Gastroenterology and Hepatology, 13(1), 42–50.e3.
37. Keks, N., Hope, J., & Keogh, S. (2016). Switching and stopping antidepressants. Australian Prescriber, 39(3), 76–83.
38. Ogle, N. R., & Akkerman, S. R. (2013). Guidance for the discontinuation or switching of antidepressant therapies in adults. Journal of Pharmacy Practice, 26(4), 389–396.
39. Taylor, D. M., Barnes, T. R. E., & Young, A. H. (2021). The Maudsley prescribing guidelines in psychiatry (14th ed.). Wiley-Blackwell.
40. Kreider, M. S., Bushnell, W. D., Oakes, R., & Wheadon, D. E. (1995). . The Journal of Clinical Psychiatry, 56(4), 142–145.
41. Fava, M., Dunner, D. L., Greist, J. H., Preskorn, S. H., Trivedi, M. H., Zajecka, J., & Cohen, M. (2001). Efficacy and safety of mirtazapine in major depressive disorder patients after SSRI treatment failure: An open-label trial. The Journal of Clinical Psychiatry, 62(6), 413–420.
42. AiPing Pharmaceutical, Inc. (2025). Amitriptyline hydrochloride tablets, USP: US prescribing information. DailyMed SPL version 3, published 11/2025.
43. Dr. Reddy’s Laboratories Inc. (2023). Nortriptyline hydrochloride capsules, USP: US prescribing information. Revised 11/2023; DailyMed SPL version 1.
44. Ajanta Pharma USA Inc. (2021). Clomipramine hydrochloride capsules, USP: US prescribing information. DailyMed SPL version 3, published 11/2021.
45. U.S. Food and Drug Administration. (2026). Drugs@FDA via the openFDA API: Applications containing fluoxetine hydrochloride, olanzapine and fluoxetine hydrochloride (marketing status of PROZAC, PROZAC WEEKLY, SARAFEM, SYMBYAX and generics). Queried 2026-10-09 (api.fda.gov/drug/drugsfda.json; search openfda.generic_name:fluoxetine; products.brand_name:PROZAC, “PROZAC WEEKLY”, SARAFEM, SYMBYAX).
46. Dr. Reddy’s Laboratories. (2026). Fluoxetine delayed-release capsules USP, 90 mg: Prescribing information (ANDA 078572). DailyMed, SPL set id 887fc670-db67-4cfe-967b-46b38375dae5.
47. Centers for Medicare & Medicaid Services. (2026). NADAC (National Average Drug Acquisition Cost) 2026. Weekly file, rows as of 2026-10-07 (prices effective 2026-09-23), data.medicaid.gov dataset fbb83258-11c7-47f5-8b18-5f8e79f7e704.
48. Eli Lilly and Company. (2025). SYMBYAX (olanzapine and fluoxetine) capsules, for oral use: US prescribing information. Revised 01/2025 (NDA 021520 S-056).
49. Weissman, A. M., Levy, B. T., Hartz, A. J., Bentler, S., Donohue, M., Ellingrod, V. L., & Wisner, K. L. (2004). Pooled analysis of antidepressant levels in lactating mothers, breast milk, and nursing infants. The American Journal of Psychiatry, 161(6), 1066–1078.
50. Furukawa, T. A., Cipriani, A., Cowen, P. J., Leucht, S., Egger, M., & Salanti, G. (2019). Optimal dose of selective serotonin reuptake inhibitors, venlafaxine, and mirtazapine in major depression: A systematic review and dose-response meta-analysis. The Lancet Psychiatry, 6(7), 601–609.
51. Jakubovski, E., Varigonda, A. L., Freemantle, N., Taylor, M. J., & Bloch, M. H. (2016). Systematic review and meta-analysis: Dose-response relationship of selective serotonin reuptake inhibitors in major depressive disorder. The American Journal of Psychiatry, 173(2), 174–183.
52. National Institute for Health and Care Excellence. (2019). Depression in children and young people: Identification and management (NG134).
53. Bloch, M. H., McGuire, J., Landeros-Weisenberger, A., Leckman, J. F., & Pittenger, C. (2010). Meta-analysis of the dose-response relationship of SSRI in obsessive-compulsive disorder. Molecular Psychiatry, 15(8), 850–855.
54. National Institute for Health and Care Excellence. (2005). Obsessive-compulsive disorder and body dysmorphic disorder: Treatment (CG31).
55. Fluoxetine Bulimia Nervosa Collaborative Study Group. (1992). Fluoxetine in the treatment of bulimia nervosa. A multicenter, placebo-controlled, double-blind trial. Archives of General Psychiatry, 49(2), 139–147.
56. Bandelow, B., Allgulander, C., Baldwin, D. S., Costa, D. L. da C., Denys, D., Dilbaz, N., Domschke, K., Eriksson, E., Fineberg, N. A., Hättenschwiler, J., Hollander, E., Kaiya, H., Karavaeva, T., Kasper, S., Katzman, M., Kim, Y.-K., Inoue, T., Lim, L., Masdrakis, V., … Zohar, J. (2023). World Federation of Societies of Biological Psychiatry (WFSBP) guidelines for treatment of anxiety, obsessive-compulsive and posttraumatic stress disorders – Version 3. Part I: Anxiety disorders. The World Journal of Biological Psychiatry, 24(2), 79–117.
57. Chawla, N., Anothaisintawee, T., Charoenrungrueangchai, K., Thaipisuttikul, P., McKay, G. J., Attia, J., & Thakkinstian, A. (2022). Drug treatment for panic disorder with or without agoraphobia: Systematic review and network meta-analysis of randomised controlled trials. BMJ, 376, e066084.
58. Guaiana, G., Meader, N., Barbui, C., Davies, S. J. C., Furukawa, T. A., Imai, H., Dias, S., Caldwell, D. M., Koesters, M., Tajika, A., Bighelli, I., Pompoli, A., Cipriani, A., Dawson, S., & Robertson, L. (2023). Pharmacological treatments in panic disorder in adults: A network meta-analysis. Cochrane Database of Systematic Reviews, 2023(11), CD012729.
59. Torrent Pharmaceuticals Limited. (2024). Fluoxetine tablets USP, 10 mg and 20 mg: US prescribing information (ANDA 206937). Label effective 2024-12-11.
60. Food and Drug Administration. (2024). Eli Lilly and Company; withdrawal of approval of SARAFEM (fluoxetine hydrochloride) capsules, equivalent to 10 milligrams base and equivalent to 20 milligrams base, including the premenstrual dysphoric disorder indication approved under new drug application 018936. Federal Register, 89 FR 20223, March 21, 2024 (document 2024-05982).
61. Jespersen, C., Lauritsen, M. P., Frokjaer, V. G., & Schroll, J. B. (2024). Selective serotonin reuptake inhibitors for premenstrual syndrome and premenstrual dysphoric disorder. Cochrane Database of Systematic Reviews, 2024(8), CD001396.
62. Keramatian, K., Chithra, N. K., & Yatham, L. N. (2023). The CANMAT and ISBD guidelines for the treatment of bipolar disorder: Summary and a 2023 update of evidence. Focus, 21(4), 344–353.
63. Thase, M. E., Corya, S. A., Osuntokun, O., Case, M., Henley, D. B., Sanger, T. M., Watson, S. B., & Dubé, S. (2007). A randomized, double-blind comparison of olanzapine/fluoxetine combination, olanzapine, and fluoxetine in treatment-resistant major depressive disorder. The Journal of Clinical Psychiatry, 68(2), 224–236.
64. Corya, S. A., Williamson, D., Sanger, T. M., Briggs, S. D., Case, M., & Tollefson, G. (2006). A randomized, double-blind comparison of olanzapine/fluoxetine combination, olanzapine, fluoxetine, and venlafaxine in treatment-resistant depression. Depression and Anxiety, 23(6), 364–372.
65. Phillips, K. A., Albertini, R. S., & Rasmussen, S. A. (2002). A randomized placebo-controlled trial of fluoxetine in body dysmorphic disorder. Archives of General Psychiatry, 59(4), 381–388.
66. Kara, H., Aydin, S., Yücel, M., Agargün, M. Y., Odabaş, O., & Yilmaz, Y. (1996). The efficacy of fluoxetine in the treatment of premature ejaculation: A double-blind placebo controlled study. The Journal of Urology, 156(5), 1631–1632.
67. Waldinger, M. D., Zwinderman, A. H., Schweitzer, D. H., & Olivier, B. (2004). Relevance of methodological design for the interpretation of efficacy of drug treatment of premature ejaculation: A systematic review and meta-analysis. International Journal of Impotence Research, 16(4), 369–381.
68. Sathianathen, N. J., Hwang, E. C., Mian, R., Bodie, J. A., Soubra, A., Lyon, J. A., Sultan, S., & Dahm, P. (2021). Selective serotonin re-uptake inhibitors for premature ejaculation in adult men. Cochrane Database of Systematic Reviews, 2021(3), CD012799.
69. Department of Veterans Affairs and Department of Defense. (2023). VA/DoD clinical practice guideline for management of posttraumatic stress disorder and acute stress disorder: Provider summary, version 4.0. June 2023.
70. International Society for Traumatic Stress Studies. (2019). ISTSS prevention and treatment guidelines: Methodology and recommendations. Final version, March 19, 2019.
71. American Psychological Association, Guideline Development Panel for the Treatment of Posttraumatic Stress Disorder in Adults. (2019). Summary of the clinical practice guideline for the treatment of posttraumatic stress disorder (PTSD) in adults. American Psychologist, 74(5), 596–607.
72. Baldwin, D., Woods, R., Lawson, R., & Taylor, D. (2011). Efficacy of drug treatments for generalised anxiety disorder: Systematic review and meta-analysis. BMJ, 342, d1199.
73. Slee, A., Nazareth, I., Bondaronek, P., Liu, Y., Cheng, Z., & Freemantle, N. (2019). Pharmacological treatments for generalised anxiety disorder: A systematic review and network meta-analysis. The Lancet, 393(10173), 768–777.
74. Arnold, L. M., McElroy, S. L., Hudson, J. I., Welge, J. A., Bennett, A. J., & Keck, P. E. (2002). A placebo-controlled, randomized trial of fluoxetine in the treatment of binge-eating disorder. The Journal of Clinical Psychiatry, 63(11), 1028–1033.
75. Grilo, C. M., Masheb, R. M., & Wilson, G. T. (2005). Efficacy of cognitive behavioral therapy and fluoxetine for the treatment of binge eating disorder: A randomized double-blind placebo-controlled comparison. Biological Psychiatry, 57(3), 301–309.
76. Walsh, B. T., Kaplan, A. S., Attia, E., Olmsted, M., Parides, M., Carter, J. C., Pike, K. M., Devlin, M. J., Woodside, B., Roberto, C. A., & Rockert, W. (2006). Fluoxetine after weight restoration in anorexia nervosa: A randomized controlled trial. JAMA, 295(22), 2605–2612.
77. Christenson, G. A., Mackenzie, T. B., Mitchell, J. E., & Callies, A. L. (1991). A placebo-controlled, double-blind crossover study of fluoxetine in trichotillomania. The American Journal of Psychiatry, 148(11), 1566–1571.
78. Serretti, A., & Mandelli, L. (2010). Antidepressants and body weight: A comprehensive review and meta-analysis. The Journal of Clinical Psychiatry, 71(10), 1259–1272.
79. Michelson, D., Amsterdam, J. D., Quitkin, F. M., Reimherr, F. W., Rosenbaum, J. F., Zajecka, J., Sundell, K. L., Kim, Y., & Beasley, C. M. (1999). Changes in weight during a 1-year trial of fluoxetine. The American Journal of Psychiatry, 156(8), 1170–1176.
80. Goodwin, G. M., Price, J., De Bodinat, C., & Laredo, J. (2017). Emotional blunting with antidepressant treatments: A survey among depressed patients. Journal of Affective Disorders, 221, 31–35.
81. Read, J., Cartwright, C., & Gibson, K. (2014). Adverse emotional and interpersonal effects reported by 1829 New Zealanders while taking antidepressants. Psychiatry Research, 216(1), 67–73.
82. Montejo, A. L., Llorca, G., Izquierdo, J. A., & Rico-Villademoros, F. (2001). . The Journal of Clinical Psychiatry, 62(Suppl. 3), 10–21.
83. Serretti, A., & Chiesa, A. (2009). Treatment-emergent sexual dysfunction related to antidepressants: A meta-analysis. Journal of Clinical Psychopharmacology, 29(3), 259–266.
84. Reichenpfader, U., Gartlehner, G., Morgan, L. C., Greenblatt, A., Nussbaumer, B., Hansen, R. A., Van Noord, M., Lux, L., & Gaynes, B. N. (2014). Sexual dysfunction associated with second-generation antidepressants in patients with major depressive disorder: Results from a systematic review with network meta-analysis. Drug Safety, 37(1), 19–31.
85. Rothschild, A. J. (1995). Selective serotonin reuptake inhibitor-induced sexual dysfunction: Efficacy of a drug holiday. The American Journal of Psychiatry, 152(10), 1514–1516.
86. Taylor, M. J., Rudkin, L., Bullemor-Day, P., Lubin, J., Chukwujekwu, C., & Hawton, K. (2013). Strategies for managing sexual dysfunction induced by antidepressant medication. Cochrane Database of Systematic Reviews, 2013(5), CD003382.
87. Beyer, C., Cappetta, K., Johnson, J. A., & Bloch, M. H. (2017). Meta-analysis: Risk of hyperhidrosis with second-generation antidepressants. Depression and Anxiety, 34(12), 1134–1146.
88. Mago, R., Thase, M. E., & Rovner, B. W. (2013). Antidepressant-induced excessive sweating: Clinical features and treatment with terazosin. Annals of Clinical Psychiatry, 25(3), 186–192.
89. Rahman, A. A., Platt, R. W., Beradid, S., Boivin, J.-F., Rej, S., & Renoux, C. (2024). Concomitant use of selective serotonin reuptake inhibitors with oral anticoagulants and risk of major bleeding. JAMA Network Open, 7(3), e243208.
90. Hackam, D. G., & Mrkobrada, M. (2012). Selective serotonin reuptake inhibitors and brain hemorrhage: A meta-analysis. Neurology, 79(18), 1862–1865.
91. Gheysens, T., Van Den Eede, F., & De Picker, L. (2024). The risk of antidepressant-induced hyponatremia: A meta-analysis of antidepressant classes and compounds. European Psychiatry, 67(1), e20.
92. Leth-Møller, K. B., Hansen, A. H., Torstensson, M., Andersen, S. E., Ødum, L., Gislasson, G., Torp-Pedersen, C., & Holm, E. A. (2016). Antidepressants and the risk of hyponatremia: A Danish register-based population study. BMJ Open, 6(5), e011200.
93. Mo, H., Channa, Y., Ferrara, T. M., Waxse, B. J., Schlueter, D. J., Tran, T. C., Awan, A. H., Goleva, S. B., Williams, A., Babbar, A., Stubblefield, O., Keaton, J. M., Larson, E. A., Wilke, R. A., & Denny, J. C. (2024). Hyponatremia associated with the use of common antidepressants in the All of Us Research Program. Clinical Pharmacology and Therapeutics, 117(2), 534–543.
94. Viktorin, A., Lichtenstein, P., Thase, M. E., Larsson, H., Lundholm, C., Magnusson, P. K. E., & Landén, M. (2014). The risk of switch to mania in patients with bipolar disorder during treatment with an antidepressant alone and in combination with a mood stabilizer. The American Journal of Psychiatry, 171(10), 1067–1073.
95. Bridge, J. A., Iyengar, S., Salary, C. B., Barbe, R. P., Birmaher, B., Pincus, H. A., Ren, L., & Brent, D. A. (2007). Clinical response and risk for reported suicidal ideation and suicide attempts in pediatric antidepressant treatment: A meta-analysis of randomized controlled trials. JAMA, 297(15), 1683–1696.
96. Castro, V. M., Clements, C. C., Murphy, S. N., Gainer, V. S., Fava, M., Weilburg, J. B., Erb, J. L., Churchill, S. E., Kohane, I. S., Iosifescu, D. V., Smoller, J. W., & Perlis, R. H. (2013). QT interval and antidepressant use: A cross sectional study of electronic health records. BMJ, 346, f288.
97. Funk, K. A., & Bostwick, J. R. (2013). A comparison of the risk of QT prolongation among SSRIs. Annals of Pharmacotherapy, 47(10), 1330–1341.
98. Beach, S. R., Celano, C. M., Sugrue, A. M., Adams, C., Ackerman, M. J., Noseworthy, P. A., & Huffman, J. C. (2018). QT prolongation, torsades de pointes, and psychotropic medications: A 5-year update. Psychosomatics, 59(2), 105–122.
99. Rabenda, V., Nicolet, D., Beaudart, C., Bruyère, O., & Reginster, J.-Y. (2013). Relationship between use of antidepressants and risk of fractures: A meta-analysis. Osteoporosis International, 24(1), 121–137.
100. Eom, C.-S., Lee, H.-K., Ye, S., Park, S. M., & Cho, K.-H. (2012). Use of selective serotonin reuptake inhibitors and risk of fracture: A systematic review and meta-analysis. Journal of Bone and Mineral Research, 27(5), 1186–1195.
101. Mead, G., Graham, C., Lundström, E., Hankey, G. J., Hackett, M. L., Billot, L., Näsman, P., Forbes, J., & Dennis, M. (2024). Individual patient data meta-analysis of the effects of fluoxetine on functional outcomes after acute stroke. International Journal of Stroke, 19(7), 798–808.
102. Hawton, K., Bergen, H., Simkin, S., Cooper, J., Waters, K., Gunnell, D., & Kapur, N. (2010). Toxicity of antidepressants: Rates of suicide relative to prescribing and non-fatal overdose. The British Journal of Psychiatry, 196(5), 354–358.
103. De Vries, C., Gadzhanova, S., Sykes, M. J., Ward, M., & Roughead, E. (2021). A systematic review and meta-analysis considering the risk for congenital heart defects of antidepressant classes and individual antidepressants. Drug Safety, 44(3), 291–312.
104. Huybrechts, K. F., Palmsten, K., Avorn, J., Cohen, L. S., Holmes, L. B., Franklin, J. M., Mogun, H., Levin, R., Kowal, M., Setoguchi, S., & Hernández-Díaz, S. (2014). Antidepressant use in pregnancy and the risk of cardiac defects. The New England Journal of Medicine, 370(25), 2397–2407.
105. Furu, K., Kieler, H., Haglund, B., Engeland, A., Selmer, R., Stephansson, O., Valdimarsdottir, U. A., Zoega, H., Artama, M., Gissler, M., Malm, H., & Nørgaard, M. (2015). Selective serotonin reuptake inhibitors and venlafaxine in early pregnancy and risk of birth defects: Population based cohort study and sibling design. BMJ, 350, h1798.
106. Malm, H., Brown, A. S., Cheslack-Postava, K., Gissler, M., Gyllenberg, D., Heinonen, E., Hinkka-Yli-Salomäki, S., McKeague, I. W., Tornio, A., Upadhyaya, S., & Sourander, A. (2026). Selective serotonin reuptake inhibitor use during pregnancy and maternal depression: A nationwide birth cohort study on risks to the mother and the newborn. American Journal of Obstetrics & Gynecology MFM, 8(4), 101910.
107. Huybrechts, K. F., Bateman, B. T., Palmsten, K., Desai, R. J., Patorno, E., Gopalakrishnan, C., Levin, R., Mogun, H., & Hernandez-Diaz, S. (2015). Antidepressant use late in pregnancy and risk of persistent pulmonary hypertension of the newborn. JAMA, 313(21), 2142–2151.
108. Masarwa, R., Bar-Oz, B., Gorelik, E., Reif, S., Perlman, A., & Matok, I. (2019). Prenatal exposure to selective serotonin reuptake inhibitors and serotonin norepinephrine reuptake inhibitors and risk for persistent pulmonary hypertension of the newborn: A systematic review, meta-analysis, and network meta-analysis. American Journal of Obstetrics and Gynecology, 220(1), 57.e1–57.e13.
109. Palmsten, K., Hernández-Díaz, S., Huybrechts, K. F., Williams, P. L., Michels, K. B., Achtyes, E. D., Mogun, H., & Setoguchi, S. (2013). Use of antidepressants near delivery and risk of postpartum hemorrhage: Cohort study of low income women in the United States. BMJ, 347, f4877.
110. Suarez, E. A., Bateman, B. T., Hernández-Díaz, S., Straub, L., Wisner, K. L., Gray, K. J., Pennell, P. B., Lester, B., McDougle, C. J., Zhu, Y., Mogun, H., & Huybrechts, K. F. (2022). Association of antidepressant use during pregnancy with risk of neurodevelopmental disorders in children. JAMA Internal Medicine, 182(11), 1149–1160.
111. Sujan, A. C., Rickert, M. E., Öberg, A. S., Quinn, P. D., Hernández-Díaz, S., Almqvist, C., Lichtenstein, P., Larsson, H., & D’Onofrio, B. M. (2017). Associations of maternal antidepressant use during the first trimester of pregnancy with preterm birth, small for gestational age, autism spectrum disorder, and attention-deficit/hyperactivity disorder in offspring. JAMA, 317(15), 1553–1562.
112. Chan, J. K. N., Zhong, A. H. F., Lam, J. Y. H., Wong, C. S. M., Solmi, M., Correll, C. U., & Chang, W. C. (2026). Maternal and paternal antidepressant use before and during pregnancy and offspring risk of neurodevelopmental disorders: A systematic review and meta-analysis. The Lancet Psychiatry, 13(6), 472–484.
113. Hendrick, V., Stowe, Z. N., Altshuler, L. L., Mintz, J., Hwang, S., Hostetter, A., Suri, R., Leight, K., & Fukuchi, A. (2001). Fluoxetine and norfluoxetine concentrations in nursing infants and breast milk. Biological Psychiatry, 50(10), 775–782.
114. Schenker, S., Bergstrom, R. F., Wolen, R. L., & Lemberger, L. (1988). Fluoxetine disposition and elimination in cirrhosis. Clinical Pharmacology and Therapeutics, 44(3), 353–359.
115. Aronoff, G. R., Bergstrom, R. F., Pottratz, S. T., Sloan, R. S., Wolen, R. L., & Lemberger, L. (1984). Fluoxetine kinetics and protein binding in normal and impaired renal function. Clinical Pharmacology and Therapeutics, 36(1), 138–144.
116. 2023 American Geriatrics Society Beers Criteria Update Expert Panel. (2023). American Geriatrics Society 2023 updated AGS Beers Criteria for potentially inappropriate medication use in older adults. Journal of the American Geriatrics Society, 71(7), 2052–2081.
117. Kok, R. M., & Reynolds, C. F., III. (2017). Management of depression in older adults: A review. JAMA, 317(20), 2114–2122.
118. Health Canada. (2026). Drug Product Database online query: fluoxetine. Queried 2026-10-09.
119. Alfabeta SACIFyS. (2026). Foxetin (fluoxetina), Gador: Manual Farmacéutico entry [Pharmaceutical manual entry].
120. Alfabeta SACIFyS. (2026). Prozac (fluoxetina), Adium: Manual Farmacéutico entry [Pharmaceutical manual entry].
121. Gador S.A. (2026). Foxetin (fluoxetina 10 y 20 mg): información para profesionales [Product page for healthcare professionals].
122. Therapeutic Goods Administration. (2026). eBS product information and consumer medicine information repository: Search results for fluoxetine and for Prozac. Queried 2026-10-09: 10 PI documents for fluoxetine (including Zactin Caps and Zactin Tabs), 0 for Prozac.
123. Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé. (2026). Base de données publique des médicaments: groupe générique FLUOXETINE (CHLORHYDRATE DE) équivalant à FLUOXETINE 20 mg – PROZAC 20 mg, gélule [Public drug database: generic group, fluoxetine 20 mg]. Generic group 60681934; 15 generic 20 mg capsules listed; queried 2026-10-09.
124. Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios. (2026). CIMA: medicamentos con principio activo fluoxetina, consulta REST [Online medicines information centre: products containing fluoxetine, REST query]. 33 records; LURAMON marketed; PROZAC 20 mg (nº 57954, Lilly S.A.), ADOFEN and RENEURON authorizations revoked (Prozac 10 September 2025); 13 of 28 EFG generics marketed; queried 2026-10-09 and 2026-10-22.
125. Datapharm Ltd. (2026). Fluoxetine hydrochloride: Products listed on the electronic Medicines Compendium. emc ingredient page 2227, accessed 2026-10-09.
126. Therapeutic Goods Administration. (2022). PROZAC TAB fluoxetine (as hydrochloride) 20mg tablet blister pack: Cancelled under Section 30(1)(c) of the Act. ARTG 61081; sponsor Eli Lilly Australia Pty Ltd; cancelled 24 June 2022.
127. Therapeutic Goods Administration. (2025). PROZAC 20 fluoxetine 20mg (as hydrochloride) capsule blister pack: Cancelled under Section 30(1)(c) of the Act. ARTG 14653; sponsor Eli Lilly Australia Pty Ltd; date of effect 15 April 2025.
128. Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé. (2026). Base de données publique des médicaments: PROZAC 20 mg, gélule [Public drug database: Prozac 20 mg capsule]. Record 61885224; titulaire Lilly France; AMM 16/06/1988; discontinuation declared 31/10/2025; generic group 60681934.
129. Health Products Regulatory Authority. (2026). Prozac 20 mg hard capsules (PA2276/004/002): Withdrawn medicine record. Licence holder Eli Lilly Nederland B.V.; licence issued 09/02/1989; withdrawn 17/12/2020; accessed 2026-10-09.
130. HCI Solutions AG. (2026). FLUCTINE Kaps 20 mg: Arzneimittel-Kompendium der Schweiz product entry [Swiss drug compendium]. Zulassungsinhaberin Eli Lilly (Suisse) S.A.; Swissmedic no. 46347; Abgabekategorie B; accessed 2026-10-22.
131. Eli Lilly Canada Inc. (2024). PROZAC (fluoxetine hydrochloride) capsules, 10 mg and 20 mg: Product monograph. Date of revision January 12, 2024; Health Canada Drug Product Database, control number 277882.
132. Mercury Pharmaceuticals Ltd. (2024). Olena 20mg dispersible tablets: Summary of product characteristics. PL 12762/0475; date of revision 04/01/2024; last updated on emc 11 January 2024.
133. Lilly S.A. (2020). Ficha técnica: PROZAC 20 mg cápsulas duras [Summary of product characteristics: Prozac 20 mg hard capsules]. Nº de registro 57.954; fecha de revisión del texto 22/12/2020; AEMPS CIMA.
134. European Medicines Agency. (2006). Questions and answers on the review of Prozac for use in children and adolescents. Doc. Ref. EMEA/198323/2006, London, 6 June 2006.
135. Healthdirect Australia. (2026). Zactin: Brand medicine information (ZACTIN TABS fluoxetine hydrochloride 20mg dispersible tablet blister pack). Australian Medicines Terminology and Australian Register of Therapeutic Goods data, last updated 1 October 2026.
