Antidepressivum-geïnduceerde hyponatriëmie: mechanismen, risico, diagnose en behandeling

In het kort

Door antidepressiva geïnduceerde hyponatriëmie is de klinisch meest significante elektrolytcomplicatie van antidepressieve therapie. Het betreft een idiosyncratische reactie en geen dosisgerelateerde: de aandoening treedt op bij therapeutische doses en correleert niet betrouwbaar met plasmaconcentraties ^[1–3].
Geen enkel antidepressivum is risicovrij: voor mirtazapine bestaat het meest consistente bewijs voor een lager comparatief risico dan voor SSRI’s ^[4–10]

De klinische uitdaging is herkenning: de symptomen zijn aspecifiek en worden routinematig ten onrechte toegeschreven aan de psychiatrische aandoening, aan veroudering of aan verwachte bijwerkingen van het geneesmiddel. De symptomen zijn afhankelijk van zowel de natriumwaarde als de snelheid waarmee deze daalt.

• Risico op hyponatriëmie in een oogopslag:
  • Duidelijk verhoogd risico: SSRI’s en SNRI’s
    • Gepoolde analyses plaatsen SNRI’s over het algemeen iets boven SSRI’s, maar dit is niet consistent in recentere cohorten ^[5,7–10]
  • Lager comparatief risico, best onderbouwd: mirtazapine
    • Lager betekent niet risicovrij ^[5,8,9]
  • Plausibel alternatief met lager risico, beperkte vergelijkende gegevens: bupropion ^[6,10]
  • Mogelijk lager risico maar beperkt onderbouwd: trazodon en agomelatine
    • Het bewijs voor agomelatine is gebaseerd op kleine observationele studies en casusreeksen, en de beschikbaarheid verschilt per land ^[5,10,11]
  • Geen betrouwbare rangschikking per individueel geneesmiddel:
    • Venlafaxine, duloxetine, fluoxetine, paroxetine, sertraline, citalopram en escitalopram hebben elk het sterkste signaal laten zien in verschillende datasets ^{[5–8,12,13]}

• Belangrijkste klinische aanbevelingen:
  • Controleer het natriumgehalte als uitgangswaarde vóór het starten of ophogen van een antidepressivum bij patiënten met een relevant risico: ^{[1,3,14–16]}
    • Hogere leeftijd (met name ≥65 jaar)
    • Eerder doorgemaakte hyponatriëmie of het syndroom van inappropriaat antidiurese (SIAD)
    • Laag of laag-normaal natriumgehalte als uitgangswaarde
    • Gebruik van thiaziden of meerdere geneesmiddelen die geassocieerd zijn met hyponatriëmie
    • Ernstige hart-, lever- of nierziekte
  • Geef de voorkeur aan een middel met een lager risico bij patiënten die gevoelig zijn voor hyponatriëmie:
    • Mirtazapine heeft het sterkste vergelijkende bewijs; bupropion is een redelijk alternatief ^[5,6,8,9]
  • Controleer het natriumgehalte opnieuw tijdens het vroege risicovenster bij patiënten met een hoog risico:
    • Doorgaans na circa 1–2 weken en nogmaals na 4 weken, plus direct bij het optreden van passende symptomen
    • Het exacte tijdstip is op consensus gebaseerd en niet bewezen door gerandomiseerde uitkomstgegevens ^{[3,5,12,14,17]}
  • Behandel op basis van symptomen en ernst, niet op de natriumwaarde alleen:
    • Een insult, sterk gedaald bewustzijn, ernstige verwardheid of cardiorespiratore nood is een medische noodsituatie ongeacht de exacte natriumwaarde ^[18,19]
  • Bij door antidepressiva geïnduceerde hyponatriëmie zonder ernstige symptomen:
    • Staak of verlaag de dosis van het verantwoordelijke geneesmiddel indien haalbaar
    • Evalueer andere oorzaken en interacterende geneesmiddelen
    • Pas vochtbeperking alleen toe wanneer euvolemisch SIAD is vastgesteld en klinisch aangewezen is ^[14,18,19]
  • Vermijd in het algemeen herbehandeling met het betrokken antidepressivum:
    • Als er geen geschikt alternatief beschikbaar is, pas dan gezamenlijke besluitvorming toe op basis van specialistisch advies, met nauwgezette monitoring van het natriumgehalte ^[2,14]

Inleiding

Klinische betekenis

• Antidepressiva behoren tot de geneesmiddelengroepen die het vaakst worden geassocieerd met het syndroom van inappropriaat antidiurese (SIAD), de moderne overkoepelende term (breder dan SIADH) voor inappropriaat vrij-waterretentie die het serumnatrium verdunt ^[14,20]
  • Thiazide- en thiazide-achtige diuretica blijven bijzonder belangrijke oorzaken van geneesmiddel-geassocieerde hyponatriëmie ^[14,20]
• Hyponatriëmie is een belangrijke oorzaak van vallen en fracturen bij ouderen; zelfs milde, chronische gevallen zijn geassocieerd met aandachts- en loopstoornissen ^[13,14,20]
• Wordt frequent onvoldoende herkend in psychiatrische settings omdat de kernsymptomen (verwardheid, vermoeidheid, cognitieve achteruitgang, loopinstabiliteit) overlappen met de aandoeningen die worden behandeld ^[1]

Incidentie en risico

• De incidentie is afhankelijk van de definitie, de populatie en het follow-upvenster:
  • Een eventpercentage van 6 % voor studiegedefinieerde hyponatriëmie volgens een meta-analyse uit 2025 over SSRI’s/SNRI’s ^[7]
  • 8,25 % voor alle hyponatriëmie en 2,87 % voor klinisch relevante hyponatriëmie bij oudere gebruikers van antidepressiva, volgens een geriatrische meta-analyse uit 2026
• Timing:
  • Het hoogste risicovenster bevindt zich kort na de start of een dosisverhoging; het risico piekt in de eerste 2 weken en is na één jaar niet langer significant ^[12]
  • Laat optredende hyponatriëmie kan nog steeds optreden wanneer een nieuwe ziekte, verhoogde vochtinname of een interacterend geneesmiddel wordt toegevoegd; beschouw langdurige blootstelling daarom niet als beschermend ^[12]

Mechanismen van door antidepressiva geïnduceerde hyponatriëmie

• De uiteindelijke gemeenschappelijke eindweg is een gestoorde renale excretie van elektrolytvrij water. Dit veroorzaakt een hypotone, doorgaans euvolemische hyponatriëmie: een overschot aan vrij water, niet een tekort aan natrium ^{[18,19,21,22]}
  • De moderne term syndroom van inappropriaat antidiurese (SIAD) heeft de voorkeur, omdat circulerend vasopressine niet meetbaar verhoogd hoeft te zijn ^[19,21,22]
• De bindingsaffiniteit van de serotonine-transporter (SERT) is één mechanistisch signaal, geen klinisch gevalideerde rangschikking die consistent is over populaties en uitkomsten heen ^[4–7]
  • In een triangulatiestudie correleerde de omvang van de natriumdaling met de SERT-affiniteit van een antidepressivum ^[4]
  • Een hogere SERT-binding (paroxetine, duloxetine, escitalopram) tendeerde naar een grotere natriumdaling
  • Lage of geen SERT-binding (mirtazapine, bupropion) toonde minimaal of geen effect op het natriumgehalte
• De associatie is niet dosisgerelateerd:
  • Hyponatriëmie treedt op bij therapeutische doses en correleert niet met de plasmaconcentraties van het geneesmiddel ^[1–3]
  • Het gedraagt zich meer als een idiosyncratische, tijdsafhankelijke reactie, waarbij het risico geconcentreerd is kort na de start ^[2,23]
• Twee mechanismen kunnen samenkomen en leiden tot waterretentie in de renale verzamelbuisjes ^[20,22]

• Centrale route (klassiek SIADH):
  • Serotonerge antidepressiva stimuleren de secretie van ADH (vasopressine),
    vermoedelijk via activatie van 5-HT2C- en 5-HT3-receptoren ^[20,22]
  • ADH werkt vervolgens op V2-receptoren in het verzamelbuisje, wat leidt tot
    insertie van AQP2-waterkanalen, waterretentie en dilutionele hyponatriëmie
    ^[20,22]
  • SIADH is verantwoordelijk voor ongeveer een derde van alle gevallen van
    hyponatriëmie in de klinische praktijk ^[21]
• Renale route (nefrogeen syndroom van inappropriate
  antidiurese, NSIAD):
  • Sommige geneesmiddelen kunnen de V2/AQP2-signalering in het verzamelbuisje
    of de renale gevoeligheid voor vasopressine verhogen, waardoor ADH normaal of zelfs
    gesupprimeerd kan zijn ^[22]
  • Dit nefrogene mechanisme is biologisch plausibel en wordt ondersteund
    door experimentele gegevens voor bepaalde geneesmiddelen (waaronder sertraline) ^[22]
    • Het is niet vastgesteld als de predominante route voor antidepressiva
      en mag niet worden gepresenteerd als een klasse-effect
  • Het verklaart ook waarom tolvaptan (een V2-receptorantagonist) werkzaam kan
    zijn zelfs wanneer ADH niet verhoogd is

Vergelijking van het hyponatriëmierisico tussen antidepressiva

• Vergelijkend bewijs is vrijwel uitsluitend observationeel en sterk
  heterogeen ^[5–10]
• Verschillen in leeftijd, uitgangsnatrium, laboratoriumtesting, indicatie,
  gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen en uitkomstdefinitie kunnen de ogenschijnlijke
  rangorde omkeren.
• Gebruik brede risicocategorieën en patiëntspecifiek risico in plaats van een
  definitieve ranglijst ^[5–8]

Risico per klasse en middelengroep

Individuele middelen

• Verschillende grote datasets hebben hogere signalen gegenereerd voor
  venlafaxine, duloxetine, citalopram, sertraline, paroxetine,
  escitalopram en fluoxetine, maar welk middel als hoogste risico wordt aangemerkt
  verschilt per cohort, zodat geen enkel geneesmiddel betrouwbaar als het meest
  risicovolle kan worden gerangschikt ^{[6–8,12,13]}

Klinische conclusie

• Het beschikbare bewijs ondersteunt geen universeel geldige rangorde
  onder individuele geneesmiddelen; stem de middelenkeuze af op het risicoprofiel van
  de individuele patiënt in plaats van op een vaste hiërarchie
• Wanneer een lager hyponatriëmierisico een belangrijke prioriteit is ^[5,6,9]
  • Mirtazapine heeft de sterkste vergelijkende onderbouwing
  • Bupropion is redelijk wanneer klinisch geschikt
  • Het bewijs voor trazodon en agomelatin is te schaars om ze als
    gelijkwaardig bewezen te beschouwen

Klinische presentatie en diagnose

• De symptomen van hyponatriëmie overlappen in belangrijke mate met die van
  depressie en bijwerkingen van antidepressiva, waardoor de eerste uitdaging bestaat
  uit het überhaupt herkennen ervan, met name bij milde gevallen.
• Onderscheid biochemische ernst (de natriumwaarde)
  van klinische ernst (de symptomen) ^[18,19]
  • Symptomen zijn afhankelijk van zowel de natriumconcentratie als de snelheid
    van de daling
  • Een acuut dalend natrium van 128 mmol/L kan gevaarlijker zijn dan een
    stabiele, chronische waarde onder 125 mmol/L

Symptoomherkenning op basis van ernst

• Mild (Na 130–134 mmol/L):
  • Vaak asymptomatisch; kan zich presenteren als vermoeidheid, hoofdpijn, concentratieproblemen of milde cognitieve klachten ^[20]
  • Wordt routinematig ten onrechte toegeschreven aan depressie, veroudering of bijwerkingen van andere geneesmiddelen
    • Controleer het serumnatrium voordat u deze aanname maakt, met name bij oudere volwassenen die recent een antidepressivum zijn gestart ^[1,20]
• Matig (Na 125–129 mmol/L):
  • Misselijkheid, verwardheid, geheugenstoornissen, loopinstabiliteit, spierzwakte
    ^[20]
  • Verhoogd valrisico, met name gevaarlijk bij oudere volwassenen die al kwetsbaar zijn voor fracturen ^[14]
• Ernstig (Na <125 mmol/L):
  • Epileptische aanvallen, sterk verminderd bewustzijn of coma, ernstige verwardheid of delirium, of cardiorespiratorische nood
  • Ernstige symptomen vormen een medische noodsituatie ongeacht de exacte natriumwaarde; regel een spoedeisende beoordeling ^[18,19]

Diagnostisch onderzoek

• Het doel is het bevestigen van echte hypotonische hyponatriëmie, het vaststellen van de volumestatus en het bepalen of het antidepressivum de oorzaak is.

• Wanneer natrium te controleren:

  • Conform het monitoringplan, of wanneer nieuwe verwardheid, cognitieve achteruitgang, instabiliteit, vallen of misselijkheid optreedt bij een patiënt die een antidepressivum gebruikt

• Wat aan te vragen en te beoordelen:

  • Serumosmolaliteit en glucose om de toniciteit te bevestigen:
    • Een lage gemeten osmolaliteit bevestigt hypotonische hyponatriëmie
    • Hyperglykemie veroorzaakt hypertone (translocationele) hyponatriëmie; uitgesproken hyperlipidemie of paraproteïnemie kan isotoone pseudo-hyponatriëmie veroorzaken, afhankelijk van de gebruikte laboratoriumtechniek ^[20,21]
  • Urineosmolaliteit en urinenatrium, bij voorkeur vóór toediening van zoutoplossing, diuretica of grote vochtwijzigingen:
    • Urineosmolaliteit >100 mOsm/kg duidt op een aanhoudend antidiuretisch effect, maar is niet specifiek voor SIAD; <100 suggereert primaire polydipsie of een lage solutuminname ^[21]
    • Urinenatrium >30 mmol/L is verenigbaar met SIAD zodra de dieetinname van natrium adequaat is en diuretica, nierziekte en bijnierschorsinsufficiëntie zijn overwogen ^[14,21]
  • Beoordeel waarschijnlijke bijdragende factoren: recente start of dosisverhoging van een antidepressivum, thiaziden, carbamazepine/oxcarbazepine, NSAID’s, opioïden ^[14,22]
  • Sluit concurrerende oorzaken uit:
    • Beoordeel de nierfunctie en bijnierschorsinsufficiëntie
    • Controleer het TSH indien geïndiceerd; ernstige hypothyreoïdie kan bijdragen, maar milde schildklierafwijkingen verklaren zelden een uitgesproken hyponatriëmie
    • Weeg ook hartfalen, cirrose, nierziekte, gastro-intestinale verliezen en een lage solutuminname mee voordat de oorzaak aan het antidepressivum wordt toegeschreven ^[20,21]
  • Meet plasma-ADH of vasopressine niet routinematig: de bepaling is technisch complex, is niet vereist voor de diagnose en wijzigt het beleid zelden ^[18,22]

Differentiaaldiagnose

• Primaire polydipsie:
  • Met name bij patiënten met psychotische stoornissen
  • Overmatige waterinname kan de renale uitscheidingscapaciteit overbelasten, zelfs bij een normale verdunningsfunctie
  • De urine is maximaal verdund (<100 mOsm/kg), het tegenovergestelde van de geconcentreerde urine die bij SIADH wordt gezien ^[21]
• Thiazide-geïnduceerde hyponatriëmie:
  • Lijkt klinisch op SIADH (schijnbare euvolemie, geconcentreerde urine, hoog urinenatrium)
  • Bij patiënten die zowel een thiazide als een antidepressivum gebruiken, is de causaliteit vaak multifactorieel

Patiëntgebonden risicofactoren

• Het risico is afhankelijk van zowel het gekozen geneesmiddel als het individuele profiel van de patiënt.

• Antidepressivum-gerelateerde hyponatriëmie is ongewoon bij patiënten zonder risicofactoren, maar komt veel vaker voor dan doorgaans wordt onderkend wanneer meerdere factoren samenvallen ^[1,14]

• De onderstaande factoren zijn cumulatief: hoe meer factoren van toepassing zijn, hoe intensiever de monitoring dient te zijn

• Risicofactoren met sterkere evidentie:

  • Hogere leeftijd, met name ≥65 jaar en in het bijzonder ≥80 jaar:
    • Behoort tot de sterkste risicofactoren ^[9,12,15]
  • Eerder doorgemaakte hyponatriëmie of SIAD:
    • Een sterke voorspeller van recidief; documenteer dit voordat een middel wordt gekozen ^[1,14]
  • Laag of laagnormaal uitgangsnatrium ^[1]
  • Laag lichaamsgewicht, lage BMI of kwetsbaarheid (frailty) ^[1,14]
  • Gebruik van een thiazide of thiazide-achtig diureticum:
    • De meest beïnvloedbare risicofactor
    • De combinatie van een SSRI met een thiazide verhoogt het risico bij oudere volwassenen; overweeg deprescribing of substitutie waar mogelijk ^[15,16,25]
  • Carbamazepine of oxcarbazepine:
    • De anti-epileptica die het meest consistent worden geassocieerd met SIAD; herbeoordeel bij gelijktijdig gebruik ^[20,22]
  • Meerdere gelijktijdig gebruikte geneesmiddelen die geassocieerd zijn met hyponatriëmie, of een acute medische aandoening

• Zwakkere of contextuele bijdragende factoren (dragen bij aan het cumulatieve risico, maar dienen niet als gelijkwaardige risicofactoren te worden beschouwd):

  • Vrouwelijk geslacht (hoger bij zeer oude vrouwen, maar deels gecorreleerd met leeftijd, lichaamsomvang en voorschrijfpatronen), en NSAID’s, ACE-remmers/ARB’s, PPI’s of opioïden ^[6,12,14,20]
  • Hartfalen, cirrose en nierziekte zijn met name relevant als alternatieve oorzaken die uitgesloten dienen te worden (zie klinische presentatie en diagnose); diabetes speelt een rol via hyperglykemie, nierziekte en de behandelcontext ^[6,21]

Monitoring en beleid

• Het beleid wordt bepaald door de symptomen en de acuutheid van de presentatie, niet door de natriumwaarde ^[18,19]
  • Identificeer ernstige neurologische symptomen en bepaal of het ontstaan acuut is
  • Ernstige symptomen vereisen spoedbehandeling met hypertone zoutoplossing; vochtbeperking is niet de eerste interventie
• De centrale vraag voor de voorschrijver is of het antidepressivum kan worden voortgezet, verlaagd in dosering, omgezet naar een ander middel, of dringend gestopt moet worden.
• Houd het onderliggende principe voor ogen: antidepressivum-geassocieerde hyponatriëmie berust doorgaans op een overmaat aan vrij water, niet op een natriumtekort
  • Zout alleen corrigeert de waterretentie niet, en reflexmatig toedienen van intraveneuze fysiologische zoutoplossing kan een reeds bestaand SIAD verergeren ^[19,21]

Monitoring

• Geen richtlijn van de APA, CANMAT of NICE verplicht momenteel routinematige natriumcontrole bij antidepressiva; het volgende is een synthese van expertconsensus ^[3,14,24]

Wanneer een uitgangswaarde voor natrium te overwegen

• Bepaal de uitgangswaarde voor natrium vóór het starten of ophogen van een antidepressivum bij patiënten met een relevant risico ^[1,3,14,16]
  • Voorgeschiedenis van hyponatriëmie of SIAD
  • Hogere leeftijd, met name ≥65 jaar
  • Laag of laag-normaal uitgangsnatrium
  • Laag lichaamsgewicht of kwetsbaarheid
  • Gebruik van thiaziden of meerdere met hyponatriëmie geassocieerde geneesmiddelen
  • Significante hart-, lever- of nierziekte
• Overweeg van meet af aan te starten met een antidepressivum met een lager risico (mirtazapine of bupropion) ^[5]

• Vroeg risicovenster: ^[3,5,12,14]
  • Bij hoog-risicopatiënten doorgaans na ongeveer 1–2 weken na start of een substantiële dosisverhoging, en nogmaals na 4 weken
  • Eerder testen indien het uitgangsnatrium grenswaardige waarden vertoont of symptomen optreden
• Symptoomgestuurde en langetermijnmonitoring:
  • Bepaal het natriumgehalte direct bij nieuwe misselijkheid, hoofdpijn, verwardheid, cognitieve verandering, instabiliteit, vallen, zwakte of insulten ^[3,18,19]
  • Individualiseer de langetermijnmonitoring bij eerdere episoden, aanhoudend laag natriumgehalte, voortgezet gebruik van interacterende geneesmiddelen of ernstige comorbiditeit
  • Wanneer hyponatriëmie optreedt na een langdurig stabiele behandeling, zoek dan naar een nieuwe ziekte, geneesmiddel, verandering in vochtinname of een laag soluutinname voordat de causaliteit uitsluitend aan het antidepressivum wordt toegeschreven ^[12,25]

Milde hyponatriëmie (Na 130–134 mmol/L, asymptomatisch)

• Bevestig een echte hypotonische hyponatriëmie en overweeg andere oorzaken.
• Wanneer het antidepressivum waarschijnlijk de oorzaak is, zijn de opties dosisreductie, omzetting of staken op basis van de psychiatrische urgentie en het natriumverloop
• Expertconsensus suggereert een reductie van 25–50 % bij geselecteerde stabiele patiënten, met herhaling van de natriumcontrole na ongeveer 1–4 weken afhankelijk van de waarde, symptomen en het verloop ^[14]

Matige hyponatriëmie (Na 125–129 mmol/L, geen ernstige symptomen)

• Zorg voor spoedige medische beoordeling.
• Als het antidepressivum een plausibele oorzaak is, staak het dan doorgaans of voer een substantiële dosisreductie of omzetting door op basis van het psychiatrisch risico ^[14,19]
• Bevestig hypotoniciteit en volemische status. Bij bevestigde euvolemische SIAD kan vochtbeperking worden toegepast, maar de respons is variabel en monitoring dient binnen enkele dagen te plaatsvinden in plaats van na meerdere weken ^[18,19]
• Zoutabletten, lisdiuretica of orale ureum dienen te worden geïndividualiseerd en worden doorgaans onder begeleiding van een specialist voorgeschreven ^[19,21]

Ernstige of symptomatische hyponatriëmie (spoedsituatie)

• Ernstige symptomen (convulsie, sterk verminderd bewustzijn, ernstige
  verwardheid of delirium, cardiorespiratore nood) vormen een medische
  noodsituatie, ongeacht de natriumwaarde
• Staak het verdachte antidepressivum en regel onmiddellijk spoedeisende medische zorg
  ^[18,19]
• De definitieve behandeling bestaat uit 3 % hypertone zoutoplossing volgens een lokaal noodprotocol ^[18,19]
• Het spoedteam corrigeert voorzichtig (in het algemeen niet meer dan 10
  mmol/L in de eerste 24 uur) om overcorrectie en osmotische
  demyelinisatie te vermijden ^[18]
• Ernstige hyponatriëmie (<125 mmol/L) zonder ernstige symptomen vereist nog steeds urgente beoordeling en nauw gecontroleerd beleid, omdat zowel verslechtering als overcorrectie mogelijk zijn ^[18,19]

Omschakelen na antidepressivum-geïnduceerde hyponatriëmie

• Mirtazapine:
  • Het sterkste vergelijkende bewijs voor een lager risico, maar zet monitoring voort bij patiënten met een eerder ernstige hyponatriëmie ^[5,8,9]
• Bupropion:
  • Redelijk alternatief met lagere serotonerge activiteit wanneer niet gecontraïndiceerd; het bewijs is minder uitgebreid dan voor mirtazapine ^[6,10]
• Trazodon of agomelantine:
  • Mogelijke alternatieven in geselecteerde contexten, maar het bewijs is schaars; beschrijf ze niet als gelijkwaardig bewezen. ^[5,10,11]
• Heruitdaging met het betrokken geneesmiddel wordt in het algemeen vermeden na een overtuigende of ernstige episode wanneer alternatieven beschikbaar zijn ^[2,14]
  • Kruisgevoeligheid kan optreden, dus overstappen op een andere klasse vermindert het risico, maar sluit het niet uit
  • Indien een ander serotonerg middel wordt gebruikt, controleer het natrium bij aanvang en tijdens het vroege risicovenster

Referenties

1. Fabian, T. J., Amico, J. A., Kroboth, P. D., Mulsant, B. H., Corey, S. E., Begley, A. E., Bensasi, S. G., Weber, E., Dew, M. A., Reynolds, C. F., & Pollock, B. G. (2004). Paroxetine-induced hyponatremia in older adults: A 12-week prospective study. Archives of Internal Medicine, 164(3), 327–332.

2. Martínez Cortés, M., & Gurillo Muñoz, P. (2019). Hyponatremia and Psychotropic Drugs. In U. Mahmood (Ed.). Fluid and Electrolyte Disorders. IntechOpen.

3. Dodd, S., Mitchell, P. B., Bauer, M., Yatham, L., Young, A. H., Kennedy, S. H., Williams, L., Suppes, T., Lopez Jaramillo, C., Trivedi, M. H., Fava, M., Rush, A. J., McIntyre, R. S., Thase, M. E., Lam, R. W., Severus, E., Kasper, S., & Berk, M. (2018). Monitoring for antidepressant-associated adverse events in the treatment of patients with major depressive disorder: An international consensus statement. The World Journal of Biological Psychiatry, 19(5), 330–348.

4. Nagashima, T., Hayakawa, T., Akimoto, H., Minagawa, K., Takahashi, Y., & Asai, S. (2022). Identifying Antidepressants Less Likely to Cause Hyponatremia: Triangulation of Retrospective Cohort, Disproportionality, and Pharmacodynamic Studies. Clinical Pharmacology and Therapeutics, 111(6), 1258–1267.

5. Gheysens, T., Van Den Eede, F., & De Picker, L. (2024). The risk of antidepressant-induced hyponatremia: A meta-analysis of antidepressant classes and compounds. European Psychiatry, 67(1), e20.

6. Mo, H., Channa, Y., Ferrara, T. M., Waxse, B. J., Schlueter, D. J., Tran, T. C., Awan, A. H., Goleva, S. B., Williams, A., Babbar, A., Stubblefield, O., Keaton, J. M., Larson, E. A., Wilke, R. A., & Denny, J. C. (2024). Hyponatremia Associated with the Use of Common Antidepressants in the All of Us Research Program. Clinical Pharmacology and Therapeutics, 117(2), 534–543.

7. Li, Y., Du, X., & Wu, H. (2025). The risk of hyponatremia induced by SSRIs and SNRIs antidepressants: A systematic review and meta-analysis. BMC Pharmacology & Toxicology, 26, 144.

8. Norello, D., Defazio, G., Corona, G., Caiulo, C., Maggi, M., & Peri, A. (2025). Treatment with antidepressant drugs and hyponatremia: A network meta-analysis. Journal of Endocrinological Investigation, 48(8), 1707–1715.

9. Zhang, Y., Zhang, J., & Jing, R. (2026). Risk of antidepressant-induced hyponatremia in geriatric patients: A systematic review and meta-analysis. BMC Geriatrics.

10. Jung, K., Kim, J. H., Hyeon, D. E., Ji, J., Lee, M. Y., Choi, H., Lee, D. Y., Kim, M. W., Jang, Y., Hwang, S., Cho, J., Song, S. Y., Rhee, S. Y., Cha, J. M., Seo, W.-W., Jeong, C.-W., Kwag, S.-J., Kim, W. J., Hwang, J., … Shin, J.-Y. (2026). Antidepressants and the risk of hyponatremia: A multi-institutional cohort study using observational medical outcomes partnership—Common Data Model. British Journal of Clinical Pharmacology, 92(6), 1706–1715.

11. Barquera, J. A. O.-S. de la, García, L. A. D. la G., Sánchez-Torres, G., Gogeascoechea-Hernández, A., Martinez, S. J., Porras-Garza, G. A., & Garza, P. P. Z. (2025). Agomelatine as Antidepressant Treatment in Elderly Patients With Previous Hyponatremia Due To SSRI Use: Case Series. Human Psychopharmacology, 40(1), e2914.

12. Issa, I., Skov, J., Falhammar, H., Roos, M., Lindh, J. D., & Mannheimer, B. (2025). The association of selective serotonin reuptake inhibitors and venlafaxine with profound hyponatremia. European Journal of Endocrinology, 193(1), 179–187.

13. Leth-Møller, K. B., Hansen, A. H., Torstensson, M., Andersen, S. E., Ødum, L., Gislasson, G., Torp-Pedersen, C., & Holm, E. A. (2016). Antidepressants and the risk of hyponatremia: A Danish register-based population study. BMJ Open, 6(5), e011200.

14. Pinkhasov, A., Xiong, G., Bourgeois, J. A., Heinrich, T. W., Huang, H., Coriolan, S., Annamalai, A., Mangal, J. P., Frankel, S., Lang, M., Raj, Y. P., Dandois, M., Barth, K., Stewart, A. L., Rado, J., Pesek, J., Sanders, A., Spearman-McCarthy, E. V., Gagliardi, J., & Fiedorowicz, J. G. (2021). Management of SIADH-related hyponatremia due to psychotropic medications – An expert consensus from the Association of Medicine and Psychiatry. Journal of Psychosomatic Research, 151, 110654.

15. Gandhi, S., Shariff, S. Z., Al-Jaishi, A., Reiss, J. P., Mamdani, M. M., Hackam, D. G., Li, L., McArthur, E., Weir, M. A., & Garg, A. X. (2017). Second-Generation Antidepressants and Hyponatremia Risk: A Population-Based Cohort Study of Older Adults. American Journal of Kidney Diseases, 69(1), 87–96.

16. Matsuura, T., Tawfik, A. G., Ben-Umeh, K. C., Hansten, P. D., & Malone, D. C. (2025). Evaluation of hyponatremia among older adults exposed to selective serotonin reuptake inhibitors and thiazide diuretics. Pharmacotherapy, 45(3), 169–176.

17. Lane, N. E., Bai, L., Seitz, D. P., Juurlink, D. N., Paterson, J. M., Guan, J., & Stukel, T. A. (2024). Hyponatremia-associated hospital visits are not reduced by early electrolyte testing in older adults starting antidepressants. Journal of the American Geriatrics Society, 72(6), 1770–1780.

18. Sterns, R. H., Rondon-Berrios, H., Adrogué, H. J., Berl, T., Burst, V., Cohen, D. M., Christ-Crain, M., Cuesta, M., Decaux, G., Emmett, M., Garrahy, A., Gankam-Kengne, F., Hix, J. K., Hoorn, E. J., Kamel, K. S., Madias, N. E., Peri, A., Refardt, J., Rosner, M. H., … Verbalis, J. G. (2024). Treatment Guidelines for Hyponatremia. Clinical Journal of the American Society of Nephrology : CJASN, 19(1), 129–135.

19. Spasovski, G. (2024). Hyponatraemia—treatment standard 2024. Nephrology Dialysis Transplantation, 39(10), 1583–1592.

20. Capinha, M., Lavrador, M., Liberato, J., Pinheiro, A., Aveiro, A., Figueiredo, I. V., & Castel-Branco, M. (2025). Drug-Induced Hyponatremia: Insights into Pharmacological Mechanisms and Clinical Practice Management. Journal of Clinical Medicine, 14(18), 6584.

21. Gross, P. (2012). Clinical management of SIADH. Therapeutic Advances in Endocrinology and Metabolism, 3(2), 61–73.

22. Kim, G.-H. (2022). Pathophysiology of Drug-Induced Hyponatremia. Journal of Clinical Medicine, 11(19), 5810.

23. Mannheimer, B., Falhammar, H., Calissendorff, J., Skov, J., & Lindh, J. D. (2021). Time-dependent association between selective serotonin reuptake inhibitors and hospitalization due to hyponatremia. Journal of Psychopharmacology, 35(8), 928–933.

24. Chavez, L., Scott, J., Hoile, R., McNulty, J., & Marchant-Rutherford, L. (2021). Hyponatraemia monitoring in those prescribed antidepressants – an audit from an inpatient older adult ward. BJPsych Open, 7, S70–S71.

25. Chiu, C.-Y., Sarwal, A., Munir, R. A., Widjaja, M., Khalid, A., & Khanna, R. (2020). Syndrome of Inappropriate Antidiuretic Hormone (SIADH) Induced by Long-Term Use of Citalopram and Short-Term Use of Naproxen. The American Journal of Case Reports, 21, e926561-1-e926561-4.