Moet je clozapine starten na slechts één mislukt antipsychoticum?

Tekstversie

Clozapine na één mislukte antipsychoticumkuur

In deze Quick Take bespreken we een gerandomiseerde klinische trial die een klinisch relevante vraag stelde: moet je clozapine inzetten na slechts één mislukte antipsychoticumkuur bij patiënten met een eerste episode? Deze multicentrische studie werd uitgevoerd door collega’s in China en is zojuist gepubliceerd in JAMA Psychiatry, met als eerste auteur Xuan Li. Laat me eerst wat context geven over waarom ik dit een belangrijke studie vind.

Het richtlijntraject naar clozapine

Als je eerste-episode patiënten behandelt, verwacht je een goede respons op het eerste antipsychoticum dat je probeert — bijvoorbeeld risperidon. In vergelijking met chronische patiënten reageren eerste-episode patiënten over het algemeen goed op antipsychotica. Er is echter een significante minderheid — zo’n 20% — die niet reageert op dat eerste middel.

Nagenoeg alle huidige behandelrichtlijnen voor schizofrenie adviseren in dit geval een tweede antipsychoticumkuur, gevolgd door clozapine als er nog steeds geen respons optreedt. Op dat punt voldoet de patiënt in wezen aan de criteria voor behandelingsresistente schizofrenie.

Waarom resistentie meestal vroeg aanwezig is

Het probleem met de logica van dit algoritme is dat de meeste patiënten met behandelingsresistente schizofrenie al resistent zijn van het begin af aan — bij hun eerste presentatie voor klinische zorg, doorgaans een eerste psychotische episode. Dit is een biologisch onderscheiden subgroep van schizofrenie die niet goed reageert op dopamineblokkade. Een veel kleinere groep ontwikkelt behandelingsresistentie pas in de loop van de tijd.

Als je dus een eerste-episode patiënt behandelt met een dopamineblokkerend antipsychoticum en er geen adequate respons optreedt, is de kans groot dat deze patiënt tot die biologisch onderscheiden, behandelingsresistente groep behoort en in aanmerking zou moeten komen voor clozapine. Er is — logisch gezien — geen reden om aan te nemen dat een tweede dopamineblokkerend antipsychoticum effectiever zou zijn dan het eerste dat heeft gefaald.

Het zou waardevol zijn om een biomarker te hebben waarmee eerste-episode patiënten met behandelingsresistentie kunnen worden geïdentificeerd. Omdat we die niet hebben, moeten we behandelingsresistentie klinisch vaststellen, door aan te tonen dat dopamineblokkade niet effectief is.

De SMART-CAT-trial nader bekeken

Hieronder een beknopt overzicht van deze eerste-episode psychosetrial, bekend als de Sequential Multi-Assessment Randomized Trials to Compare Antipsychotic Treatments (SMART-CAT). Zoals de naam al aangeeft, bestond de studie uit meerdere opeenvolgende fasen.

De eerste was een acht weken durende fase waarin patiënten werden gerandomiseerd naar een van vijf antipsychotica: olanzapine, risperidon, amisulpride, aripiprazol en perfenazine. De tweede was een volgende fase van acht weken, waarin patiënten die in fase 1 niet hadden gereageerd, opnieuw werden gerandomiseerd naar olanzapine, amisulpride of clozapine, waarbij werd gewaarborgd dat geen enkele patiënt werd toegewezen aan hetzelfde antipsychoticum als in fase 1.

Beoordelingen werden uitgevoerd door geblindeerde beoordelaars, maar patiënten en hun behandelaars waren op de hoogte van de toegewezen medicatie. De onderzoekscentra in China slaagden erin 654 patiënten met eerste-episode schizofrenie te randomiseren die vroeg in hun ziekteverloop zaten en nooit eerder een antipsychoticum hadden gebruikt, of slechts minimaal waren blootgesteld. De man-vrouwverhouding was ongeveer 50-50 en de gemiddelde leeftijd was 27 jaar.

Een kleine kanttekening: als iemand die zelf een eerste-episode trial heeft uitgevoerd, wil ik benadrukken dat het werven van deze onderzoekspopulatie een aanzienlijke prestatie was.

Resultaten: PANSS-respons

In deze Quick Take beperken we ons tot de psychopathologische uitkomsten, gemeten met de Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS) — meer specifiek een reductie van 40% in de PANSS-score als responsmaat, één van de aangewezen primaire uitkomsten. De andere primaire uitkomst, het staken van de behandeling om welke reden dan ook, laten we grotendeels buiten beschouwing. Deze was minder informatief: er was geen verschil tussen de behandelgroepen, mede doordat slechts 111 patiënten aan fase 2 begonnen.

De clozapinegroep bestond bijvoorbeeld uit slechts 32 patiënten. Houd dat in gedachten: sommige resultaten zijn gebaseerd op zeer kleine aantallen, ondanks een in het geheel indrukwekkende steekproefomvang voor een dergelijke trial.

Fase 1: geen duidelijke winnaar

Ik geef je drie belangrijkste conclusies, waarbij ik de statistische details overla. De eerste betreft fase 1, waar de totale responspercentage 55% bedroeg, zonder statistisch significante verschillen tussen de antipsychotica in PANSS-scorereductie. De numerieke spreiding was echter de moeite waard om op te merken:

Risperidon en amisulpride: circa 62%
Aripiprazol en perfenazine: circa 44%

Fase 2: clozapine deed het beter

De tweede conclusie betreft fase 2, waar het totale responspercentage 45% bedroeg. Clozapine liet hier een duidelijk voordeel zien ten opzichte van olanzapine en amisulpride, zowel voor de totale respons als voor de PANSS-scorereductie. Dit betreft een behandelingsresistente onderzoekspopulatie:

Clozapine: 62,5%
Amisulpride: 45%
Olanzapine: 32%

Twee derde staakte de behandeling binnen een jaar

De derde conclusie betreft de behandelingsretentie. Twee derde van de patiënten die werden gerandomiseerd in fase 1 en fase 2 staakten de behandeling in de loop van de één jaar durende naturalistische follow-up, zonder dat een duidelijk superieur antipsychoticum naar voren kwam — hoewel clozapine een lager risico op staken wegens onvoldoende werkzaamheid liet zien.

Ik beschouw dit hoge stakepercentage als een belangrijke bevinding. Hoewel het geen onderdeel was van de oorspronkelijke gerandomiseerde vergelijking, illustreert het de reële moeilijkheid om eerste-episode patiënten op de lange termijn in behandeling te houden.

Overstappen naar clozapine na één mislukte antipsychoticumkuur?

Laten we terugkeren naar de vraag die deze trial beoogde te beantwoorden. Zou ik op basis van deze resultaten aanbevelen om na één mislukte antipsychoticumkuur over te stappen naar clozapine? Ja en nee.

Zoals ik aan het begin zei, mogen we een clozapinekuur niet uitstellen zodra behandelingsresistentie bij een eerste-episode patiënt is vastgesteld. Clozapine was het meest effectieve antipsychoticum voor patiënten die in deze onderzoekspopulatie behandelingsresistent waren na slechts één kuur. Dat is het ja-gedeelte.

Ik ben nog steeds van mening dat er solide klinische redenen zijn om twee antipsychotica te proberen voordat men overgaat op clozapine. Ten eerste kan het wenselijk zijn om als tweede middel een depotantipsychoticum aan te bieden als er vragen zijn over partiële therapietrouw — en die zijn er vaak.

Bij sommige patiënten wordt het eerste antipsychoticum eenvoudigweg slecht verdragen, en kan er nooit sprake zijn van een zuivere behandelperiode omdat het beheer van bijwerkingen op de voorgrond staat. In dat geval is het zinvol om een ander antipsychoticum te proberen.

Ik denk ook dat de vaststelling dat een geneesmiddel niet werkt, plaatsvindt in een grijs gebied van partiële werkzaamheid vermengd met bijwerkingen. Het is niet zo eenduidig als de richtlijnen suggereren. Zelfs in fase 2 reageerden sommige patiënten wel op de andere twee antipsychotica.

Ten slotte zijn er goede redenen om zeer vroeg over te stappen naar clozapine — bijvoorbeeld bij een patiënt die agressief en psychotisch is — waarbij je het meest effectieve antipsychoticum wilt aanbieden voordat iets tragisch gebeurt.

Conclusie: verlies geen jaren, overweeg clozapine vroegtijdig

Het belang van deze trial ligt in de boodschap: we mogen niet meerdere jaren wachten — wat gangbaar is — voordat we een behandelingsresistente eerste-episode patiënt overzetten naar clozapine. Dit zijn verloren jaren voor een jongere, met een onvermogen om naar school te gaan of te werken.

Deze gerandomiseerde klinische trial toont overtuigend aan dat clozapine het meest effectieve antipsychoticum is zodra behandelingsresistentie klinisch is vastgesteld — wat al vrij evident kan zijn na slechts één antipsychoticumkuur.

Een laatste gedachte. In mijn eigen praktijk zou ik een gesprek over clozapine willen voeren met mijn eerste-episode patiënt en diens familie als er na, zeg, drie of vier maanden behandelen geen adequate respons is — ongeacht het aantal geprobeerde antipsychotica.

Misschien moeten we meer de nadruk leggen op de tijd die verloren gaat aan ineffectieve behandeling, dan op het aantal antipsychotica dat gedurende die tijd is gebruikt.

Abstract

Samenvatting van het oorspronkelijke artikel, weergegeven in het Engels.

Clozapine After 1 Failed Antipsychotic Drug Trial in First-Episode Psychosis

Xuan Li, MD, PhD; Chang Lu, MD, PhD; Zhaolin Zhai, MD, PhD, et al

Importance

There is an urgent need for algorithm trials that address treatment steps in schizophrenia sequentially. Moreover, there is a debate about whether clozapine should be used after 1 failed antipsychotic drug trial.

Objective

To investigate whether switching to clozapine is effective in patients with first-episode psychosis (FEP) who have not responded to 1 previous antipsychotic drug.

Design, Setting, and Participants

This was a sequential, assessor-blind trial with 2 randomizations conducted across 7 centers in China from February 2019 to October 2022. Included were individuals aged 16 to 45 years and with FEP (schizophrenia, schizophreniform disorder, or schizoaffective disorder). In phase 1, patients with FEP were randomized to receive oral olanzapine, risperidone, amisulpride, aripiprazole, or perphenazine for 8 weeks. In phase 2, nonresponders were rerandomized to receive olanzapine, amisulpride, or clozapine for another 8 weeks. Responders entered a 1-year naturalistic follow-up. Study data were analyzed from February to August 2025.

Interventions

Specific antipsychotic drugs.

Main Outcomes and Measures

The primary outcomes were as follows (1) symptomatic response, defined as the proportion of patients achieving a greater than or equal to 40% reduction in Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS) total score and (2) time to all-cause discontinuation, defined as discontinuation of antipsychotic drugs for any reason.

Results

A total of 762 participants were randomized, and 654 (mean [SD] age, 26.9 [7.5] years; 328 male [50.2%]) were eligible for the study. Of the eligible participants, 556 (85.4%) completed phase 1, and 359 (55.1%) responded to treatment. Response rates were 60.5% (78 of 129) for olanzapine, 63.4% (83 of 131) for risperidone, 61.8% (81 of 131) for amisulpride, 44.3% (58 of 131) for aripiprazole, and 45.7% (59 of 129) for perphenazine (χ2 = 18.3; P = .001). In phase 2, 111 nonresponders were rerandomized (41 taking olanzapine, 38 taking amisulpride, and 32 taking clozapine). A total of 92 patients (82.9%) completed phase 2, and the following achieved a response: 13 (31.7%) taking olanzapine vs 17 (44.7%) taking amisulpride and 20 (62.5%) taking clozapine (χ2 = 6.9; P = .03).

Conclusions and Relevance

The majority of patients with FEP responded to an initial antipsychotic drug trial, with risperidone and amisulpride being superior to aripiprazole and perphenazine. In those who initially did not respond to antipsychotic treatment, clozapine was more efficacious than olanzapine and amisulpride based on the PANSS ratings criteria outcome. This study provides some evidence for clinicians to consider regarding use of clozapine as the next sequential treatment after patients have failed an adequate trial with 1 of the more traditional antipsychotics.

Trial Registration

ClinicalTrials.gov Identifier: NCT03510325.