03. Kunnen GLP-1-agonisten lithiumspiegels verhogen?

Tekstversie

Een van de meest kritieke fouten die wij als clinici kunnen maken, is het onvoldoende monitoren van lithiumspiegels. Dit is te wijten aan de relatief smalle therapeutische index van lithium. De klinisch effectieve serumconcentratie van 0,6 tot 1,2 ligt slechts iets onder de toxiciteitsgrens van 1,5.

Zelfs nadat een stabiele dosering is bereikt, kunnen regelmatige controles om de 6 tot 12 maanden veranderingen in nierfunctie, zout- of vochtbalans missen die de lithiumspiegel kunnen beïnvloeden. Deze veranderingen worden vaak veroorzaakt door het toevoegen of staken van gelijktijdig gebruikte medicatie, waaronder diuretica, NSAID’s en ACE-remmers, onder vele anderen.

Naarmate nieuwe geneesmiddelen in de gangbare praktijk worden opgenomen, kunnen zij onverwachte interacties vertonen. Een recent gepubliceerd artikel in het Journal of Clinical Psychopharmacology beschrijft drie gevallen van verhoogde lithiumspiegels na toevoeging van semaglutide, waarbij twee patiënten tekenen van lithiumtoxiciteit vertoonden.

DIPS: beoordeling van de waarschijnlijkheid van een geneesmiddelinteractie

Omdat een volledige beschrijving van elk geval het bestek van een Quick Take te buiten gaat, wordt het beste samengevat aan de hand van de Drug Interaction Probability Scale (DIPS) [1]. De DIPS is een checklist van 10 items waarmee de waarschijnlijkheid van een geneesmiddelinteractie wordt beoordeeld op basis van verschillende factoren.

Deze factoren omvatten:

• De aanwezigheid van eerder geloofwaardige meldingen
• Het tijdsverloop
• Persistentie bij de-challenge en rechallenge
• Alternatieve oorzaken
• Ander objectief bewijs
• Dosis-responsveranderingen

De schaal varieert van twijfelachtig bij scores lager dan 2 tot zeer waarschijnlijk bij scores hoger dan 8.

Casus 1: dehydratie door verminderde orale inname?

Het meest overtuigende element in de eerste casus is dat de patiënt, een 62-jarige man met een bipolaire stoornis, psychiatrisch stabiel was op lithium gedurende vier decennia. Dit omvatte de laatste zes jaar met een constante dosis van 600 mg ER per nacht en een baseline lithiumspiegel van 1,0. Zijn baseline creatinine bedroeg 1,41.

Na het starten met semaglutide at hij minder en halveerde zijn vochtinname. Twee weken later ontstonden onduidelijk denken, concentratieproblemen, instabiliteit, verergerd tremor en slaperigheid.

Bij opname in het ziekenhuis bedroeg zijn serumlithium 1,8. Zijn creatinine daalde licht naar 1,29. Relevante comorbide factoren waren stabiele chronische nierziekte stadium 3a en diabetes mellitus type 2, naast andere medicatie, zonder recente wijzigingen. Semaglutide werd gestaakt en lithium na ontslag herstart.

De eerste casus ontving een DIPS-score van 4, wat aangeeft dat een interactie tussen semaglutide en lithium mogelijk is.

Casus 2: recidiverende spiegelverhoging bij rechallenge

De tweede casus betrof een 22-jarige vrouw met een bipolaire stoornis die lithium al langdurig gebruikte — sinds haar 9de levensjaar — met een relatief constante dosis van 900 mg ER. Ze had geen eerdere toxiciteitsepisoden doorgemaakt.

Ze had semaglutide gedurende twee jaar met onderbrekingen gebruikt, met twee episodes van verhoogde lithiumspiegels tijdens gebruik van semaglutide. De eerste trad een maand voor presentatie op zonder tekenen van toxiciteit. Ze had semaglutide gestaakt maar acht dagen voor presentatie opnieuw gestart op een hogere dosis.

Vijf dagen voor presentatie ontstonden duizeligheid, abdominale pijn, tremoren, visuele stoornissen, misselijkheid, braken en verminderde eetlust. Bij presentatie in het ziekenhuis bedroeg haar lithiumspiegel 2,1 met een creatinine van 1,1, iets boven haar baseline van 1,0.

Comorbide factoren omvatten een BMI van 62 en hypothyreoïdie, naast andere medicatie, opnieuw zonder recente wijzigingen. Semaglutide werd gestaakt en lithium na ontslag herstart.

De DIPS-score voor deze casus was 3, wat een mogelijke interactie aangeeft.

Casus 3: verhoogde spiegels zonder manifeste toxiciteit

De derde en laatste casus leverde de hoogste DIPS-score op van 5, wat wijst op een waarschijnlijke interactie. Deze casus betrof een 22-jarige man met een niet nader omschreven bipolaire stoornis.

Naarmate de dosis semaglutide werd opgetitreerd, werd de lithiumdosis geleidelijk verlaagd van 2100 mg ER per dag met een spiegel van 1,1 naar 1200 mg per dag met een spiegel van 0,8. De auteurs betogen dat de serumlithiumspiegel na een proportioneel grotere dosisreductie lager had moeten zijn, hetgeen wijst op een interactie met semaglutide.

Anders dan bij de andere casussen vertoonde de patiënt geen tekenen van toxiciteit — misselijkheid, braken of diarree. Het creatinine week niet significant af van 1,1. In de loop van twee maanden daalde zijn gewicht van 133 kg naar 122 kg. Opmerkelijk is dat hij ook olanzapine gebruikte, naast andere medicatie, zonder recente wijzigingen.

Mogelijke interactiemechanismen

Bij het scoren van de DIPS werden voor elke casus 2 punten afgetrokken omdat de interactie niet consistent was met de bekende eigenschappen van semaglutide noch van lithium. De auteurs onderzochten de farmacologische eigenschappen van semaglutide om na te gaan of deze interactie had kunnen worden voorzien.

• Een logisch mechanisme zou een verandering in nierfunctie inhouden, maar GLP-1-receptoragonisten hebben gunstige effecten op de nierfunctie en verhogen de natriurese, hetgeen de lithiumspiegel zou verlagen.
• Semaglutide vertraagt de maaglediging, maar aangezien lithium in de dunne darm wordt geabsorbeerd, is een verband moeilijk te verklaren.
• Ten slotte zou eetlustonderdrukking en verminderde orale inname door semaglutide kunnen leiden tot gewichtsverlies en dehydratie, met een stijging van de lithiumspiegel als gevolg. De auteurs merken tevens op dat 20% van de patiënten die semaglutide gebruiken misselijkheid rapporteert en 6% braken — een andere oorzaak van dehydratie en verhoogde lithiumspiegels. Dit effect zou niet specifiek zijn voor semaglutide, maar door elk misselijkheidsinducerend geneesmiddel kunnen worden veroorzaakt.

Klinische conclusies en monitoring

Samenvattend presenteren de auteurs drie casussen die wijzen op een mogelijke tot waarschijnlijke farmacokinetische interactie tussen semaglutide en lithium. Gezien het gunstige effect van GLP-1-receptoragonisten op het metabool profiel, mogen we verwachten — en hopen — dat meer van onze patiënten toegang krijgen tot deze middelen.

Mijn belangrijkste aandachtspunt is om GLP-1-receptoragonisten te beschouwen als een geneesmiddelenklasse die lithiumspiegels mogelijk kan verhogen, hoewel ik zal wachten op meer bewijs alvorens preventief de lithiumdosis te reduceren zoals de auteurs suggereren. Ik zal echter wel de tekenen van lithiumtoxiciteit bespreken met mijn patiënten wanneer zij starten met semaglutide, samen met aanvullende monitoring van lithiumspiegels nadien.

Aanvullende referentie

1. Horn, J. R., Hansten, P. D., & Chan, L. N. (2007). Proposal for a new tool to evaluate drug interaction cases. The Annals of pharmacotherapy, 41(4), 674–680. https://doi.org/10.1345/aph.1H423

Abstract

Samenvatting van het oorspronkelijke artikel, weergegeven in het Engels.

Lithium Toxicity and Altered Clearance Following Initiation of Semaglutide in Patients With Bipolar Disorder: A Case Series and Literature Review

Al-Soleiti, Majd MD; Leung, Jonathan G. PharmD, RPh, BCPP; Mubaydeen, Teeba MD; Markota, Matej MD; Abulseoud, Osama MD; Singh, Balwinder MD, MS; Sola, Christopher L. DO

Background

Lithium is a mainstay treatment for bipolar disorder, but its narrow therapeutic index and susceptibility to pharmacokinetic interactions make appropriate monitoring crucial. Glucagon-like peptide-1 receptor agonists (GLP-1 RAs), such as semaglutide, are increasingly prescribed for type 2 diabetes and weight management. Scarce evidence exists on the potential interaction between semaglutide and lithium.

Methods

We present 3 cases involving patients on stable lithium regimens who were initiated on semaglutide, reviewing potential mechanisms underlying the interaction between them.

Findings

In 2 cases, lithium levels increased significantly, leading to toxicity despite stable renal function and no changes in concurrent medications. In the third case, preemptive reductions in lithium dosage mitigated toxicity, although lithium levels remained higher than anticipated. Mechanistic hypotheses that might contribute to semaglutide-associated elevated lithium levels include altered kidney function, dehydration from reduced oral intake, vomiting, or diarrhea, and delayed gastric emptying.

Conclusions

To our knowledge, this is one of the first documented case series describing a potential interaction between semaglutide and lithium in the medical literature. These cases underscore the importance of vigilant monitoring when combining lithium with semaglutide, and potentially other GLP-1 RAs. Baseline renal function, hydration status, and lithium levels should be assessed before initiating semaglutide, and lithium levels should be monitored more frequently during therapy. Clinicians prescribing semaglutide to patients on lithium should exercise caution, monitor for signs of toxicity, and provide appropriate patient education. Further research is needed to elucidate the mechanisms of this potential interaction and its clinical significance.

Referentie

Al-Soleiti, M.; Leung, J.; Mubaydeen, T.; Markota, M.; Abulseoud, O.; Singh, B. et al. (2025). Lithium Toxicity and Altered Clearance Following Initiation of Semaglutide in Patients With Bipolar Disorder. Journal of Clinical Psychopharmacology; 45(6):613-618.