01. Clozapine en OCS-achtige symptomen: wat is het verband?

Tekstversie

Clozapine en obsessief-compulsieve stoornis: een intrigerend verband

We bekijken samen het verband tussen de obsessief-compulsieve stoornis, OCS, en clozapine.

Ik stuitte op een observationele studie van collega’s uit Cambridge in het Verenigd Koninkrijk, gepubliceerd in het British Journal of Psychiatry, die enige duidelijkheid verschaft over dit verband.

Klinisch dilemma: clozapine-geïnduceerde OCS-achtige symptomen

Laat me eerst de klinische context van deze studie schetsen en uitleggen waarom ik deze interessant vind.

Als u clozapine voorschrijft, bent u mogelijk vertrouwd met dit klinische dilemma.

U start een patiënt op clozapine, de psychose verbetert, maar op een gegeven moment — soms pas vele maanden later — beginnen de patiënt of een familielid te klagen over obsessief denken en toegenomen controleringsgedrag.

Dit is mij zeker overkomen bij een aanzienlijke minderheid van patiënten die ik met clozapine heb behandeld, en ik vroeg me steeds af of ik dit met mijn behandeling had veroorzaakt, en wat ik eraan kon doen.

Onduidelijke literatuur over comorbiditeit van clozapine en OCS

Helaas is de literatuur over het verband tussen clozapine en OCS — en we zouden eigenlijk moeten spreken van OCS-achtige symptomen — verwarrend en grotendeels gebaseerd op casusrapporten en cross-sectionele symptoombeoordelingen.

Afhankelijk van de onderzochte populatie vindt men in de literatuur hoge comorbiditeitspercentages tussen schizofrenie en deze OCS-achtige symptomen, met een hoogste gerapporteerd percentage van wel 50 % in met clozapine behandelde steekproeven.

Deze comorbiditeit is zo frequent dat sommigen een subtype van schizofrenie hebben voorgesteld, aangeduid als schizo-obsessieve stoornis.

Het probleem bij de interpretatie van deze comorbiditeit en het verband met clozapine is een vertekening die bekendstaat als confounding by indication.

We weten dat naarmate de psychotische aandoening ernstiger is, er vaker OCS-achtige symptomen worden gevonden, en dat het nu juist deze patiëntengroep is die vervolgens met clozapine wordt behandeld — waardoor een schijnbaar verband tussen clozapine en OCS-achtige symptomen ontstaat.

Anderzijds is het niet onredelijk te veronderstellen dat onze medicatie OCS kan veroorzaken, gegeven dat we farmacologische interventies gebruiken om OCS te behandelen — in het bijzonder, zoals u weet, SSRI’s, die in een vereenvoudigd model de serotoninerge werking versterken.

Antiserotoninerge middelen zoals clozapine, die 5-HT1A-receptoren blokkeren, kunnen denkelijk hersencircuits zodanig moduleren dat obsessief-compulsieve symptomen ontstaan.

Longitudinale studie werpt licht op het verband tussen clozapine en OCS

Laten we kijken naar de naturalistische observationele studie die met een longitudinaal design — en niet slechts een eenmalige cross-sectionele symptoombeoordeling — een bijdrage levert aan de literatuur.

De auteurs hadden toegang tot een klinische en onderzoeksdatabase met routinematig verzamelde klinische gegevens van een clozapinepoli met 254 patiënten, inclusief clozapine-bloedspiegels en beoordelingsschalen voor de ernst van psychose en OCS, die respectievelijk elke twee jaar en elk jaar werden afgenomen. De definitieve steekproef omvatte 196 clozapinepatiënten, omdat niet alle patiënten volledige gegevens hadden voor met name de ernst van OCS en psychose — dus ongeveer 200 personen.

Een redelijke steekproefomvang. Elke deelnemer werd gemiddeld bijna drie jaar gevolgd. Voor ongeveer de helft van de steekproef waren bovendien genetische gegevens beschikbaar, waarmee genetische varianten in de serotoninerge signaaltransductie konden worden onderzocht.

Vier belangrijke bevindingen uit de longitudinale studie

Er waren vier hoofdbevindingen.

1. OCS-achtige symptomen, met name controledwang, kwamen frequent voor bij de baselinebeoordeling bij 38 % van de patiënten, wat goed overeenkomt met de literatuur.
2. De ernst van psychose correleerde met de ernst van OCS-achtige symptomen, wat eveneens consistent is met de literatuur.
3. Het effect van psychose op controleringsgedragingen was indirect en werd gemedieerd via obsessief denken. Dit suggereert dat psychose op zichzelf niet leidt tot compulsief controleren; daarvoor zijn obsessies noodzakelijk.
4. Bij de analyse van de rol van clozapine werd een correlatie gevonden tussen de clozapinedosis en plasmaconcentraties en controledwang, maar niet met obsessief denken. De genetische analyse leverde helaas weinig op, naar mijn mening vanwege de beperkte steekproefomvang.

Beperkingen en overwegingen bij de longitudinale studie

Aanvankelijk was ik enthousiast, omdat ik ervan uitging dat deze cohortstudie gegevens bevatte van vóór en na aanvang van clozapine. Dat is echter niet het geval.

Alle patiënten gebruikten clozapine bij aanvang, althans als ik de methodologie correct heb geïnterpreteerd. We weten dus nog steeds niet of clozapine OCS de novo kan induceren en, als dat zo is, hoe frequent dit voorkomt.

Eerlijk gezegd meen ik ook dat de klinische evaluatie en het onderscheid tussen psychose en obsessief denken zeer lastig kunnen zijn, wat een complicerende factor is wanneer we symptomen longitudinaal bestuderen in een cohort van vrij ernstig zieke psychiatrische patiënten. Ik wil hier twee overwegingen aandragen.

• Fenomenologisch zijn obsessieve gedachten en gedachte-insertie beide vormen van intrusieve gedachten vanuit het perspectief van de patiënt — ervaringen die als ongewenste gedachten worden beleefd — alleen de interpretatie van de oorsprong en de oorzaak verschilt.
• Bij obsessies worden de intrusieve gedachten ervaren als dysfoor en als voortkomend uit de eigen geest. Bij psychose worden de intrusieve gedachten ervaren als van buitenaf komend en mogelijk zelfs veroorzaakt door een externe entiteit, zoals de overheid. Dit onderscheid — dat cruciaal is omdat het leidt tot óf de diagnose psychose óf angst, obsessies en OCS — is niet altijd scherp te trekken; mensen met ernstige OCS zonder ziekte-inzicht kunnen er bijvoorbeeld tamelijk psychotisch uitzien. Dit is dan ook een belangrijke diagnostische overweging.

Om het nog gecompliceerder te maken: ik denk dat een zekere mate van controleringsgedrag ook zeer frequent voorkomt bij mensen met schizofrenie als gevolg van cognitieve inflexibiliteit, en dat dit vervolgens als obsessief wordt aangemerkt.

Soms zijn deze persoonlijkheidstrekken al langdurig aanwezig en geenszins nieuw, maar worden ze overschaduwd door de psychose om vervolgens — zo men wil — te worden onthuld naarmate patiënten opknappen en aandacht kunnen besteden aan andere zaken dan alleen de psychose.

Twee fasen van OCS-achtige symptomen bij psychose

Ik waardeer de studie desondanks, omdat ze het volgende suggereert.

Er zijn feitelijk twee fasen van OCS-achtige symptomen bij psychose.

De eerste fase betreft een begrijpelijk, doelgericht controleringsgedrag voor veiligheid dat onderdeel is van de floride paranoia — gedrag dat u en ik onder vergelijkbare omstandigheden ook zouden vertonen.

“Is de deur op slot gezien mogelijke indringers?” is een begrijpelijke zorg wanneer u paranoïde bent. Het is geen gewoonte. Deze eerste fase van paranoïde bezorgdheid en bijbehorend controleringsgedrag staat los van clozapine.

Naarmate mensen minder psychotisch worden, verdwijnen de op de psychose gebaseerde veiligheidsgedragingen bij veel patiënten, maar niet bij alle; een deel blijft controleren in reactie op wat nu meer het karakter heeft van obsessies en compulsies, aangezien de paranoia is geweken en de veiligheidscontroles niet langer noodzakelijk zijn.

Men kan stellen dat het controleringsgedrag dat tijdens een periode van floride psychose begrijpelijk en zinvol was, habitueel kan worden en zijn functionaliteit verliest.

De studie suggereert dat in de tweede fase clozapine farmacologisch kan bijdragen door de vorming van deze gewoonte van compulsief controleren te faciliteren.

Klinische implicaties en aanbevelingen

Dit is mijn klinische conclusie.

Als het tweefasenmodel correct is, kan een dosisverlaging van clozapine — indien klinisch haalbaar — behulpzaam zijn, zodat de habit reversal training om dit controleringsgedrag, dat aanvankelijk werd uitgelokt door paranoia, af te leren zo min mogelijk wordt belemmerd.

Het model suggereert ook dat louter het staken van clozapine het controleringsgedrag niet zonder meer doet verdwijnen, omdat het een aangeleerde gewoonte vertegenwoordigt die actief afgeleerd moet worden. Aanvullende behandeling met habit reversal training blijft dan ook noodzakelijk.

In de klinische praktijk verlaag ik de clozapinedosis zoveel als mogelijk is en behandel ik het controleringsgedrag vervolgens gericht, om het iets gemakkelijker te maken.

Abstract

Samenvatting van het oorspronkelijke artikel, weergegeven in het Engels.

The role of psychosis and clozapine load in excessive checking in treatment-resistant schizophrenia: longitudinal observational study

Fernandez-Egea E, Chen S, Sangüesa E, et al.

Background

A significant proportion of people with clozapine-treated schizophrenia develop ‘checking’ compulsions, a phenomenon yet to be understood.

Aims

To use habit formation models developed in cognitive neuroscience to investigate the dynamic interplay between psychosis, clozapine dose and obsessive-compulsive symptoms (OCS).

Method

Using the anonymised electronic records of a cohort of clozapine-treated patients, including longitudinal assessments of OCS and psychosis, we performed longitudinal multi-level mediation and multi-level moderation analyses to explore associations of psychosis with obsessiveness and excessive checking. Classic bivariate correlation tests were used to assess clozapine load and checking compulsions. The influence of specific genetic variants was tested in a subsample.

Results

A total of 196 clozapine-treated individuals and 459 face-to-face assessments were included. We found significant OCS to be common (37.9%), with checking being the most prevalent symptom. In mediation models, psychosis severity mediated checking behaviour indirectly by inducing obsessions ( r = 0.07, 95% CI 0.04-0.09; P < 0.001). No direct effect of psychosis on checking was identified ( r = -0.28, 95% CI -0.09 to 0.03; P = 0.340). After psychosis remission ( n = 65), checking compulsions correlated with both clozapine plasma levels ( r = 0.35; P = 0.004) and dose ( r = 0.38; P = 0.002). None of the glutamatergic and serotonergic genetic variants were found to moderate the effect of psychosis on obsession and compulsion (SLC6A4, SLC1A1 and HTR2C) survived the multiple comparisons correction.

Conclusions

We elucidated different phases of the complex interplay of psychosis and compulsions, which may inform clinicians’ therapeutic decisions.

Referentie

Fernandez-Egea, E.; Chen, S.; Sangüesa, E.; Gassó, P.; Biria, M.; Plaistow, J. et al. (2024). The role of psychosis and clozapine load in excessive checking in treatment-resistant schizophrenia: longitudinal observational study. The British Journal of Psychiatry; 224(5):164-169.