Vortioxetine-gids: farmacologie, indicaties, doseringsrichtlijnen en bijwerkingen

In het kort

Vortioxetine combineert serotonineheropnameremming met directe modulatie van meerdere serotoninereceptoren, wat mogelijk voordelen biedt voor patiënten met cognitieve symptomen van depressie. Het belangrijkste klinische voordeel lijkt een gunstig verdraagbaarheidsprofiel te zijn, met name wat betreft seksuele disfunctie en onttrekkingsverschijnselen.

• Keuze voor vortioxetine boven andere antidepressiva:
  • Voorkeur bij patiënten met prominente cognitieve symptomen van depressie
  • Lager risico op seksuele disfunctie in vergelijking met SSRI’s
  • Minimale onttrekkingsverschijnselen door lange halfwaardetijd
  • Laag risico op geneesmiddeleninteracties (behalve met CYP2D6-remmers/-inductoren)
• Overweeg alternatieven wanneer:
  • Patiënten gevoelig zijn voor gastro-intestinale bijwerkingen (hoge incidentie van misselijkheid)
  • Behandeling van angststoornissen (onvoldoende evidentie voor gegeneraliseerde angststoornis)
  • Kosten een overweging zijn (nieuwer merkgeneesmiddel)
  • Gelijktijdig gebruik van sterke CYP2D6-remmers/-inductoren

Farmacodynamiek en werkingsmechanisme

• Multimodaal werkingsmechanisme dat serotonineheropnameremming combineert met directe modulatie van serotoninereceptoren ^[1]
• Primair werkingsmechanisme: krachtige serotonineheropnameremming via SERT-blokkade ^[2]
• Directe receptoractiviteit ^[2,3]
  • Agonist: 5-HT1A-receptor
  • Partieel agonist: 5-HT1B-receptor
  • Antagonist: 5-HT1D-, 5-HT3- en 5-HT7-receptoren
• Preklinische bevindingen en mogelijke implicaties
  • Hoewel het receptorbindingsprofiel van vortioxetine het onderscheidt van traditionele SSRI’s, wordt de klinische betekenis van deze farmacologische verschillen nog steeds onderzocht ^[2].
  • 5-HT1A-agonisme
    • Kan de antidepressieve respons versnellen via desensitisatie van somatodendritische receptoren ^[2,4]
  • 5-HT3-antagonisme
    • Kan anxiolytische en antidepressieve effecten versterken ^[2]
  • 5-HT7-antagonisme
    • Versterkt mogelijk de antidepressieve effecten in combinatie met SERT-remming ^[2]
    • Kan gerelateerd zijn aan pro-cognitieve effecten ^[5]
  • Gecombineerd 5-HT1B-partieel agonisme en SERT-remming
    • Verhoogde serotonineconcentraties in de prefrontale cortex en verhoogde vuurfrequentie van serotonerge neuronen zijn beschreven in diermodellen ^[6].

Farmacokinetiek

Metabolisme

• Voornamelijk gemetaboliseerd via oxidatie door CYP2D6 ^[3]

• Ondergeschikte omzettingsroutes betreffen andere CYP450-iso-enzymen (CYP3A4/5, CYP2C19, CYP2C9, enz.).

• CYP2D6-metabolisme

  • De CYP2D6-metabolisatiestatus beïnvloedt de plasmaconcentraties
  • Slechte metaboliseerders vertonen plasmaconcentraties die ongeveer tweemaal zo hoog zijn als die van uitgebreide metaboliseerders.
  • De maximaal aanbevolen dosis voor CYP2D6-slechte metaboliseerders is 10 mg/dag ^[3]

• Vortioxetinespiegels worden verhoogd door

  • Sterke CYP2D6-remmers (bupropion, fluoxetine, paroxetine, kinidine)
    • Verlaag de dosis vortioxetine met 50 %
    • Keer terug naar de oorspronkelijke dosis wanneer de remmer wordt gestaakt

• Vortioxetinespiegels worden verlaagd door

  • Sterke CYP-inductoren (rifampicine, carbamazepine, fenytoïne)
    • Overweeg verhoging van de dosis vortioxetine
    • De maximale dosis mag niet meer dan 3 maal de oorspronkelijke dosis bedragen
    • Keer binnen 14 dagen na het staken van de inductor terug naar de oorspronkelijke dosis ^[7]

• Serotonerge middelen

  • Wees alert op serotoninesyndroom bij gelijktijdig gebruik van andere serotonerge geneesmiddelen (SSRI’s, SNRI’s, triptanen, tricyclische antidepressiva).
  • Dit geldt ook voor tramadol, tryptofaan en sint-janskruid

• Gecontraïndiceerd met MAOI’s ^[3]

  • Vanwege de lange halfwaardetijd van vortioxetine is na het staken een uitwasperiode van 21 dagen vereist alvorens een MAOI te starten.
  • Na het staken van een MAOI is een uitwasperiode van 14 dagen vereist alvorens vortioxetine te initiëren.

Halfwaardetijd

• De halfwaardetijd van vortioxetine bedraagt ongeveer 66 uur.

Valspositieve drugtests

• Vortioxetine kan valspositieve methadonresultaten veroorzaken bij urine-immunoassays ^[3]
  • Bij positieve screeningsresultaten wordt bevestigende analyse via chromatografische methoden aanbevolen.

Toedieningsvormen

Toedieningsvormen

• Onmiddellijke afgifte:
  • Filmomhulde tabletten
    • 5 mg, 10 mg, 20 mg
    • Trintellix
• Overwegingen bij de formulering
  • De tabletten kunnen met of zonder voedsel worden ingenomen, ’s ochtends of voor het slapengaan.

Indicaties

Door de FDA goedgekeurde indicaties

Depressieve stoornis

• Eerstelijns antidepressieve behandeloptie voor een depressieve stoornis op basis van werkzaamheid en een gunstig verdraagbaarheidsprofiel ^[8,9]
• Toont voordelen ten opzichte van andere antidepressiva wanneer zowel werkzaamheid als aanvaardbaarheid worden beoordeeld in netwerkmeta-analyses ^[10]
• Cognitieve effecten:
  • De productinformatie bevat gegevens waaruit verbeteringen in cognitieve verwerkingssnelheid blijken (gemeten met de Digit Symbol Substitution Test)
  • Ondanks een aanvraag voor afzonderlijke regulatoire goedkeuring werd vortioxetine niet goedgekeurd voor cognitieve symptomen van depressie als op zichzelf staande indicatie.
  • Kan bijzonder gunstig zijn voor patiënten met cognitieve symptomen (concentratieproblemen, geheugenklachten en problemen met executieve functies) en leeftijdsgerelateerde cognitieve achteruitgang ^[11,12]
  • Een recente systematische review rapporteert superieure werkzaamheid vergeleken met SSRI’s ^[13]
    • De helft tot tweederde van het waargenomen effect van vortioxetine op cognitieve verbetering betreft een direct effect op de cognitie zelf, en is niet het gevolg van verbeteringen in depressieve symptomen.
• Dosering:
  • Startdosis: 10 mg eenmaal daags
    • Gevoelige patiënten: start met 5 mg eenmaal daags bij patiënten die misselijkheid ervaren of hogere doseringen niet verdragen
  • Streefdosis: 20 mg/dag
  • Maximale dosis:
    • Algemene populatie: 20 mg/dag
    • CYP2D6 slechte metaboliseerders: 10 mg/dag ^[3]
  • Kan overdag of ’s nachts worden ingenomen, onafhankelijk van voedselinname

Off-label gebruik

Gegeneraliseerde angststoornis

• Het beschikbare bewijs ondersteunt het gebruik van vortioxetine bij een gegeneraliseerde angststoornis niet ^[14,15]

Obsessief-compulsieve stoornis

• Er zijn geen dubbelblinde studies die de werkzaamheid van vortioxetine bij een obsessief-compulsieve stoornis hebben onderzocht ^[16]
• Casusrapporten wijzen echter op een mogelijke rol van vortioxetine bij depressieve patiënten met obsessieve symptomen ^[17], of bij patiënten met een obsessief-compulsieve stoornis die niet in aanmerking komen voor TCA’s of niet reageren op SSRI’s ^[18,19].

Bijwerkingen

Meest voorkomende bijwerkingen

Gastro-intestinaal

• Misselijkheid (incidentie 21-32 %)
  • Meest voorkomende bijwerking die leidt tot staken van de behandeling
  • Treedt meestal op in de eerste week; 15-20 % van de patiënten ervaart misselijkheid na 1-2 dagen behandeling ^[3].
  • Dosisgerelateerd: bij doseringen van 10-20 mg/dag ervaart nog ongeveer 10 % misselijkheid aan het einde van de behandeling
  • Kan worden geminimaliseerd door het geneesmiddel met voedsel in te nemen
• Diarree (incidentie 7-10 %)
• Droge mond (incidentie 7 %)
• Obstipatie (incidentie 3-6 %)
• Braken (incidentie 3-6 %)

Andere veel voorkomende bijwerkingen

• Onttrekkingssyndroom
  • Lager risico vergeleken met andere antidepressiva, vanwege de halfwaardetijd van 66 uur van vortioxetine ^[20,21]
  • Klinische studies en observationele gegevens suggereren een lage incidentie en/of een incidentie vergelijkbaar met placebo ^[21,22]
  • Bij doseringen van 15-20 mg/dag wordt aanbevolen de dosis één week vóór het staken te reduceren naar 10 mg/dag ^[3]
• Antidepressivum-geïnduceerde seksuele disfunctie
  • Lagere incidentie van seksuele disfunctie vergeleken met andere antidepressiva ^[21,23]
    • Spontane rapportage onderschat echter vermoedelijk de werkelijke prevalentie ^[24]
  • Hoewel het effect dosisgerelateerd is, blijven de incidentiepercentages van behandelingsgerelateerde seksuele disfunctie vergelijkbaar met placebo ^[25]
  • Kan de seksuele functie verbeteren bij patiënten die overstappen van antidepressiva met een hoog risico (bijv. citalopram, paroxetine of sertraline) ^[23]
  • Overweeg lagere doseringen bij patiënten die bezorgd zijn over seksuele bijwerkingen
  • Gebruik gestructureerde beoordelingsinstrumenten zoals de ASEX in plaats van te vertrouwen op spontane rapportage
  • Monitor op dosisgerelateerde effecten
• Duizeligheid (incidentie 6-9 %)
• Abnormale dromen (incidentie 2-3 %)
• Pruritus (incidentie 2-3 %)

Ernstige bijwerkingen

• Serotoninesyndroom
  • Het risico neemt toe bij gelijktijdig gebruik van andere serotonergica
  • Is ook gemeld bij monotherapie ^[26]
  • Wees voorzichtig bij combinatie van vortioxetine met serotonergische geneesmiddelen, met name bij aanvang van de behandeling of bij dosisaanpassingen ^[3].
• Bloedingsrisico
  • Serotonergische antidepressiva (SSRI, SNRI) kunnen het bloedingsrisico verhogen, met name bij gelijktijdig gebruik van NSAID’s, trombocytenaggregatieremmers of anticoagulantia.
  • Vortioxetine kan dit risico delen, hoewel de huidige evidentie beperkt is
  • Bij gezonde vrijwilligers veranderde gelijktijdige toediening met warfarine of aspirine de stollingsparameters niet ^[27].
  • Klinische gegevens in populaties met depressie blijven schaars; nauwgezette monitoring is aangewezen bij combinatie met anticoagulantia, met name bij aanvang van de behandeling ^[28].
• Hyponatriëmie
  • Antidepressieve therapie kan SIADH en klinisch significante hyponatriëmie uitlokken.
  • Risicorangschikking ^[29]:
    • MAOI > SNRI > SSRI > TCA > mirtazapine
    • Vortioxetine werd niet opgenomen in deze meta-analyse, maar gevallen zijn gedocumenteerd ^[30–32].
  • Extra voorzichtigheid is geboden bij oudere patiënten, patiënten die diuretica gebruiken of anderszins een verlaagd circulerend volume hebben

Gebruik bij speciale populaties

Zwangerschap

• Veiligheid in het eerste trimester
  • Dierreproductiestudies met vortioxetine tonen geen verhoogd risico op congenitale malformaties tijdens de zwangerschap.
  • Beperkte humane gegevens afkomstig uit een casusreeks van 17 blootstellingen in het eerste trimester zijn gerapporteerd ^[33]
• Zwangerschapscomplicaties
  • Blootstelling laat in de zwangerschap kan geassocieerd zijn met ^[3]
    • Neonataal adaptatiessyndroom
    • Persisterende pulmonale hypertensie van de pasgeborene (PPHN)
    • Vergelijkbaar met andere serotonergische antidepressiva

Borstvoeding

• Vortioxetine is aanwezig in moedermelk.
• De FDA-prescriptie-informatie wijst op het ontbreken van gegevens over de effecten op zuigelingen die borstvoeding krijgen en op de melkproductie ^[3]
• Beschikbare casusrapporten suggereren een minimale blootstelling bij zuigelingen, maar er zijn slechts weinig gevallen en beperkte follow-upgegevens beschikbaar ^[34]
  • Relatieve zuigelingendosis: 1,1-1,7 % van de moederdosis
  • Gebaseerd op gegevens van slechts 3 vrouwen die 10-20 mg/dag gebruikten
• Een aanvullend casusrapport beschrijft succesvol borstvoeding geven gedurende één jaar tijdens medicatiegebruik ^[33]
  • Er worden geen follow-upgegevens over de uitkomsten bij de zuigeling vermeld
• Zuigelingen die borstvoeding krijgen, dienen te worden gemonitord op
  • Sedatie
  • Voedingsproblemen
  • Adequaatheid van gewichtstoename
  • Ontwikkeling

Leverfunctiestoornis

• Geen dosisaanpassing vereist

Nierfunctiestoornis

• Geen dosisaanpassing vereist

Ouderen

• Geen dosisaanpassing aanbevolen ^[3]
• Een startdosis van 5 mg/dag wordt aanbevolen ^[35]
• Voorzichtigheid geboden bij doses >10 mg/dag vanwege
  • Verhoogd risico op hyponatriëmie
  • Hogere blootstelling (tot 27 %) vergeleken met jongere volwassenen

Obesitas

• De gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd is 48 % verlengd bij patiënten met een BMI ≥35 kg/m² vergeleken met een normaal BMI
• Overweeg een verlengde uitwasperiode bij overschakeling naar MAOI’s bij patiënten met obesitas ^[36]

Merknamen

• VS: Trintellix
• Canada: Trintellix
• Andere landen/regio’s: Acsodix, Brintellix, Brivor, Depratiox,
  Fonksera, Kelac, Lupivor, Procetina, Torvox, Trivoxetin, Trintogen,
  Valquir, Vantaxa, Vectax, Vipca, Vormind, Vorpix, Vorsero, Vortica,
  Vortidif, Vortiox, Vortiray, Vorxetil, Voxigain, Voxitin, Vorellix,
  Vivirum, Vorti, Vorasan, Vurtuoso, Xomet

Referenties

1. Köhler, S., Cierpinsky, K., Kronenberg, G., & Adli, M. (2016). The serotonergic system in the neurobiology of depression: Relevance for novel antidepressants. Journal of Psychopharmacology, 30(1), 13–22.

2. Sowa-Kućma, M., Pańczyszyn-Trzewik, P., Misztak, P., Jaeschke, R. R., Sendek, K., Styczeń, K., Datka, W., & Koperny, M. (2017). Vortioxetine: A review of the pharmacology and clinical profile of the novel antidepressant. Pharmacological Reports, 69(4), 595–601.

3. Trintellix FDA.pdf. (n.d.).

4. Celada, P., Bortolozzi, A., & Artigas, F. (2013). Serotonin 5-HT1A Receptors as Targets for Agents to Treat Psychiatric Disorders: Rationale and Current Status of Research. CNS Drugs, 27(9), 703–716.

5. Sanchez, C., Asin, K. E., & Artigas, F. (2015). Vortioxetine, a novel antidepressant with multimodal activity: Review of preclinical and clinical data. Pharmacology & Therapeutics, 145, 43–57.

6. Pehrson, A. L., Cremers, T., Bétry, C., van der Hart, M. G. C., Jørgensen, L., Madsen, M., Haddjeri, N., Ebert, B., & Sanchez, C. (2013). Lu AA21004, a novel multimodal antidepressant, produces regionally selective increases of multiple neurotransmitters–a rat microdialysis and electrophysiology study. European Neuropsychopharmacology: The Journal of the European College of Neuropsychopharmacology, 23(2), 133–145.

7. Chen, G., Højer, A.-M., Areberg, J., & Nomikos, G. (2018). Vortioxetine: Clinical Pharmacokinetics and Drug Interactions. Clinical Pharmacokinetics, 57(6), 673–686.

8. Lam, R. W., Kennedy, S. H., Adams, C., Bahji, A., Beaulieu, S., Bhat, V., Blier, P., Blumberger, D. M., Brietzke, E., Chakrabarty, T., Do, A., Frey, B. N., Giacobbe, P., Gratzer, D., Grigoriadis, S., Habert, J., Ishrat Husain, M., Ismail, Z., McGirr, A., … Milev, R. V. (2024). Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments (CANMAT) 2023 Update on Clinical Guidelines for Management of Major Depressive Disorder in Adults: Réseau canadien pour les traitements de l’humeur et de l’anxiété (CANMAT) 2023 : Mise à jour des lignes directrices cliniques pour la prise en charge du trouble dépressif majeur chez les adultes. Can. J. Psychiatry, 69(9), 641–687.

9. Qaseem, A., Owens, D. K., Etxeandia-Ikobaltzeta, I., Tufte, J., Cross, J. T., Wilt, T. J., & Clinical Guidelines Committee of the American College of Physicians. (2023). Nonpharmacologic and Pharmacologic Treatments of Adults in the Acute Phase of Major Depressive Disorder: A Living Clinical Guideline From the American College of Physicians. Annals of Internal Medicine, 176(2), 239–252.

10. Cipriani, A., Furukawa, T. A., Salanti, G., Chaimani, A., Atkinson, L. Z., Ogawa, Y., Leucht, S., Ruhe, H. G., Turner, E. H., Higgins, J. P. T., Egger, M., Takeshima, N., Hayasaka, Y., Imai, H., Shinohara, K., Tajika, A., Ioannidis, J. P. A., & Geddes, J. R. (2018). Comparative efficacy and acceptability of 21 antidepressant drugs for the acute treatment of adults with major depressive disorder: A systematic review and network meta-analysis. Lancet, 391(10128), 1357–1366.

11. Lenze, E. J., Stevens, A., Waring, J. D., Pham, V. T., Haddad, R., Shimony, J., Miller, J. P., & Bowie, C. R. (2020). Augmenting Computerized Cognitive Training With Vortioxetine for Age-Related Cognitive Decline: A Randomized Controlled Trial. American Journal of Psychiatry, 177(6), 548–555.

12. Huang, I.-C., Chang, T.-S., Chen, C., & Sung, J.-Y. (2022). Effect of Vortioxetine on Cognitive Impairment in Patients With Major Depressive Disorder: A Systematic Review and Meta-analysis of Randomized Controlled Trials. International Journal of Neuropsychopharmacology, 25(12), 969–978.

13. Blumberg, M. J., Vaccarino, S. R., & McInerney, S. J. (2020). Procognitive Effects of Antidepressants and Other Therapeutic Agents in Major Depressive Disorder: A Systematic Review. The Journal of Clinical Psychiatry, 81(4).

14. Bandelow, B., Allgulander, C., Baldwin, D. S., Costa, D. L. da C., Denys, D., Dilbaz, N., Domschke, K., Eriksson, E., Fineberg, N. A., Hättenschwiler, J., Hollander, E., Kaiya, H., Karavaeva, T., Kasper, S., Katzman, M., Kim, Y.-K., Inoue, T., Lim, L., Masdrakis, V., … Zohar, J. (2023). World Federation of Societies of Biological Psychiatry (WFSBP) guidelines for treatment of anxiety, obsessive-compulsive and posttraumatic stress disorders – Version 3. Part I: Anxiety disorders. World J. Biol. Psychiatry, 24(2), 79–117.

15. Qin, B., Huang, G., Yang, Q., Zhao, M., Chen, H., Gao, W., & Yang, M. (2019). Vortioxetine treatment for generalised anxiety disorder: A meta-analysis of anxiety, quality of life and safety outcomes. BMJ Open, 9(11), e033161.

16. Pizarro, M., Fontenelle, L. F., Paravidino, D. C., Yücel, M., Miguel, E. C., & De Menezes, G. B. (2014). An updated review of antidepressants with marked serotonergic effects in obsessive–compulsive disorder. Expert Opinion on Pharmacotherapy, 15(10), 1391–1401.

17. Santayana, G. P. de, Landera, R., Juncal, M., Porta, O., Sánchez, L., Gómez, M., Núñez, N., & Pérez, M. (2017). Vortioxetine Efficiency in Controlling Obsessive Symptoms in Patients with Depression. A Case Report. European Psychiatry, 41(S1), S715–S715.

18. Jiménez-Fernández, B., Motta-Rojas, N. V., Iborra-Vicheto, X., & Cuevas-Esteban, J. (2024). Use of vortioxetine in treating obsessive-compulsive disorder: A case report. European Psychiatry, 67(S1), S632–S632.

19. De Berardis, D., Olivieri, L., Nappi, F., Rapini, G., Vellante, F., Matarazzo, I., Serroni, N., & Di Giannantonio, M. (2017). Vortioxetine and Aripiprazole Combination in Treatment-Resistant Obsessive-Compulsive Disorder: A Case Report. Journal of Clinical Psychopharmacology, 37(6), 732.

20. Areberg, J., Petersen, K. B., Chen, G., & Naik, H. (2014). Population Pharmacokinetic Meta-Analysis of Vortioxetine in Healthy Individuals. Basic & Clinical Pharmacology & Toxicology, 115(6), 552–559.

21. Baldwin, D. S., Chrones, L., Florea, I., Nielsen, R., Nomikos, G. G., Palo, W., & Reines, E. (2016). The safety and tolerability of vortioxetine: Analysis of data from randomized placebo-controlled trials and open-label extension studies. Journal of Psychopharmacology (Oxford, England), 30(3), 242–252.

22. Siwek, M., Chrobak, A. A., Gorostowicz, A., Krupa, A. J., & Dudek, D. (2021). Withdrawal Symptoms Following Discontinuation of Vortioxetine—Retrospective Chart Review. Pharmaceuticals, 14(5), 451.

23. Jacobsen, P. L., Mahableshwarkar, A. R., Chen, Y., Chrones, L., & Clayton, A. H. (2015). Effect of Vortioxetine vs. Escitalopram on Sexual Functioning in Adults with Well-Treated Major Depressive Disorder Experiencing SSRI-Induced Sexual Dysfunction. The Journal of Sexual Medicine, 12(10), 2036–2048.

24. de Boer, M. K., & Schoevers, R. A. (2017). Methodological differences as an explanation for the divergent results of studies on sexual dysfunction related to the use of vortioxetine. Journal of Psychopharmacology, 31(3), 389–390.

25. Jacobsen, P. L., Mahableshwarkar, A. R., Palo, W. A., Chen, Y., Dragheim, M., & Clayton, A. H. (2016). Treatment-emergent sexual dysfunction in randomized trials of vortioxetine for major depressive disorder or generalized anxiety disorder: A pooled analysis. CNS Spectrums, 21(5), 367–378.

26. Ong, C. Y., & Vasanwala, F. F. (2018). Diaphoresis: A Presentation of Serotonin Syndrome From Vortioxetine. The Primary Care Companion for CNS Disorders, 20(3), 26849.

27. Chen, G., Zhang, W., & Serenko, M. (2015). Lack of effect of multiple doses of vortioxetine on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of aspirin and warfarin. The Journal of Clinical Pharmacology, 55(6), 671–679.

28. Rahman, A. A., Platt, R. W., Beradid, S., Boivin, J.-F., Rej, S., & Renoux, C. (2024). Concomitant Use of Selective Serotonin Reuptake Inhibitors With Oral Anticoagulants and Risk of Major Bleeding. JAMA Network Open, 7(3), e243208.

29. Gheysens, T., Van Den Eede, F., & De Picker, L. (2024). The risk of antidepressant-induced hyponatremia: A meta-analysis of antidepressant classes and compounds. European Psychiatry, 67(1), e20.

30. D’Agostino, A., English, C. D., & Rey, J. A. (2015). Vortioxetine (Brintellix): A New Serotonergic Antidepressant. Pharmacy and Therapeutics, 40(1), 36–40.

31. Pelayo-Terán, J. M., Martínez-Pérez, M. M., & Zapico-Merayo, Y. (2017). Safety in the use of antidepressants: Vortioxetine-induce hyponatremia in a case report. Revista De Psiquiatria Y Salud Mental, 10(4), 219–220.

32. Sasaki, T., Shindo, Y., Kikuchi, K., Kawamata, Y., Sugawara, N., & Yasui‐Furukori, N. (2024). Vortioxetine‐induced syndrome of inappropriate secretion of antidiuretic hormone: A case report. Neuropsychopharmacology Reports, 44(2), 479–481.

33. Shweiki, S., & Diav-Citrin, O. (2021). Pregnancy outcome after first trimester exposure to vortioxetine: A case series. Birth Defects Research, 113(6), 511–515.

34. Marshall, K., Datta, P., Rewers-Felkins, K., Krutsch, K., Baker, T., & Hale, T. W. (2021). Transfer of the Serotonin Modulator Vortioxetine into Human Milk: A Case Series. Breastfeeding Medicine: The Official Journal of the Academy of Breastfeeding Medicine, 16(10), 843–845.

35. TrintellixCanada.PDF. (n.d.).

36. Greenblatt, D. J., Harmatz, J. S., & Chow, C. R. (2018). Vortioxetine Disposition in Obesity: Potential Implications for Patient Safety. Journal of Clinical Psychopharmacology, 38(3), 172–179.