In het kort
Tricyclische antidepressiva (TCA’s) zijn middelen van de tweede of derde keus bij depressie, doorgaans voorbehouden aan patiënten bij wie SSRI/SNRI-behandeling heeft gefaald of wanneer comorbide aandoeningen hun gebruik rechtvaardigen. Secundaire aminen (nortriptyline, desipramine, protriptyline) worden beter verdragen dan tertiaire aminen (amitriptyline, clomipramine, doxepine, imipramine, trimipramine). Amitriptyline heeft het sterkste werkzaamheidssignaal van alle antidepressiva, maar de verdraagbaarheid is beperkt.
- Overweeg TCA’s wanneer:
- Depressie niet heeft gereageerd op SSRI’s/SNRI’s (optie van de tweede of derde keus)
- Melancholische depressie (enig bewijs ten gunste van TCA’s boven SSRI’s)
- Comorbide chronische pijnsyndromen: neuropathische pijn, migraine, fibromyalgie of chronische hoofdpijn (amitriptyline als eerstekeusmiddel bij neuropathische pijn; NNT 3,6)
- OCS refractair voor SSRI’s: clomipramine is FDA-goedgekeurd voor OCS; vergelijkbare werkzaamheid als SSRI’s, maar vanwege de bijwerkingenbelasting als tweede keus ingezet
- Comorbide insomnie: lage doses doxepine 3–6 mg zijn FDA-goedgekeurd; lage doses amitriptyline worden off-label toegepast
- Geef de voorkeur aan alternatieven wanneer:
- Hoog suïciderisico zonder adequate veiligheidsmonitoring (letaliteit bij overdosering)
- Oudere volwassenen
- Beers Criteria: TCA’s worden vermeld als potentieel ongeschikt vanwege de anticholinerge belasting en het valrisico
- Indien toch noodzakelijk, gebruik nortriptyline of desipramine
- Hartaandoening, geleidingsstoornissen (QRS >100 ms, bundeltakblok, gecontra-indiceerd tijdens herstel van een acuut myocardinfarct)
- Patiënten die sterke CYP2D6-remmers gebruiken (fluoxetine, paroxetine, bupropion)
- Kunnen de TCA-spiegels met 200–800 % verhogen
- Bipolaire stoornis (TCA’s hebben de hoogste omslag naar manie onder alle antidepressieve klassen)
- Borderline-persoonlijkheidsstoornis: risico op impulsieve overdosering, agressie en disinhibitie
- Kernpunten voor de klinische praktijk:
- Standaardkeuze binnen de TCA’s: nortriptyline
- Beste verdraagbaarheid, best gekarakteriseerd therapeutisch venster (70–170 ng/mL)
- De minste orthostatische hypotensie van de gangbaar gebruikte TCA’s
- Geef waar mogelijk de voorkeur aan secundaire aminen (met name nortriptyline, desipramine) boven tertiaire aminen.
- Minder anticholinerge, sedatieve en cardiovasculaire effecten
- Therapeutische geneesmiddelenmonitoring (TDM):
- Sterk aanbevolen voor alle TCA’s; bepaal dalspiegels in steady state
- Baseline-ECG:
- Verkrijgen bij alle patiënten ≥40 jaar
- Overweeg dit bij jongere patiënten met een cardiale voorgeschiedenis of gelijktijdig gebruik van QT-verlengende geneesmiddelen
- Standaardkeuze binnen de TCA’s: nortriptyline
Farmacodynamiek en werkingsmechanisme
- TCA’s oefenen hun antidepressief effect voornamelijk uit door remming van de heropname van serotonine (SERT) en norepinefrine (NET) [1,2]
- Aanvullende blokkade van H1-, M1- en α1-receptoren verklaart het kenmerkende bijwerkingenprofiel en enkele therapeutische eigenschappen
- De relatieve potentie van serotonine- versus norepinefrine-heropnameremming varieert per middel en bepaalt het onderscheid tussen tertiaire en secundaire aminen
Tertiaire aminen: vergelijkende receptoraffiniteit
Meer stippen = sterkere receptorbinding
| Verbinding | SERT | NET | H1 | M1 | α1 |
|---|---|---|---|---|---|
| Amitriptyline | ●●●● | ●●● | ●●●●● | ●●●●● | ●●●● |
| Clomipramine | ●●●●● | ●●● | ●●●● | ●●●● | ●●● |
| Imipramine | ●●●● | ●●● | ●●● | ●●● | ●●●● |
| Doxepine | ●●● | ●●● | ●●●●● | ●●● | ●●●● |
Affiniteitsschaal ● Zeer laag ●● Laag ●●● Matig ●●●● Hoog ●●●●● Zeer hoog
De kwalitatieve aanduidingen weerspiegelen de klinische farmacologie (dosisaangepaste receptorbetrokkenheid) en niet de ruwe in-vitro Ki-waarden.
- Gillman PK. Br J Pharmacol. 2007;151(6):737–48.
- Richelson E. Mayo Clin Proc. 1994;69(11):1069–81.
- Tatsumi M, et al. Eur J Pharmacol. 1997;340(2-3):249–58.
- Tertiaire aminen (amitriptyline, clomipramine, doxepine,
imipramine, trimipramine)- Gebalanceerde of serotonine-dominante SERT/NET-remming [1,3]
- Hogere affiniteit voor histamine H1-receptoren (sedatie, gewichtstoename)
en muscarinische M1-receptoren (anticholinerge effecten) - Twee methylgroepen op het stikstofatoom van de zijketen
- Clomipramine is het meest serotonerg werkende TCA; zijn vermogen om
serotonineheropname te remmen wordt beschouwd als verklaring voor zijn
werkzaamheid bij OCS [4]- De actieve metaboliet, desmethylclomipramine (DMI), remt bij voorkeur
de NE-heropname, wat resulteert in een duaal serotonerg/noradrenerge
farmacodynamiek
- De actieve metaboliet, desmethylclomipramine (DMI), remt bij voorkeur
Secundaire aminen: vergelijkende receptoraffiniteit
Meer stippen = sterkere receptorbinding
| Verbinding | SERT | NET | H1 | M1 | α1 |
|---|---|---|---|---|---|
| Nortriptyline | ●● | ●●●● | ●●● | ●●● | ●● |
| Desipramine | ● | ●●●●● | ●● | ●● | ●● |
Affiniteitsschaal ● Zeer laag ●● Laag ●●● Matig ●●●● Hoog ●●●●● Zeer hoog
De kwalitatieve classificaties weerspiegelen de klinische farmacologie (dosisaangepaste receptorbezetting) en niet de ruwe in-vitro Ki-waarden.
- Gillman PK. Br J Pharmacol. 2007;151(6):737–48.
- Richelson E. Mayo Clin Proc. 1994;69(11):1069–81.
- Tatsumi M, et al. Eur J Pharmacol. 1997;340(2-3):249–58.
- Secundaire aminen (nortriptyline, desipramine,
protriptyline)- Preferentiële NET-remming [1]
- Lagere H1- en M1-affiniteit (minder sedatie, minder anticholinerge
effecten, minder gewichtstoename) - Het verlies van één methylgroep verschuift de affiniteit naar NET en
vermindert de binding aan bijkomende receptoren - Desipramine: het minst antihistaminerge TCA en behoort tevens tot de
minst anticholinerge middelen (samen met nortriptyline en protriptyline) - Nortriptyline en desipramine zijn actieve (gedemethyleerde) metabolieten
van respectievelijk amitriptyline en imipramine [5]
- Aanvullende blokkade van niet-primaire receptoren
- H1 (histamine)-antagonisme
- Sedatie, toegenomen eetlust, gewichtstoename [1]
- Sterkst: doxepine (hoogste H1-affiniteit van alle TCA’s) >
amitriptyline - Zwakst: desipramine, nortriptyline
- Klinische pearl: de extreme H1-affiniteit van doxepine wordt therapeutisch
benut bij ultralage doses (3–6 mg) voor insomnie bij het doorslapen
(FDA-goedgekeurd)
- M1 (muscarinisch)-antagonisme
- α1 (adrenerg)-antagonisme
- Orthostatische hypotensie, reflexmatige tachycardie, duizeligheid [1]
- Meer uitgesproken bij tertiaire aminen
- Belangrijke risicofactor voor vallen en syncope bij ouderen
- Natriumkanaalblokkade [6,7]
- TCA’s blokkeren spanningsafhankelijke natriumkanalen in myocardcellen,
waarbij voornamelijk de snelle instroom van natriumionen tijdens fase 0 van
het cardiale actiepotentiaal wordt vertraagd - Dit draagt tevens bij aan het analgetische effect bij neuropathische pijn
door stabilisatie van neuronale membranen en vermindering van ectopische
vuuractiviteit - Klinische implicaties:
- Drempelwaarden voor QRS-verbreding
- Cardiale toxiciteit
- Behandeling bij overdosering
- TCA’s blokkeren spanningsafhankelijke natriumkanalen in myocardcellen,
- hERG-kaliumkanaalblokkade [8]
- Risico op QTc-verlenging via vertraagde repolarisatie
- H1 (histamine)-antagonisme
Indicaties
FDA-goedgekeurde indicaties voor TCA’s
| TCA | Depressie | OCS | Insomnie | Nocturne enuresis (≥6 jr) |
|---|---|---|---|---|
| Amitriptyline | ✔ | |||
| Nortriptyline | ✔ | |||
| Imipramine | ✔ | ✔ | ||
| Desipramine | ✔ | |||
| Doxepine | ✔ | ✔ (3–6 mg) | ||
| Trimipramine | ✔ | |||
| Protriptyline | ✔ | |||
| Clomipramine | ✔ (≥10 jr) |
Depressie
- FDA-goedgekeurd voor depressie: amitriptyline, nortriptyline,
imipramine, desipramine, doxepine, trimipramine, protriptyline- Clomipramine wordt veel off-label gebruikt voor depressie, met name
in Europa, hoewel de enige FDA-goedkeuring betrekking heeft op OCS [4] - De FDA-etikettering voor amitriptyline en nortriptyline vermeldt dat
“endogene depressie” (ernstig, van het melancholisch type) “eerder verlicht
zal worden” [6,7]
- Clomipramine wordt veel off-label gebruikt voor depressie, met name
- Werkzaamheidsevidencie:
- Amitriptyline toont de hoogste puntschatting voor werkzaamheid
(OR (oddsratio) 2,13, 95 %-CrI (geloofwaardigheidsinterval) 1,89–2,41) onder 21 antidepressiva
onderzocht in de grootste netwerk-meta-analyse [9] - Head-to-headonderzoeken tonen geen algeheel verschil in werkzaamheid
aan tussen TCA’s en SSRI’s [10]
- Amitriptyline toont de hoogste puntschatting voor werkzaamheid
- Klinische positionering:
- Tweede- of derdekeuze antidepressivum na falen van of intolerantie
voor SSRI/SNRI; kan het middel van voorkeur zijn wanneer comorbide
aandoeningen het gebruik van een TCA rechtvaardigen (pijn, insomnie, OCS) - Melancholische depressie
- In een meta-analyse waarbij geneesmiddelenklassen werden vergeleken,
reageerden alle patiënten (melancholisch en niet-melancholisch) beter op
TCA’s dan op SRI’s, maar dit verschil was niet preferentieel ten gunste van
melancholische depressie [11] - Een proefbehandeling met een TCA kan worden overwogen na falen van
SSRI/SNRI bij patiënten met melancholische kenmerken
- In een meta-analyse waarbij geneesmiddelenklassen werden vergeleken,
- Tweede- of derdekeuze antidepressivum na falen van of intolerantie
Dosering van TCA’s bij depressie
| TCA | Startdosis | Streefdosis | Maximale dosis |
|---|---|---|---|
| Amitriptyline | 25 mg voor het slapengaan (QHS) | 150–300 mg/d | 300 mg/d |
| Nortriptyline | 25 mg voor het slapengaan (QHS) | 50–150 mg/d | 150 mg/d |
| Imipramine | 25 mg/d | 150–300 mg/d | 300 mg/d |
| Desipramine | 25 mg/d | 100–200 mg/d | 300 mg/d klinische setting |
| Doxepine | 25 mg/d | 75–150 mg/d | 300 mg/d |
| Trimipramine | 25–50 mg/d | 100–150 mg/d | 200 mg/d b ambulant; tot 300 mg/d klinisch |
| Protriptyline | 5–10 mg driemaal daags (TID) | 15–40 mg/d | 60 mg/d |
| Clomipramine a | 25 mg/d | 100–250 mg/d | 250 mg/d |
a Clomipramine: off-label voor depressie. De FDA-goedgekeurde indicatie betreft uitsluitend OCS. Wordt veel gebruikt voor depressie in Europa.
b Maximale ambulante dosis voor trimipramine conform de FDA-voorschrijfinformatie; klinische doses tot 300 mg/d kunnen onder nauw toezicht worden toegepast.
Obsessief-compulsieve stoornis
- Clomipramine is het enige TCA met een FDA-goedgekeurde indicatie voor OCS
(leeftijd ≥10 jaar) [4,12] - SSRI’s hebben de voorkeur als eerstelijns farmacotherapie voor OCS
vanwege hun vergelijkbare werkzaamheid en betere verdraagbaarheid - Clomipramine wordt aanbevolen als tweedelijnsoptie na falen van SSRI’s of
wanneer de patiënt eerder goed heeft gereageerd op dit middel [13–15] - Dosering bij OCS [4]
- Startdosis: 25 mg/dag;
- Streefdosis: 100–200 mg/dag
- Maximum 250 mg/dag (volwassenen); 3 mg/kg/dag of 200 mg/dag
(kinderen/adolescenten, afhankelijk van welke het laagst is) - Als adjuvans bij SSRI bij behandelresistente OCS: 25–75 mg toegevoegd
aan een lopende SSRI-behandeling; let op serotonerge bijwerkingen [13,16]
Comorbide pijnaandoeningen
- Neuropathische pijn
- TCA’s worden in internationale richtlijnen aanbevolen als
eerstelijnsbehandeling voor neuropathische pijn (naast gabapentinoïden,
duloxetine en venlafaxine) [17] - Amitriptyline en nortriptyline zijn de meest onderzochte middelen;
het NNT voor TCA’s om ten minste matige pijnverlichting te bereiken ten
opzichte van placebo bedraagt 3,6 [17–19] - De doses die worden gebruikt voor neuropathische pijn zijn lager dan
de antidepressieve doses [17]- Amitriptyline 25–75 mg/dag
- Nortriptyline 25–100 mg/dag
- TCA’s worden in internationale richtlijnen aanbevolen als
- Migraineprofylaxe
- Chronische spanningshoofdpijn:
- Fibromyalgie
- PDS-D (diarree-predominant prikkelbaredarmsyndroom)
- Lage doses TCA’s zijn effectief bij PDS-D en verminderen buikpijn en
defecatiefrequentie [25–27]- Amitriptyline 10–30 mg voor het slapengaan
- De anticholinerge eigenschappen van tertiaire aminen vertragen de
colonpassage, wat een therapeutisch “bijeffect” biedt bij PDS-D - Bij PDS-C genieten secundaire aminen (nortriptyline, desipramine) de
voorkeur om verergering van constipatie te vermijden [25]
- Lage doses TCA’s zijn effectief bij PDS-D en verminderen buikpijn en
Overige indicaties
- Insomnie:
- Doxepine 3–6 mg (Silenor) is FDA-goedgekeurd voor de behandeling van
insomnie gekenmerkt door moeite met het handhaven van de slaap [28]- Bij deze doses richt het zich selectief op H1-receptoren met minimale
anticholinerge of adrenerge effecten [29]
- Bij deze doses richt het zich selectief op H1-receptoren met minimale
- Niet aanbevolen bij patiënten met ernstig slaapapneusyndroom [28]
- Lage doses amitriptyline (10–25 mg voor het slapengaan (QHS)) worden
off-label gebruikt voor insomnie, hoewel de evidentie uit gerandomiseerd
gecontroleerd onderzoek voor deze praktijk beperkt is [30,31]
- Doxepine 3–6 mg (Silenor) is FDA-goedgekeurd voor de behandeling van
- Paniekstoornis:
- PTSS:
- Nocturne enuresis bij kinderen ≥6 jaar:
- Rookstop:
- Kataplexie bij narcolepsie:
- Clomipramine wordt off-label gebruikt voor kataplexie vanwege zijn
krachtige serotonerge en noradrenerge heropnameremming [31]
- Clomipramine wordt off-label gebruikt voor kataplexie vanwege zijn
Wanneer elk TCA voor te schrijven
- Secundaire aminen (nortriptyline, desipramine) hebben over het algemeen
een gunstiger bijwerkingenprofiel in vergelijking met tertiaire aminen
(amitriptyline, clomipramine, doxepine, imipramine, trimipramine) [1,38] - Nortriptyline en desipramine beschikken over de meest farmacologisch
gunstige kenmerken, met minder off-targetinteracties en veiliger profielen
bij combinatietherapie [38]
Klinisch beslissingskader
| Klinische situatie | Voorkeursmiddel(en) | Onderbouwing |
|---|---|---|
| Standaardkeuze TCA / therapieresistente depressie waarvoor een TCA nodig is | Nortriptyline | Best verdragen; best gekarakteriseerd TDM-venster; minste orthostatische hypotensie onder de gangbare TCA’s |
| Oudere patiënt die een TCA nodig heeft | Nortriptyline | Lage anticholinerge belasting, minimale orthostatische hypotensie, vastgesteld therapeutisch plasmabereik; aanbevolen als TCA van eerste keuze bij geriatrische depressie |
| Therapieresistente depressie met nadruk op werkzaamheid | Amitriptyline | Sterkste werkzaamheidssignaal onder 21 antidepressiva in de grootste netwerk-meta-analyse; lineaire dosis-responsrelatie vastgesteld |
| Comorbide neuropathische pijn, migraine of fibromyalgie | Amitriptyline | Sterkste evidentie voor neuropathische pijn; migraineprofylaxe; vermindering van fibromyalgiesymptomen |
| OCS refractair voor SSRI’s | Clomipramine | Enige TCA met FDA-goedgekeurde indicatie voor OCS; krachtigste SERT-remmer in de klasse |
| Depressie met uitgesproken psychomotore remming | Desipramine | Meest selectieve NET-remmer; overwegend activerend profiel; laagste anticholinerge en antihistaminerge belasting in de klasse |
| Therapieresistente insomnie (lagedosisstrategie) | Doxepine (3–6 mg) | FDA-goedgekeurd voor insomnie bij lage doses (Silenor); selectief H1-antagonisme bevordert de slaap met minimale sedatie de volgende dag |
Middeleprofielen
Nortriptyline
- Best verdragen, meest veelzijdige TCA.
- Overweeg bij:
- De meeste patiënten die een TCA nodig hebben (standaardkeuze)
- Oudere volwassenen, indien een TCA noodzakelijk is [39]
- Patiënten bij wie nauwkeurige dosistitratie met therapeutische geneesmiddelenbewaking (TDM) vereist is
- Borstvoedende moeders die een TCA nodig hebben — lage excretie in moedermelk en minimale effecten bij de zuigeling [40]
- Belangrijkste voordelen:
- Behoort tot de minst anticholinerge TCA’s [1,41–43]
- Minder sedatie en significant minder orthostatische hypotensie dan imipramine of amitriptyline [43]
- Best gekarakteriseerd therapeutisch venster, waardoor betrouwbare TDM-gestuurde dosering mogelijk is [44]
- Als secundair amine uitsluitend afhankelijk van CYP2D6 voor inactivering (niet van CYP2C19), waardoor geneesmiddelinteracties beter voorspelbaar zijn [38,46]
- Geen actieve metabolieten van betekenis en geen relevante remming van CYP450-enzymen binnen het therapeutische dosistraject [38]
- Belangrijkste beperking:
- Dosering:
Amitriptyline
- Hoogste werkzaamheid, meeste bijwerkingen [1,9]
- Overweeg bij:
- Therapieresistente depressie
- Comorbide neuropathische pijn
- Migraineprofylaxe
- Fibromyalgie
- IBS-D
- Comorbide insomnie (wanneer sedatie gewenst is)
- Belangrijkste voordelen:
- Hoogst gerangschikt voor werkzaamheid onder 21 antidepressiva in een baanbrekende netwerk-meta-analyse [9]
- Een dosis-respons-meta-analyse van 602 RCT’s rapporteerde een lineaire dosis-responsrelatie voor amitriptyline en clomipramine (in tegenstelling tot de meeste antidepressiva, die maximale werkzaamheid bereiken bij lagere of middelmatige doses) [47]
- Belangrijkste beperkingen:
- De verdraagbaarheid wordt beperkt door de bijwerkingenbelasting [9]
- Meest anticholinerg en behoort tot de meest sederende TCA’s [1,41]
- Hoogste risico op orthostatische hypotensie samen met imipramine, gecorreleerd met krachtige alfa-1-adrenerge blokkade [42]
- In 89 head-to-head-onderzoeken werd geen overall verschil in responspercentages vastgesteld tussen TCA’s en SSRI’s; het absolute werkzaamheidsvoordeel vertaalt zich niet consequent naar de klinische praktijk [10]
- TDM-streefwaarde: amitriptyline + nortriptyline (gecombineerd) = 80–200 ng/mL; alertniveau: 300 ng/mL [44]
- Dosering:
- Startdosis: 25 mg voor het slapengaan, verhogen met 25–50 mg elke 5–7 dagen
- Streefdosis: 150–300 mg/dag
- Maximale dosis: 300 mg/dag
- Ouderen: laag beginnen (bijv. 10–25 mg voor het slapengaan) en langzaam ophogen [6]
- Migraineprofylaxe: 10–75 mg
- Fibromyalgie: 25–50 mg
Clomipramine
- OCS en serotonerg-dominant profiel
- Overweeg bij
- Belangrijkste voordelen:
- Belangrijkste beperkingen:
- De verdraagbaarheid, niet de werkzaamheid, is de beperkende factor; hoogste algehele uitvalpercentage onder antidepressiva in netwerk-meta-analyse [9]
- Verhoogd risico op epileptische aanvallen bij doses >250 mg/dag [4]
- Zorgvuldige dosistitratie vereist vanwege niet-lineaire farmacokinetiek boven 150 mg/dag [4]
- Geneesmiddelgeïnduceerde leverbeschadiging het hoogst in de TCA-klasse; overweeg periodieke controle van de leverfunctie [4]
- TDM-streefwaarde: clomipramine + desmethylclomipramine (gecombineerd) = 230–450 ng/mL [44]
- Dosering:
- Startdosis: 25 mg/dag; doses verdelen over de maaltijden tijdens de initiële titratie om gastro-intestinale bijwerkingen te beperken
- Streefdosis: ophogen tot ~100 mg/dag gedurende 2 weken, vervolgens geleidelijk tot 200–250 mg/dag over enkele aanvullende weken
- Maximale dosis: 250 mg/dag (conform FDA-label; boven deze drempel gelinkt aan epileptisch risico) [4]
Imipramine
- FDA-goedgekeurd voor nocturne enuresis bij kinderen ≥6 jaar [34]
- Dosis-responsrelatie: 300 mg imipramine/desipramine was significant werkzamer dan 150 mg in een meta-analyse [48]
- De actieve metaboliet desipramine draagt bij aan een gunstig noradrenerge profiel
- Behoort tot de hoogste risico’s op orthostatische hypotensie in de TCA-klasse [8,43]
- TDM-streefwaarde: imipramine + desipramine (gecombineerd) 175–300 ng/mL [44]
- Dosering:
- Startdosis: 25 mg/dag
- Streefdosis: 150–300 mg/dag
- Maximale dosis: 300 mg/dag
Desipramine
- Meest noradrenerge en minst anticholinerge TCA [1,38,41]
- Over het algemeen activerend profiel, hoewel sommige patiënten het sederend ervaren
- Geringere anticholinerge belasting en lager risico op gewichtstoename
- Off-labelgebruik omvat ADHD en functionele dyspepsie
- Als secundair amine, dat uitsluitend via CYP2D6 wordt geïnactiveerd (niet via CYP2C19), zijn geneesmiddelinteracties beter voorspelbaar [38,46]
- Belangrijke veiligheidsproblemen:
- Intense noradrenerge activiteit kan sinustachycardie veroorzaken [38]
- TDM-streefwaarde: 100–300 ng/mL [44]
- Dosering:
- Startdosis: 25 mg/dag
- Streefdosis: 100–200 mg/dag
- Maximale dosis: 300 mg/dag (klinische setting)
Doxepine
- Hoogste H1-receptoraffiniteit: krachtigste antihistaminicum in de TCA-klasse [1,38]
- Bij lage dosering (3–6 mg als Silenor):
- Bij antidepressieve doseringen (75–150 mg):
- Sterk sederend, significante gewichtstoename
- TDM-streefwaarde: doxepine + nordoxepine (gecombineerd) =
50–150 ng/mL [44] - Dosering:
- Startdosis: 25 mg/dag
- Streefdosis: 75–150 mg/dag
- Maximale dosis: 300 mg/dag (opgenomen patiënten onder nauw toezicht)
Trimipramine
- Zelden voorgeschreven in de hedendaagse praktijk
- Zwakste norepinefrineheropnameremming van alle TCA’s; mechanistisch dichter bij een sederend antihistaminicum dan bij een klassieke heropnameremmer [38,41]
- In tegenstelling tot andere TCA’s werd aangetoond dat trimipramine de slaapefficiëntie en -continuïteit verbetert ten opzichte van placebo, terwijl de REM-architectuur behouden blijft [51]
- Potente H1-, M1- en alfa-1-blokkade kan significante sedatie, anticholinerge belasting en orthostatische hypotensie veroorzaken [1]
- Dosering: [52]
- Startdosis: 25–50 mg/dag (of 75 mg/dag in verdeelde doses; lagere startdoses bij ouderen of gevoelige patiënten)
- Streefdosis: 100–200 mg/dag
- Maximale dosis: 200 mg/dag (poliklinisch); 300 mg/dag (klinisch, onder toezicht)
Protriptyline
- Zelden voorgeschreven; uitsluitend beschikbaar in de Verenigde Staten [53]
- Protriptyline heeft de hoogste NET/SERT-selectiviteitsratio en produceert een uitgesproken stimulerend noradrenerg profiel [41]
- Meest consistent activerende TCA
- Mag niet voor het slapengaan worden gedoseerd
- Wordt doorgaans driemaal daags (TID) tot viermaal daags toegediend in verdeelde doses
- Laagste H1-receptoraffiniteit onder de TCA’s: minimale sedatie en gering risico op gewichtstoename [1]
- FDA-goedgekeurd uitsluitend voor depressie; ook off-label gebruikt bij narcolepsie, ADHD en hoofdpijn [53]
- Farmacokinetiek: uitzonderlijk lange halfwaardetijd (~74 uur; bereik 54–92 uur). Tot 4 weken om steady-state te bereiken; langzamere titratie vereist [54]
- Cardiovasculair profiel: meest waarschijnlijk onder de TCA’s om tachycardie en agitatie te veroorzaken in de klinische praktijk [53]
- Dosering: [53]
- Startdosis: 5–10 mg driemaal daags (TID) (15–30 mg/dag totaal)
- Streefdosis: 15–40 mg/dag
- Maximale dosis: 60 mg/dag
- ECG-monitoring aanbevolen bij patiënten >60 jaar of bij doseringen >20 mg/dag
Therapeutisch geneesmiddelenmonitoring, dosering en titratie
Therapeutisch geneesmiddelenmonitoring
- Therapeutisch geneesmiddelenmonitoring (TDM) wordt sterk aanbevolen voor alle TCA’s [44]
- Niveau 1 (sterk aanbevolen): amitriptyline, clomipramine,
nortriptyline, imipramine - Niveau 2 (aanbevolen): doxepine, desipramine
- Niveau 1 (sterk aanbevolen): amitriptyline, clomipramine,
- Dalspiegel afnemen 12 uur (±2 uur) na de laatste dosis, in steady-state (na 1–2 weken op een stabiele dosis) [44]
- Voor tertiaire aminen altijd de moederverbinding samen met de actieve metaboliet meten (bijv. amitriptyline + nortriptyline) [44]
- Indicaties voor TDM buiten de routinematige basismeting:
- Na het bereiken van steady-state (≥5 dagen na dosiswijziging; langer bij ouderen)
- Na dosiswijzigingen of wijzigingen in CYP2D6/CYP2C19-remmers/inductoren
- Vermoeden van non-adherentie of non-respons bij adequate doseringen
- Tekenen van toxiciteit of slechte verdraagbaarheid
- CYP2D6/CYP2C19 slechte of ultrasnelle metaboliseerders [44,46]
Therapeutische referentiewaarden
| TCA (gemeten moiety) | Therapeutisch bereik | Alarmniveau | TDM-niveau | Opmerkingen |
|---|---|---|---|---|
| Amitriptyline + nortriptyline | 80–200 ng/mL | 300 ng/mL | 1 (sterk aanbevolen) | Beperkte gegevens over de concentratie-responsrelatie |
| Clomipramine + desmethylclomipramine | 230–450 ng/mL | 450 ng/mL | 1 (sterk aanbevolen) | Moederverbinding = serotonerg; metaboliet = noradrenerg |
| Nortriptyline | 70–170 ng/mL | 300 ng/mL | 1 (sterk aanbevolen) | Omgekeerde U-vorm: werkzaamheid kan afnemen boven het bovenste bereik |
| Imipramine + desipramine | 175–300 ng/mL | 300 ng/mL | 1 (sterk aanbevolen) | Lineair: respons waarschijnlijker bij >200 ng/mL |
| Desipramine | 100–300 ng/mL | 300 ng/mL | 2 (aanbevolen) | Lineair: respons waarschijnlijker bij >125 ng/mL |
| Doxepine + N-desmethyldoxepine | 50–150 ng/mL | 300 ng/mL | 2 (aanbevolen) | Onvoldoende gegevens voor respons-concentratiemodellering |
Referentie
Hiemke C, Bergemann N, Clement HW, et al. Consensus Guidelines for Therapeutic Drug Monitoring in Neuropsychopharmacology: Update 2017. Pharmacopsychiatry. 2018;51(1-02):9–62.
- Nortriptyline heeft de best-onderbouwde concentratie-responsrelatie onder alle TCA’s
- Het vertoont een “therapeutisch venster” waarbij spiegels boven de bovengrens een verminderde werkzaamheid kunnen laten zien (niet alleen toegenomen toxiciteit), waardoor TDM voor dit middel bijzonder waardevol is [44]
- Het FDA-label vermeldt een therapeutisch bereik van 50–150 ng/mL voor nortriptyline [7], terwijl de AGNP-richtlijn (2017) 70–170 ng/mL aanbeveelt op basis van bredere meta-analytische evidentie [44]
Halfwaardetijd
Vergelijking van halfwaardetijden van TCA’s
| TCA | Halfwaardetijd moederverbinding | Halfwaardetijd actieve metaboliet |
|---|---|---|
| Amitriptyline | 10–28 u | Nortriptyline: 18–44 u |
| Clomipramine | 19–37 u (gemiddeld 32 u) | Desmethylclomipramine: 54–77 u (gemiddeld 69 u) |
| Nortriptyline | 18–44 u | — |
| Imipramine | 11–25 u | Desipramine: 15–18 u |
| Desipramine | 15–18 u | — |
| Doxepine | 15–20 u | N-desmethylclomipramine: 31 u |
- Alle bovengenoemde TCA’s kunnen na initiële titratie eenmaal daags voor het slapengaan worden gegeven
- Steady state: 7–14 dagen voor de meeste TCA’s; 2–3 weken voor clomipramine vanwege de lange halfwaardetijd van desmethylclomipramine [4]
Toedieningsvormen
- Amitriptyline
- Tabletten
- 10 mg, 25 mg, 50 mg, 75 mg, 100 mg, 150 mg
- Generiek (Elavil gestaakt)
- Tabletten
- Nortriptyline
- Capsules
- 10 mg, 25 mg, 50 mg, 75 mg
- Generiek (Pamelor gestaakt)
- Orale oplossing
- 10 mg/5 mL
- Generiek
- Capsules
- Clomipramine
- Capsules
- 25 mg, 50 mg, 75 mg
- Generiek, Anafranil
- Capsules
- Imipramine
- Tabletten (hydrochloridezout)
- 10 mg, 25 mg, 50 mg
- Generiek (Tofranil)
- Capsules (pamoaatzout)
- 75 mg, 100 mg, 125 mg, 150 mg
- Generiek (Tofranil-PM)
- Tabletten (hydrochloridezout)
- Desipramine
- Tabletten
- 10 mg, 25 mg, 50 mg, 75 mg, 100 mg, 150 mg
- Generiek (Norpramin gestaakt)
- Tabletten
- Doxepine
- Capsules (antidepressivadoseringen)
- 10 mg, 25 mg, 50 mg, 75 mg, 100 mg, 150 mg
- Generiek, Sinequan (gestaakt)
- Tabletten (lage dosering, indicatie insomnie)
- 3 mg, 6 mg
- Silenor
- Niet uitwisselbaar met formuleringen in antidepressivadoseringen
- Capsules (antidepressivadoseringen)
Praktische tips bij toedieningsvormen
- Generieke middelen
- Alle TCA’s zijn verkrijgbaar als generiek geneesmiddel; de originele merknamen zijn grotendeels gestaakt op de Amerikaanse markt
- Dosering voor het slapengaan
- Alle TCA’s kunnen na initiële titratie eenmaal daags voor het slapengaan worden toegediend
- Uitzondering: protriptyline, dat doorgaans activerend werkt
- Dosering voor het slapengaan minimaliseert overdag sedatie en maakt gebruik van de sedatieve eigenschappen van veel van deze middelen
- Patiënten die een enkele avonddosis niet verdragen, kunnen de dosis verdelen over 2–3 giften, waarbij het grootste deel voor het slapengaan wordt ingenomen
- Alle TCA’s kunnen na initiële titratie eenmaal daags voor het slapengaan worden toegediend
- Titratie van clomipramine
- Tijdens de initiële titratie worden verdeelde doses bij de maaltijd aanbevolen om gastro-intestinale bijwerkingen te verminderen; eenmaal daagse dosering voor het slapengaan kan na titratie worden aangehouden
- Orale oplossing
- Nortriptyline orale oplossing (10 mg/5 mL) is nuttig voor nauwkeurige doseringstitratie bij ouderen, patiënten met slikproblemen of wanneer kleine dosisaanpassingen nodig zijn voor TDM-gestuurde optimalisatie
- Capsules:
- Imipramine pamoaat (75–150 mg) maakt hogere enkelvoudige toediening mogelijk, wat de therapietrouw kan vereenvoudigen voor patiënten die doses boven 50 mg nodig hebben
- Niet-orale toedieningsvormen
- Parenterale formuleringen (intramusculair amitriptyline, imipramine en clomipramine; intraveneus clomipramine) zijn in sommige landen buiten de Verenigde Staten beschikbaar [55]
Omschakelen naar en van TCA’s
Omschakelen van SSRI/SNRI naar TCA
- De meeste SSRI’s/SNRI’s (niet-fluoxetine, niet-paroxetine):
- Vanuit fluoxetine:
- Fluoxetine afbouwen en staken (of direct staken bij dosis ≤40 mg/dag),
ten minste 7–14 dagen wachten, vervolgens TCA starten op 25 mg en deze lage
dosis nog 3 weken handhaven alvorens op te titreren [56] - Fluoxetine remt CYP2D6 en de actieve metaboliet norfluoxetine
(t½ ~4–16 dagen) handhaaft deze remming gedurende weken na het staken; - TCA-plasmaconcentraties kunnen 2- tot 10-voudig stijgen, en dit effect
houdt 3 weken of langer aan na het staken van fluoxetine [58]
- Fluoxetine afbouwen en staken (of direct staken bij dosis ≤40 mg/dag),
- Vanuit paroxetine:
- Afbouwen en staken; CYP2D6-remming kan 4–6 weken na langdurig gebruik
aanhouden, waardoor TCA-spiegels tot ruim na de stakingsdatum verhoogd blijven
[59] - TCA starten op gereduceerde dosis (25 mg) en TDM-begeleiding gebruiken
tijdens optitratie
- Afbouwen en staken; CYP2D6-remming kan 4–6 weken na langdurig gebruik
- Patiëntenvoorlichting
- Gedurende de transitieperiode kunnen patiënten tijdelijke symptomen
ervaren door het staken van het eerste geneesmiddel (rusteloosheid, misselijkheid,
slaapstoornis) voordat de TCA therapeutische spiegels bereikt
- Gedurende de transitieperiode kunnen patiënten tijdelijke symptomen
Omzetten van TCA naar
SSRI/SNRI:
- De meeste TCA’s (niet-clomipramine):
- TCA-dosis geleidelijk met 50 % reduceren, SSRI starten op standaard
startdosis, vervolgens TCA over 2–4 verdere weken afbouwen terwijl de SSRI
omhoog wordt getitreerd [56,57] - Paroxetine en fluoxetine (CYP2D6-remmers) verhogen de resterende
TCA-spiegels tijdens de overlapperiode, ook terwijl de TCA wordt afgebouwd;
houd hiermee rekening bij de timing en startdosis [56]
- TCA-dosis geleidelijk met 50 % reduceren, SSRI starten op standaard
- Vanuit clomipramine:
- Staken:
MAOI-uitwasprotocollen
- Van een TCA naar een MAOI:
- Na het staken van de TCA is een uitwasperiode van minimaal 14 dagen
vereist voordat een MAOI wordt gestart - 21 dagen wordt aanbevolen voor clomipramine vanwege de lange
halfwaardetijd van desmethylclomipramine (54–77 h)
- Na het staken van de TCA is een uitwasperiode van minimaal 14 dagen
- Van een MAOI naar een TCA:
Een TCA
toevoegen aan een bestaand behandelregime (augmentatie)
- TCA toevoegen aan fluoxetine, paroxetine of bupropion:
- Lage TCA-dosis toevoegen voor pijn of insomnie (bijv.
amitriptyline 10–25 mg):- Het interactierisico is lager bij sub-antidepressieve doseringen, maar
bewustzijn van additieve anticholinerge en serotonerg effecten blijft
noodzakelijk
- Het interactierisico is lager bij sub-antidepressieve doseringen, maar
- TCA toevoegen aan clomipramine of hoge SSRI-dosis:
Omzetten tussen TCA’s
- Directe omzetting (één TCA staken, de volgende dag de andere starten) is
over het algemeen haalbaar gezien de gedeelde farmacologie binnen de klasse [56] - Omzetting van tertiair naar secundair amine (bijv. amitriptyline naar
nortriptyline):- Nortriptyline starten op ongeveer de helft van de amitriptylinedosis
(nortriptyline is ~2× zo potent op mg-basis); optitreren met TDM-begeleiding
- Nortriptyline starten op ongeveer de helft van de amitriptylinedosis
- Omzetting naar of vanuit clomipramine:
Merknamen
Opmerking: de meeste originele merkproducten van TCA’s in de VS zijn
stopgezet; TCA’s worden thans overwegend als generiek geneesmiddel verstrekt.
De beschikbaarheid van specifieke merkformuleringen varieert per land en kan
in de loop van de tijd veranderen.
Amitriptyline
- US: Elavil (discontinued), Endep (discontinued), Vanatrip
(discontinued); Limbitrol (+ chlordiazepoxide; merk discontinued,
generiek verkrijgbaar) - Canada: APO-Amitriptyline, Bio-Amitriptyline, DOM-Amitriptyline,
MINT-Amitriptyline, PMS-Amitriptyline - Andere landen/regio’s: Adepril, Adepress, Amineurin, Amirol,
Amitop, Amitriptylin, Amitriptilina, Amitryp, Amytryptilinum, Amyzol,
Anapsique, Conmitrip, Deprelio, Domical, Elatrol, Elatrolet, Endep,
Fiorda, Kamitrin, Laroxyl, Latilin, Lentizol, Levate, Maxitrip, Mutabon
(+ perphenazine), Novoprotect, Pertriptyl, Redomex, Saroten, Sarotex,
Sarotex Retard, Syneudon, Trepiline, Triptyl, Tryptanol, Tryptizol, Uxen
Retard
Nortriptyline
- US: Pamelor (discontinued), Aventyl (discontinued)
- Canada: APO-Nortriptyline, JAMP-Nortriptyline, MINT-Nortriptyline,
PMS-Nortriptyline, TEVA-Nortriptyline - Andere landen/regio’s: Allegron, Ateben, Martimil, Motival (+
fluphenazine), Norpress, Nortrilen, Noritren, Nortimil, Nortriptylin,
Nortriptilina, Pamelor, Paxtibi, Sensival, Vividyl
Clomipramine
- US: Anafranil
- Canada: APO-Clomipramine, CO Clomipramine, JAMP-Clomipramine,
MYLAN-Clomipramine, PMS-Clomipramine - Andere landen/regio’s: Anafranil, Anafranil SR, Clofranil,
Clomicalm, Clomipramina, Clopress, Equinorm, Gromin, Hydiphen,
Klomipramin, Maronil, Placil
Imipramine
- US: Tofranil (imipramine HCl), Tofranil-PM (imipramine pamoaat)
- Canada: Impril, PMS-Imipramine, TEVA-Imipramine
- Andere landen/regio’s: Antideprin, Depresonil, Deprinol, Depsonil,
Ethipramine, Imavate, Imidol, Imipramina, Irmin, Janimine, Melipramin,
Melipramine, Praminil, Presamine, Primonil, Psychoforin, Sermonil,
Surplix, Talpramin, Tipramine, Tofranil
Desipramine
- US: Norpramin
- Canada: Niet op grote schaal verkrijgbaar als merkproduct
- Andere landen/regio’s: Deprexan, Desipramin, Nebril, Norpramin,
Pertofran, Pertofrane, Petylyl
Doxepine
- US: Silenor (3 mg, 6 mg — FDA-goedgekeurd voor insomnie); Sinequan
(discontinued); Zonalon, Prudoxin (topicaal — voor pruritus) - Canada: APO-Doxepin, Sinequan
- Andere landen/regio’s: Aponal, Doneurin, Doxal, Doxepia, Doxepin,
Doxépine, Gilex, Ichderm (topicaal), Mareen, Quitaxon, Sinequan, Spectra,
Xepin (topicaal)
Trimipramine
- VS: Surmontil
- Canada: APO-Trimip, Rhotrimine, Surmontil
- Andere landen/regio’s: Herphonal, Sapilent, Stangyl, Surmontil,
Trimidura, Trimipramin, Trimineurin
Protriptyline
- VS: Vivactil (stopgezet)
- Canada: Niet algemeen verkrijgbaar
- Andere landen/regio’s: Concordin, Vivactil
Combinatiepreparaten
- Amitriptyline + chloordiazepoxide: Limbitrol/Limbitrol DS (VS-merknaam stopgezet; generiek beschikbaar) — geïndiceerd bij depressie met comorbide angst
- Amitriptyline + perfenazine: Mutabon, Etrafon, Triavil (diverse markten; meeste stopgezet); geïndiceerd bij depressie met comorbide angst of agitatie
- Nortriptyline + flufenazine: Motival (bepaalde internationale markten)
Referenties
1. Richelson, E. (1994). Pharmacology of Antidepressants—Characteristics of the Ideal Drug. Mayo Clinic Proceedings, 69(11), 1069–1081.
2. Moraczewski, J., Awosika, A. O., & Aedma, K. K. (2023). Tricyclic Antidepressants. In. StatPearls. StatPearls Publishing.
3. Schatzberg, A. F., & Nemeroff, C. B. (Eds.). (2017). The American Psychiatric Association Publishing textbook of psychopharmacology (Fifth edition, DSM-5 edition). American Psychiatric Association Publishing.
4. DailyMed. (2021). Clomipramine hydrochloride capsules.
5. Kurpius, M. P., & Alexander, B. (2006). Rates of in vivo methylation of desipramine and nortriptyline. Pharmacotherapy, 26(4), 505–510.
6. DailyMed. (2025). Amitriptyline hydrochloride tablets.
7. DailyMed. (2023). Nortriptyline hydrochloride capsules.
8. Taylor, D., Poulou, S., & Clark, I. (2024). The cardiovascular safety of tricyclic antidepressants in overdose and in clinical use. Therapeutic Advances in Psychopharmacology, 14, 20451253241243297.
9. Cipriani, A., Furukawa, T. A., Salanti, G., Chaimani, A., Atkinson, L. Z., Ogawa, Y., Leucht, S., Ruhe, H. G., Turner, E. H., Higgins, J. P. T., Egger, M., Takeshima, N., Hayasaka, Y., Imai, H., Shinohara, K., Tajika, A., Ioannidis, J. P. A., & Geddes, J. R. (2018). Comparative efficacy and acceptability of 21 antidepressant drugs for the acute treatment of adults with major depressive disorder: A systematic review and network meta-analysis. The Lancet, 391(10128), 1357–1366.
10. Undurraga, J., & Baldessarini, R. J. (2017). Direct comparison of tricyclic and serotonin-reuptake inhibitor antidepressants in randomized head-to-head trials in acute major depression: Systematic review and meta-analysis. Journal of Psychopharmacology, 31(9), 1184–1189.
11. Undurraga, J., Vázquez, G. H., Tondo, L., & Baldessarini, R. J. (2020). Antidepressant responses in direct comparisons of melancholic and non-melancholic depression. Journal of Psychopharmacology, 34(12), 1335–1341.
12. Bandelow, B., Allgulander, C., Baldwin, D. S., Costa, D. L. da C., Denys, D., Dilbaz, N., Domschke, K., Hollander, E., Kasper, S., Möller, H.-J., Eriksson, E., Fineberg, N. A., Hättenschwiler, J., Kaiya, H., Karavaeva, T., Katzman, M. A., Kim, Y.-K., Inoue, T., Lim, L., … Zohar, J. (2023). World Federation of Societies of Biological Psychiatry (WFSBP) guidelines for treatment of anxiety, obsessive-compulsive and posttraumatic stress disorders – Version 3. Part II: OCD and PTSD. World J. Biol. Psychiatry, 24(2), 118–134.
13. Swierkosz-Lenart, K., Dos Santos, J. F. A., Elowe, J., Clair, A.-H., Bally, J. F., Riquier, F., Bloch, J., Draganski, B., Clerc, M.-T., Pozuelo Moyano, B., Von Gunten, A., & Mallet, L. (2023). Therapies for obsessive-compulsive disorder: Current state of the art and perspectives for approaching treatment-resistant patients. Frontiers in Psychiatry, 14, 1065812.
14. Bandelow, B., Allgulander, C., Baldwin, D. S., Costa, D. L. da C., Denys, D., Dilbaz, N., Domschke, K., Eriksson, E., Fineberg, N. A., Hättenschwiler, J., Hollander, E., Kaiya, H., Karavaeva, T., Kasper, S., Katzman, M., Kim, Y.-K., Inoue, T., Lim, L., Masdrakis, V., … Zohar, J. (2023). World Federation of Societies of Biological Psychiatry (WFSBP) guidelines for treatment of anxiety, obsessive-compulsive and posttraumatic stress disorders – Version 3. Part I: Anxiety disorders. World J. Biol. Psychiatry, 24(2), 79–117.
15. Skapinakis, P., Caldwell, D. M., Hollingworth, W., Bryden, P., Fineberg, N. A., Salkovskis, P., Welton, N. J., Baxter, H., Kessler, D., Churchill, R., & Lewis, G. (2021). Pharmacological and Psychotherapeutic Interventions for Management of Obsessive-compulsive Disorder in Adults: A Systematic Review and Network Meta-analysis. Focus, 19(4), 457–467.
16. Pallanti, S., & Quercioli, L. (2006). Treatment-refractory obsessive-compulsive disorder: Methodological issues, operational definitions and therapeutic lines. Progress in Neuro-Psychopharmacology & Biological Psychiatry, 30(3), 400–412.
17. Finnerup, N. B., Attal, N., Haroutounian, S., McNicol, E., Baron, R., Dworkin, R. H., Gilron, I., Haanpää, M., Hansson, P., Jensen, T. S., Kamerman, P. R., Lund, K., Moore, A., Raja, S. N., Rice, A. S. C., Rowbotham, M., Sena, E., Siddall, P., Smith, B. H., & Wallace, M. (2015). Pharmacotherapy for neuropathic pain in adults: A systematic review and meta-analysis. The Lancet. Neurology, 14(2), 162–173.
18. Saarto, T., & Wiffen, P. J. (2007). Antidepressants for neuropathic pain. The Cochrane Database of Systematic Reviews, 2007(4), CD005454.
19. Moore, R. A., Derry, S., Aldington, D., Cole, P., & Wiffen, P. J. (2015). Amitriptyline for neuropathic pain in adults. The Cochrane Database of Systematic Reviews, 2015(7), CD008242.
20. Xu, X., Liu, Y., Dong, M., Zou, D., & Wei, Y. (2017). Tricyclic antidepressants for preventing migraine in adults. Medicine, 96(22), e6989.
21. Jackson, J. L., Shimeall, W., Sessums, L., DeZee, K. J., Becher, D., Diemer, M., Berbano, E., & O’Malley, P. G. (2010). Tricyclic antidepressants and headaches: Systematic review and meta-analysis. BMJ, 341, c5222–c5222.
22. Holroyd, K. A., O’Donnell, F. J., Stensland, M., Lipchik, G. L., Cordingley, G. E., & Carlson, B. W. (2001). Management of Chronic Tension-Type Headache With Tricyclic Antidepressant Medication, Stress Management Therapy, and Their Combination. JAMA : The Journal of the American Medical Association, 285(17), 2208–2215.
23. Skaer, T. L. (2014). Fibromyalgia: Disease Synopsis, Medication Cost Effectiveness and Economic Burden. PharmacoEconomics, 32(5), 457–466.
24. Häuser, W., Wolfe, F., Tölle, T., Üçeyler, N., & Sommer, C. (2012). The Role of Antidepressants in the Management of Fibromyalgia Syndrome: A Systematic Review and Meta-Analysis. CNS Drugs, 26(4), 297–307.
25. Ford, A. C., Moayyedi, P., Chey, W. D., Harris, L. A., Lacy, B. E., Saito, Y. A., Quigley, E. M. M., & ACG Task Force on Management of Irritable Bowel Syndrome. (2018). American College of Gastroenterology Monograph on Management of Irritable Bowel Syndrome. The American Journal of Gastroenterology, 113, 1–18.
26. Talley, N. J., Locke, G. R., Saito, Y. A., Almazar, A. E., Bouras, E. P., Howden, C. W., Lacy, B. E., DiBaise, J. K., Prather, C. M., Abraham, B. P., El-Serag, H. B., Moayyedi, P., Herrick, L. M., Szarka, L. A., Camilleri, M., Hamilton, F. A., Schleck, C. D., Tilkes, K. E., & Zinsmeister, A. R. (2015). Effect of Amitriptyline and Escitalopram on Functional Dyspepsia: A Multi-Center, Randomized, Controlled Study. Gastroenterology, 149(2), 340–349.e2.
27. Ford, A. C., Wright-Hughes, A., Alderson, S. L., Ow, P.-L., Ridd, M. J., Foy, R., Bianco, G., Bishop, F. L., Chaddock, M., Cook, H., Cooper, D., Fernandez, C., Guthrie, E. A., Hartley, S., Herbert, A., Howdon, D., Muir, D. P., Nath, T., Newman, S., … Everitt, H. A. (2023). Amitriptyline at Low-Dose and Titrated for Irritable Bowel Syndrome as Second-Line Treatment in primary care (ATLANTIS): A randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. The Lancet, 402(10414), 1773–1785.
28. DailyMed. (2023). Silenor (doxepin hydrochloride) tablets.
29. Krystal, A. D., Lankford, A., Durrence, H. H., Ludington, E., Jochelson, P., Rogowski, R., & Roth, T. (2011). Efficacy and Safety of Doxepin 3 and 6 mg in a 35-day Sleep Laboratory Trial in Adults with Chronic Primary Insomnia. Sleep, 34(10), 1433–1442.
30. Yeung, W.-F., Chung, K.-F., Yung, K.-P., & Ng, T. H.-Y. (2015). Doxepin for insomnia: A systematic review of randomized placebo-controlled trials. Sleep Medicine Reviews, 19, 75–83.
31. Schneider, J., Patterson, M., & Jimenez, X. F. (2019). Beyond depression: Other uses for tricyclic antidepressants. Cleveland Clinic Journal of Medicine, 86(12), 807–814.
32. Kennedy, S. H., Lam, R. W., McIntyre, R. S., Tourjman, S. V., Bhat, V., Blier, P., Hasnain, M., Jollant, F., Levitt, A. J., MacQueen, G. M., McInerney, S. J., McIntosh, D., Milev, R. V., Müller, D. J., Parikh, S. V., Pearson, N. L., Ravindran, A. V., & Uher, R. (2016). Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments (CANMAT) 2016 Clinical Guidelines for the Management of Adults with Major Depressive Disorder. Canadian Journal of Psychiatry. Revue Canadienne de Psychiatrie, 61(9), 540–560.
33. Stein, D. J., Ipser, J. C., Seedat, S., Sager, C., & Amos, T. (2006). Pharmacotherapy for post traumatic stress disorder (PTSD). The Cochrane Database of Systematic Reviews, 2006(1), CD002795.
34. DailyMed. (2024). Imipramine hydrochloride.
35. Caldwell, P. H., Sureshkumar, P., & Wong, W. C. (2016). Tricyclic and related drugs for nocturnal enuresis in children. The Cochrane Database of Systematic Reviews, 2016(1), CD002117.
36. Hughes, J. R., Stead, L. F., Hartmann-Boyce, J., Cahill, K., & Lancaster, T. (2014). Antidepressants for smoking cessation. The Cochrane Database of Systematic Reviews, 2014(1), CD000031.
37. Prochazka, A. V., Weaver, M. J., Keller, R. T., Fryer, G. E., Licari, P. A., & Lofaso, D. (1998). A Randomized Trial of Nortriptyline for Smoking Cessation. Archives of Internal Medicine, 158(18), 2035–2039.
38. Gillman, P. K. (2007). Tricyclic antidepressant pharmacology and therapeutic drug interactions updated. British Journal of Pharmacology, 151(6), 737–748.
39. Flint, A. J. (1997). Pharmacologic treatment of depression in late life. CMAJ: Canadian Medical Association Journal, 157(8), 1061–1067.
40. Wisner, K. L., Perel, J. M., Findling, R. L., & Hinnes, R. L. (1997). Nortriptyline and its hydroxymetabolites in breastfeeding mothers and newborns. Psychopharmacology Bulletin, 33(2), 249–251.
41. Tatsumi, M., Groshan, K., Blakely, R. D., & Richelson, E. (1997). Pharmacological profile of antidepressants and related compounds at human monoamine transporters. European Journal of Pharmacology, 340(2–3), 249–258.
42. Roose, S. P., Glassman, A. H., Siris, S. G., Walsh, B. T., Bruno, R. L., & Wright, L. B. (1981). Comparison of imipramine- and nortriptyline-induced orthostatic hypotension: A meaningful difference. Journal of Clinical Psychopharmacology, 1(5), 316–319.
43. Thayssen, P., Bjerre, M., Kragh-Sørensen, P., Møller, M., Petersen, O. L., Kristensen, C. B., & Gram, L. F. (1981). Cardiovascular effects of imipramine and nortriptyline in elderly patients. Psychopharmacology, 74(4), 360–364.
44. Hiemke, C., Bergemann, N., Clement, H., Conca, A., Deckert, J., Domschke, K., Eckermann, G., Egberts, K., Gerlach, M., Greiner, C., Gründer, G., Haen, E., Havemann-Reinecke, U., Hefner, G., Helmer, R., Janssen, G., Jaquenoud, E., Laux, G., Messer, T., … Baumann, P. (2018). Consensus Guidelines for Therapeutic Drug Monitoring in Neuropsychopharmacology: Update 2017. Pharmacopsychiatry, 51(01/02), 9–62.
45. Ericksen, S. E. (1979). Recent advances in antidepressant drug treatment. The Western Journal of Medicine, 131(2), 104–113.
46. Hicks, J., Sangkuhl, K., Swen, J., Ellingrod, V., Müller, D., Shimoda, K., Bishop, J., Kharasch, E., Skaar, T., Gaedigk, A., Dunnenberger, H., Klein, T., Caudle, K., & Stingl, J. (2017). Clinical pharmacogenetics implementation consortium guideline (CPIC) for . CYP2D6 and CYP2C19 genotypes and dosing of tricyclic antidepressants: 2016 update. Clinical Pharmacology & Therapeutics, 102(1), 37–44.
47. Zhou, S., Li, P., Lyu, X., Lai, X., Liu, Z., Zhou, J., Liu, F., Tao, Y., Zhang, M., Yu, X., Tian, J., & Sun, F. (2025). Efficacy and dose–response relationships of antidepressants in the acute treatment of major depressive disorders: A systematic review and network meta-analysis. Chinese Medical Journal, 138(12), 1433–1438.
48. Baethge, C., Braun, C., Rink, L., Schwarzer, G., Henssler, J., & Bschor, T. (2022). Dose effects of tricyclic antidepressants in the treatment of acute depression – A systematic review and meta-analysis of randomized trials. Journal of Affective Disorders, 307, 191–198.
49. Biederman, J. (1991). Sudden death in children treated with a tricyclic antidepressant. Journal of the American Academy of Child and Adolescent Psychiatry, 30(3), 495–498.
50. Riddle, M. A., Geller, B., & Ryan, N. (1993). Another sudden death in a child treated with desipramine. Journal of the American Academy of Child and Adolescent Psychiatry, 32(4), 792–797.
51. Riemann, D., Voderholzer, U., Cohrs, S., Rodenbeck, A., Hajak, G., Rüther, E., Wiegand, M. H., Laakmann, G., Baghai, T., Fischer, W., Hoffmann, M., Hohagen, F., Mayer, G., & Berger, M. (2002). Trimipramine in primary insomnia: Results of a polysomnographic double-blind controlled study. Pharmacopsychiatry, 35(5), 165–174.
52. DailyMed. (2026). Trimipramine capsule.
53. DailyMed. (2023). Protriptyline hydrochloride tablets.
54. Moody, J. P., Whyte, S. F., MacDonald, A. J., & Naylor, G. J. (1977). Pharmacokinetic aspects of protriptyline plasma levels. European Journal of Clinical Pharmacology, 11(1), 51–56.
55. Labbate, L. A. (Ed.). (2010). Handbook of psychiatric drug therapy (6th ed). Wolters Kluwer Health/Lippincott Williams & Wilkins.
56. Keks, N., Hope, J., & Keogh, S. (2016). Switching and stopping antidepressants. Australian Prescriber, 39(3), 76–83.
57. Ogle, N. R., & Akkerman, S. R. (2013). Guidance for the Discontinuation or Switching of Antidepressant Therapies in Adults. Journal of Pharmacy Practice, 26(4), 389–396.
58. U.S. Food and Drug Administration. (2023). Prozac.
59. Juřica, J., & Žourková, A. (2013). Dynamics and persistence of CYP2D6 inhibition by paroxetine. Journal of Clinical Pharmacy and Therapeutics, 38(4), 294–300.
60. Garel, N., Greenway, K. T., Tabbane, K., & Joober, R. (2021). Serotonin syndrome: SSRIs are not the only culprit. Journal of Psychiatry & Neuroscience : JPN, 46(3), E369–E370.
