Q1 2026 in terugblik
In het kort
Q1 2026 bracht twee FDA-besluiten en één update van een klinische richtlijn. De FDA keurde milsaperidone goed en verwijderde de waarschuwing omtrent suïcidaliteit van GLP-1-receptoragonisten. De ACOG publiceerde bijgewerkte richtlijnen waarin zuranolone wordt gepositioneerd als de orale optie bij ernstige postpartumdepressie, nu brexanolone van de markt is teruggetrokken.
- Milsaperidone: een “nieuw” antipsychoticum zonder overtuigende klinische meerwaarde
- Milsaperidone is een actieve metaboliet van iloperidone; beide stoffen converteren in vivo naar elkaar en delen hetzelfde werkzaamheids-, veiligheids- en verdraagbaarheidsprofiel
- Er is vanaf maart 2026 geen evidence-based klinische reden om milsaperidone boven iloperidone voor te schrijven
- GLP-1 RA’s: geruststelling van patiënten
- De suïcidaliteitswaarschuwing was afkomstig van oudere afslankmiddelen, niet van GLP-1 RA-specifieke gegevens; zij is nu verwijderd
- Uit de beoordeling door de FDA bleek geen verhoogd risico op suïcidale gedachten, angst, depressie of psychose
- Een nationale cohortstudie uit 2026 suggereert dat semaglutide de verslechtering van depressie, angststoornissen en stoornissen in het gebruik van middelen mogelijk kan verminderen. Gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken zijn nodig om dit te bevestigen
- Zuranolone: bijgewerkte ACOG-richtlijn na de markttrekking van brexanolone
- Nu brexanolone niet langer beschikbaar is, heeft de ACOG in 2026 een Clinical Practice Update gepubliceerd waarin zuranolone wordt gepositioneerd als het orale alternatief bij ernstige postpartumdepressie (PHQ-9 ≥20 of EPDS ≥19)
- Praktische vereisten: een kuur van 14 dagen, eenmaal daags voor het slapengaan bij een vetrijke maaltijd; patiënten mogen gedurende 12 uur na elke dosis niet alleen voor hun kind zorgen
- Beperkingen:
- Geen head-to-head-gegevens ten opzichte van SSRI’s, SNRI’s of psychotherapie; werkzaamheidsgegevens reiken slechts tot dag 45
Milsaperidone (Bysanti) goedgekeurd voor schizofrenie en bipolaire stoornis
- De FDA keurde milsaperidone (Bysanti) in januari 2026 goed voor de behandeling van schizofrenie bij volwassenen en manie en gemengde manie bij een bipolaire-I-stoornis [1]
- Wat is milsaperidone?
- Milsaperidone is een actieve metaboliet van iloperidone
- Het heeft dezelfde farmacodynamische eigenschappen als iloperidone
- Farmacologie
- Regulatoire aspecten: new chemical entity (NCE) [1,4]
- Milsaperidone heeft de NCE-status gekregen: het maakt gebruik van het volledige klinische datapakket van iloperidone om werkzaamheid aan te tonen, terwijl het een eigen octrooibescherming tot 2044 geniet
- Bio-equivalent aan iloperidone over het volledige therapeutische dosisbereik
- Goedgekeurd via de 505(b)(2)-procedure: hiermee kan een nieuwe aanvraag steunen op bestaande klinische gegevens van een eerder goedgekeurd geneesmiddel, zonder nieuwe werkzaamheidsonderzoeken uit te voeren
- De werkzaamheidsbasis was volledig afkomstig van het klinische programma van iloperidone
- Vanda diende farmacokinetische bio-equivalentiegegevens in, geen nieuwe fase III-onderzoeken
- Praktische aspecten
- Titratie vereist:
- Iloperidone en milsaperidone vereisen een geleidelijke titratie over meerdere dagen om het risico op orthostatische hypotensie en syncope te beperken
- Tweemaal daags doseren
- Tweemaal daags doseren (BID) is een bekende barrière voor therapietrouw bij chronische psychiatrische aandoeningen [5]
- Titratie vereist:
- Bijwerkingen
- Beide geneesmiddelen dragen een risico op QTc-verlenging.
- Dit plaatst ze onder de atypische antipsychotica met een hoger risico op QTc-verlenging, vergelijkbaar met ziprasidone [6]
- Beide geneesmiddelen dragen een risico op QTc-verlenging.
- Commerciële context
- De octrooiexclusiviteit van iloperidone vervalt in november 2027; drie fabrikanten hebben al een aanvraag ingediend.
- De NCE-aanduiding van milsaperidone versterkt de commerciële positie van Vanda vóór het verstrijken van het octrooi op iloperidone in november 2027
- De octrooibescherming loopt door tot 2044, wat een beschermd actief voor pijplijnontwikkeling oplevert
- In de pijplijn [1]
- LAI-formulering
- De fysisch-chemische eigenschappen van milsaperidone lenen zich voor de ontwikkeling van lipide-esters voor langwerkende injecteerbare (LAI) formuleringen
- Momenteel in preklinische/vroege ontwikkeling
- Behandeling van MDD met eenmaal daagse dosering
- Milsaperidone wordt momenteel onderzocht als eenmaal daagse aanvullende behandeling bij therapieresistente ernstige depressie
- Het lopende klinische onderzoek wordt naar verwachting eind 2026 afgerond
- LAI-formulering
- Moeten we milsaperidone boven iloperidone verkiezen?
- Er is momenteel geen evidence-based klinische reden om milsaperidone boven iloperidone voor te schrijven
- Milsaperidone heeft vanaf maart 2026 hetzelfde werkzaamheids- en veiligheidsprofiel en dezelfde formuleringseigenschappen als iloperidone.
- Waarom zet Vanda in op milsaperidone als het momenteel geen klinisch voordeel biedt ten opzichte van iloperidone?
- De goedkeuring van milsaperidone kan beter worden omschreven als een regulatoir platform
- Door milsaperidone als nieuwe chemische entiteit te vestigen vóórdat iloperidone zijn exclusiviteit verliest, verzekert Vanda zich van een intellectueel-eigendomstraject voor een LAI-formulering en een eenmaal daagse indicatie bij MDD
- Beide indicaties zijn technisch haalbaar onder iloperidone, maar commercieel niet levensvatbaar met slechts circa 18 maanden exclusiviteit resterend vóór de komst van generieke middelen
Suïcidaliteitswaarschuwing voor GLP-1 RA’s verwijderd
- In januari 2026 verzocht de FDA fabrikanten de waarschuwing omtrent suïcidale gedachten en gedrag (SI/B) te verwijderen uit de etikettering van GLP-1-receptoragonisten [7]
- Betrokken producten: Saxenda (liraglutide), Wegovy (semaglutide) en Zepbound (tirzepatide) [8]
- Implicaties:
- GLP-1-agonisten dragen niet langer een waarschuwing voor suïcidale gedachten
- Patiënten kunnen worden gerustgesteld dat de FDA na een uitgebreide beoordeling van de beschikbare gegevens geen verhoogd risico op suïcidale gedachten en gedrag heeft vastgesteld
- Achtergrond
- De waarschuwing omtrent suïcidale gedachten en gedrag (SI/B) was opgenomen in de etikettering van GLP-1 RA’s ten tijde van de oorspronkelijke FDA-goedkeuringen
- De waarschuwing was niet gebaseerd op GLP-1 RA-specifieke gegevens
- Ze was overgenomen uit postmarketingrapportages van SI/B die waren waargenomen bij een reeks oudere geneesmiddelen die werden gebruikt of onderzocht voor gewichtsverlies
- Een verstorende factor: patiënten met obesitas en diabetes hebben een verhoogde basisprevalentie van depressie en angst [9]
- Eerdere observationele studies die psychiatrische bezorgdheid over GLP-1 RA’s opriepen, werden waarschijnlijk beïnvloed door deze onderliggende ziektelast
- GLP-1-agonisten die waren goedgekeurd voor glykemische controle bij diabetes mellitus type 2 hadden deze waarschuwing nooit gedragen
- Regulatoire geschiedenis
- Juli 2023: de FDA startte een onderzoek na ontvangst van postmarketingrapportages van SI/B bij gebruikers van GLP-1 RA’s
- Januari 2024: de FDA publiceerde een voorlopige Drug Safety Communication; de initiële beoordeling wees geen verband aan, maar onzekerheid bleef bestaan vanwege het geringe aantal SI/B-gevallen in individuele onderzoeken
- Januari 2026: de FDA rondt de uitgebreide beoordeling af en verzoekt om verwijdering van het label
- Bevindingen van de FDA
- Geen verhoogd risico op: suïcidale gedachten en gedrag, angst, depressie, prikkelbaarheid of psychose
- Methoden:
- Meta-analyse van 91 placebogecontroleerde onderzoeken, met inbegrip van 107.910 patiënten (60.338 op een GLP-1 RA; 47.572 op placebo)
- Retrospectieve cohortstudie op basis van zorgverzekeringsgegevens, waarbij het risico op opzettelijk zelfletsel werd vergeleken tussen gebruikers van GLP-1 RA’s en gebruikers van SGLT2-remmers
- Beoordeling van gepubliceerde observationele en gepoolde studies
- Opkomend bewijs: mogelijke psychiatrische voordelen
- Een nationale cohortstudie uit 2026 gaat verder dan het uitsluiten van schade [9]
- Belangrijkste bevindingen:
- Semaglutide werd geassocieerd met een 42 % lager risico op verslechtering van psychiatrische aandoeningen en liraglutide met een 18 % lager risico, vergeleken met perioden zonder gebruik bij dezelfde individuen
- Semaglutide werd specifiek geassocieerd met verminderde verslechtering van depressie, angst en stoornissen in het gebruik van middelen
- Op basis van observationele gegevens kan geen causaliteit worden vastgesteld; gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken zijn nodig om deze bevindingen te bevestigen
- Belangrijkste bevindingen:
- Een nationale cohortstudie uit 2026 gaat verder dan het uitsluiten van schade [9]
- Implicaties van het totale bewijsmateriaal
- De beschikbare gegevens ondersteunen de eerdere bezorgdheid over GLP-1 RA’s die psychiatrische uitkomsten zouden verslechteren niet
- Semaglutide heeft mogelijk betekenisvolle voordelen voor stemming en angst bij patiënten met comorbide diabetes of obesitas
- Dit wekt de mogelijkheid van een werkelijk psychiatrisch voordeel, in afwachting van bevestiging door gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken
Zuranolone bij ernstige postpartumdepressie: de Clinical Practice Update van de ACOG uit 2026
- In januari 2026 publiceerde het American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG) een Clinical Practice Update over zuranolone (Zurzuvae)
- Aanbeveling: [10]
- Overweeg zuranolone bij ernstige postpartumdepressie
- Aanvang: derde trimester of binnen 4 weken postpartum
- Behandelvenster: tot 12 maanden na de bevalling
- Overweeg zuranolone bij ernstige postpartumdepressie
- Over de aanbeveling betreffende ernst
- De voorschrijfinformatie van zuranolone bevat geen kwalificatie op het gebied van ernst
- De beperking van de ACOG tot ernstige postpartumdepressie weerspiegelt het onderzoeksontwerp: pivotale onderzoeken vereisten een HAMD-17 >26 (overeenkomend met ernstige ziekte)
- Werkzaamheid bij mildere presentaties is niet aangetoond
- Klinische drempelwaarde: PHQ-9 ≥20 of EPDS ≥19
- Farmacologie
- Zuranolone is een synthetisch neuroactief steroïd en positieve allosterische modulator (PAM) van GABA-A-receptoren [11]
- Het deelt zijn werkingsmechanisme met brexanolone (Zulresso), dat de intraveneuze voorganger was
- Beperkingen van het bewijs voor zuranolone [12,13]
- Geen head-to-head-gegevens ten opzichte van SSRI’s, SNRI’s of psychotherapie
- De vergelijkende effectiviteit ten opzichte van de standaardzorg is onbekend
- Werkzaamheidsgegevens reiken slechts tot dag 45 (4 weken na behandeling); er zijn geen gegevens buiten dit venster
- Geen head-to-head-gegevens ten opzichte van SSRI’s, SNRI’s of psychotherapie
- FDA-goedkeuring, scheduling en de markttrekking van brexanolone
- Zuranolone (Zurzuvae) ontving in augustus 2023 FDA-goedkeuring voor postpartumdepressie bij volwassenen
- Schedule IV-verdovend middel
- De FDA stelde benzodiazepine-achtige versterkende effecten, dosisafhankelijke eufore effecten en biochemische gelijkenis met barbituraten vast
- Brexanolone (Zulresso): eerste FDA-goedgekeurde behandeling specifiek voor postpartumdepressie (2019), met hetzelfde GABA-A PAM-werkingsmechanisme als zuranolone [14]
- Vereiste een continue klinische IV-infusie van 60 uur onder een REMS-programma
- Complexe logistiek en hoge kosten beperkten de toegankelijkheid in de praktijk ernstig
- Sage Therapeutics trok op 14 april 2025 de FDA-goedkeuring in, met zuranolone als orale opvolger
- Praktische aspecten [15]
- Behandelingskuur van 14 dagen, geen continue chronische therapie
- Eenmaal daagse dosering voor het slapengaan (QHS) bij een vetrijke maaltijd (400-1.000 kcal, 25-50 % vet)
- Kan worden gebruikt als monotherapie of als aanvulling op een stabiele SSRI/SNRI-behandeling
- Bijwerkingen
- CNS-depressie: somnolentie, duizeligheid, verwardheid. Klinisch meest significante bijwerkingen
- Patiënten mogen gedurende 12 uur na de dosis niet alleen voor hun kind zorgen (voeden, verschonen, in bad doen)
- Embryo-foetale toxiciteit: effectieve anticonceptie is vereist gedurende de kuur van 14 dagen en gedurende 1 week na de laatste dosis
Referenties
1. Vanda Pharmaceuticals Inc. (2026). Vanda
Pharmaceuticals Announces FDA Approval of BYSANTI™ (milsaperidone) for
the Treatment of Bipolar I Disorder and Schizophrenia — A New Chemical
Entity Opening New Horizons in Psychiatric Innovation. https://www.prnewswire.com/news-releases/vanda-pharmaceuticals-announces-fda-approval-of-bysanti-milsaperidone-for-the-treatment-of-bipolar-i-disorder-and-schizophrenia—a-new-chemical-entity-opening-new-horizons-in-psychiatric-innovation-302693941.html
2. Vanda Pharmaceuticals Inc. (2026). BYSANTI
(milsaperidone) Tablets Prescribing Information. https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2026/220358Orig1s000lbl.pdf
3. Vanda Pharmaceuticals Inc. (2026). FANAPT
(iloperidone) Tablets Prescribing Information. https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/daf/index.cfm?event=overview.process&ApplNo=022192
4. U.S. Food and Drug Administration. (n.d.). 21 CFR § 314.108
— New Drug Product Exclusivity. Retrieved March 22, 2026,
from https://www.law.cornell.edu/cfr/text/21/314.108
5. Medic, G., Higashi, K., Littlewood, K. J., Diez, T., Granström, O.,
& Kahn, R. S. (2013). Dosing Frequency and
Adherence in Chronic Psychiatric Disease: Systematic Review and
Meta-Analysis. Neuropsychiatric Disease and Treatment,
9, 119–131. https://doi.org/10.2147/NDT.S39303
6. Woosley, R. L., Romero, K. A., Gallo, T., Woosley, J., & Darpo,
B. (2013). A Thorough QTc Study of 3 Doses of
Iloperidone Including Metabolic Inhibition via CYP2D6 and/or CYP3A4 and
a Comparison to Quetiapine and Ziprasidone. Journal of
Clinical Pharmacology, 53(3), 289–295. https://doi.org/10.1177/0091270012442192
7. U.S. Food and Drug Administration. (2026). FDA Requests Removal of Suicidal Behavior and Ideation
Warning from Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Agonist (GLP-1 RA)
Medications. https://www.fda.gov/drugs/drug-safety-and-availability/fda-requests-removal-suicidal-behavior-and-ideation-warning-glucagon-peptide-1-receptor-agonist-glp
8. Novo Nordisk. (2026). SAXENDA (liraglutide)
Prescribing Information. https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2025/206321s022lbl.pdf
9. Taipale, H., Taylor, M., Lähteenvuo, M., Mittendorfer-Rutz, E.,
Tanskanen, A., & Tiihonen, J. (2026). Association between GLP-1
receptor agonist use and worsening mental illness in people with
depression and anxiety in sweden: A national cohort study. The
Lancet Psychiatry, 13, 119–131. https://doi.org/10.1016/S2215-0366(26)00014-3
10. Moore Simas, T. A., Hoffman, M. C., Roussos-Ross, K., Miller, E. S.,
Gandhi, M., & Shields, A. (2026). Zuranolone
and Brexanolone for the Treatment of Postpartum Depression.
Obstetrics & Gynecology, 147(1), e24–e28.
11. Sharma, R., Bansal, P., Saini, L., Sharma, N., & Dhingra, R.
(2024). Zuranolone, a Neuroactive Drug, Used in the
Treatment of Postpartum Depression by Modulation of GABA(A)
Receptors. Pharmacology, Biochemistry, and Behavior,
238, 173734. https://doi.org/10.1016/j.pbb.2024.173734
12. Deligiannidis, K. M., Meltzer-Brody, S., Maximos, B., Peeper, E. Q.,
Freeman, M., Lasser, R., Bullock, A., Kotecha, M., Li, S., Forrestal,
F., Rana, N., Garcia, M., Leclair, B., & Doherty, J. (2023). Zuranolone for the Treatment of Postpartum
Depression. The American Journal of Psychiatry,
180(9), 668–675. https://doi.org/10.1176/appi.ajp.20220785
13. Deligiannidis, K. M., Meltzer-Brody, S., Gunduz-Bruce, H., Doherty,
J., Jonas, J., Li, S., Sankoh, A. J., Silber, C., Campbell, A. D.,
Werneburg, B., Kanes, S. J., & Lasser, R. (2021). Effect of Zuranolone vs Placebo in Postpartum Depression:
A Randomized Clinical Trial. JAMA Psychiatry,
78(9), 951–959. https://doi.org/10.1001/jamapsychiatry.2021.1559
14. Sage Therapeutics, Inc. (2025). Withdrawal
of Approval of a New Drug Application for Zulresso (Brexanolone)
Solution, 100 Milligrams/20 Milliliters. https://www.federalregister.gov/documents/2025/03/14/2025-04101/sage-therapeutics-inc-withdrawal-of-approval-of-a-new-drug-application-for-zulresso-brexanolone
15. Biogen MA Inc. (2026). ZURZUVAE
(zuranolone) Capsules Prescribing Information. https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2024/217369s001lbl.pdf
