Lumateperone: farmacologie, indicaties, doseringsrichtlijnen en bijwerkingen

In het kort

Lumateperone (Caplyta) is een tweedegeneratie-antipsychoticum met sterke 5-HT2A-blokkade en zwakke D2-binding. Dit profiel verklaart waarom het middel voor extrapiramidale symptomen en akathisie vrijwel gelijk aan placebo scoort, prolactinesparend werkt en voor gewicht en metabole parameters op placeboniveau blijft. Daarmee is het een optie voor patiënten die een eerder antipsychoticum niet verdroegen ^[1–4]

Het is door de FDA goedgekeurd voor schizofrenie, voor bipolaire I/II-depressie (als monotherapie en als aanvullende therapie bij lithium of valproaat) en als aanvullende therapie bij MDD ^[1]

De afwegingen zijn de kleinste effectgrootte van de 24 antipsychotica in een recente meta-analyse van acute schizofrenie, somnolentie die beduidend hoger ligt dan bij placebo, en een prijs van uitsluitend het merkgeneesmiddel van circa $ 20.900 per jaar ^[1,4,5]

• Wanneer lumateperone te overwegen:
  • Als tweedelijns antipsychoticum gekozen op basis van verdraagbaarheid in plaats van werkzaamheid (zie Indicaties › Klinische positionering) ^[4]
  • Bipolaire I- of II-depressie, als monotherapie of als aanvulling op lithium of valproaat ^[6,7]
    • Werkzaam bij zowel bipolaire I als II, met een post-hoc gepoolde analyse die baat bij bipolaire II ondersteunt; een tweede monotherapiestudie was negatief ^[6,8,9]
  • MDD met onvoldoende respons op 1–2 antidepressiva, als augmentatie ^[1]
    • In twee netwerk-meta-analyses als eerste gerangschikt voor werkzaamheid onder adjuvante antipsychotica, maar laatste voor aanvaardbaarheid in de analyse die dit mat ^[10,11]
    • Beide analyses zijn gebaseerd op dezelfde twee studies, waarvan één door de fabrikant gefinancierd (zie Indicaties › Klinische positionering) ^[10,11]
• Overweeg alternatieven wanneer:
  • Snelle, robuuste controle van acute, ernstig geagiteerde psychose de prioriteit is
    • Middelen met hogere D2-affiniteit (olanzapine, risperidon) kunnen op korte termijn grotere symptoomreducties bewerkstelligen ^[4]
  • Sedatie onaanvaardbaar is (veiligheidskritisch werk, vastgestelde overdag optredende somnolentie)
    • Somnolentie lag in alle drie de studieprogramma’s twee- tot zesmaal hoger dan bij placebo ^[1]
  • Een CYP3A4-inductor zoals rifampicine, carbamazepine of fenytoïne niet vermeden kan worden ^[1,12]
  • Een lagere dosering gewenst is, zoals bij patiënten met een eerste episode ^[13]
    • Alleen 42 mg heeft bewezen werkzaamheid ^[1]
    • De lagere sterktes zijn bedoeld voor interacties en leverinsufficiëntie ^[1]
  • Kosten of formularium-toegang doorslaggevend zijn
  • Dementiegerelateerde psychose: geen goedgekeurde indicatie, en de omkaderde waarschuwing voor verhoogde mortaliteit is van toepassing, zoals bij alle antipsychotica ^[1]

Farmacodynamiek en werkingsmechanisme

• De antipsychotische en antidepressieve werking van lumateperone wordt toegeschreven aan gecombineerde antagonisme op 5-HT2A-receptoren en partieel agonisme op dopamine D2-receptoren, met aanvullende remming van de serotonine-transporter ^[1]
  • Serotonergische blokkade domineert bij therapeutische doses: de 5-HT2A-affiniteit is circa 60 maal hoger dan de D2-affiniteit (Ki 0,54 nM vs 32 nM) ^[1]

• Receptorbezetting is de voorgestelde verklaring voor het klinische profiel: serotonerg op de eerste plaats, en bij de goedgekeurde dosis onvoldoende D2-binding voor motorische of prolactine-effecten ^[1,2]

• Receptorbindingsprofiel ^[1,2]

Doelwit	Affiniteit	Werking	Klinische relevantie
5-HT2A	●●●●●	Antagonist	Primair doelwit; >80 % corticale bezetting na een enkele dosis van 7 mg (gezonde vrijwilligers)
Dopamine D2	●●●○○	Partieel agonist	Lage striatale bezetting (~39 %); EPS en prolactine vrijwel gelijk aan placebo in de schizofreniestudies
SERT	●●●○○	Remmer	Veronderstelde antidepressieve bijdrage; klinisch gezien mogelijke additie aan bijwerkingen van SSRI/SNRI (serotoninesyndroom, hyponatriëmie)
α1A/α1B-adrenerge receptor	●●●○○	Alleen binding (functie niet vermeld)	Orthostatische hypotensie is het grootst bij aanvang van de behandeling
H1 en muscarinerg	●○○○○	Alleen binding (functie niet vermeld)	Minimale binding is de voorgestelde basis van het gewichts- en metabool profiel op placeboniveau

Affiniteitspunten volgen de eigen categorieën van het label: ●●●●● hoog, ●●●○○ matig, ●○○○○ laag (minder dan 50 % remming bij 100 nM); de onderliggende Ki-waarden zijn 5-HT2A 0,54 nM, D2 32 nM, SERT 33 nM en α1A/α1B 100 nM of lager ^[1]

• Minimale off-target-binding is de voorgestelde basis van de verdraagbaarheid ^[1,2]
  • Minimale H1- en muscarinafiniteit is de voorgestelde verklaring voor de gewichts- en metabole veranderingen op placeboniveau op de korte termijn ^[1,2]
    • Het mechanisme van de somnolentie die in studies werd waargenomen, is niet vastgesteld; omdat H1-binding verwaarloosbaar is, is een antihistaminerg mechanisme onwaarschijnlijk ^[1,14]
    • 5-HT2A-antagonisme, dat langzame-golf-slaap bevordert bij selectieve 5-HT2A-antagonisten, en α1-adrenerge binding zijn de kandidaat-bijdragende factoren; geen van beide is direct getoetst voor lumateperone ^[14]
  • De muscarinafiniteit is laag, hoewel droge mond een in het label vermelde veelvoorkomende reactie is (zie Bijwerkingen)
    • In de netwerk-meta-analyse voor acute schizofrenie waren anticholinerge bijwerkingen met lumateperone niet te onderscheiden van placebo, op basis van drie studies met brede betrouwbaarheidsintervallen, en lagen ze onder de percentages bij quetiapine en clozapine ^[1,4]

Farmacokinetiek

Metabolisme

• CYP3A4 is de pathway met klinische overwegingen ^[1]
  • Het is de enige pathway waarvoor het label een dosisaanpassing of vermijding voorschrijft

• Geen dosisaanpassing nodig bij UGT-remmers, inclusief valproaat, hoewel glucuronidemetabolieten ongeveer de helft van het circulerende geneesmiddelgerelateerde materiaal uitmaken ^[1]

• In vitro vertoont lumateperone weinig tot geen remming of inductie van de belangrijkste CYP-enzymen en lijkt geen substraat te zijn van P-gp of BCRP ^[1]

  • Het is onwaarschijnlijk dat het de spiegels van gelijktijdig voorgeschreven geneesmiddelen beïnvloedt

Beschikbaarheidsoverwegingen en voedseleffect

• De absolute orale biologische beschikbaarheid is laag (ongeveer 4,4 %), wat consistent is met een uitgebreid first-pass-metabolisme; Cmax na 1–2 uur ^[1]
• Kan worden ingenomen met of zonder voedsel ^[1]
  • Een vetrijke maaltijd verlaagt de piekconcentratie met ongeveer een derde en vertraagt deze met ongeveer een uur, zonder dat de totale blootstelling verandert (zie Toedieningsvormen) ^[1]

Halfwaardetijd

• Terminale halfwaardetijd van ongeveer 18 uur; steady state na ongeveer 5 dagen bij eenmaal daagse orale toediening ^[1]
• Geen klinisch betekenisvolle farmacokinetische verschillen op basis van leeftijd, geslacht of etniciteit, hoewel in de werkzaamheidsstudies vrijwel geen patiënten van 65 jaar of ouder waren opgenomen ^[1]

Geneesmiddelinteracties

Farmacokinetische interacties

• CYP3A4-inductoren: vermijden, als klasse en niet alleen de sterke; rifampicine schafte de blootstelling vrijwel geheel af, en het label schrijft voor de combinatie te vermijden in plaats van de dosis te verhogen ^[1]
• CYP3A4-remmers: dosis verlagen ^[1,15]
  • Itraconazol (sterk) verhoogde de AUC 3,8-voudig; diltiazem (matig) 2,3-voudig
  • Grapefruitsap wordt beschouwd als een sterke of matige remmer, afhankelijk van de bereiding; het eenvoudigste advies is het te vermijden
• Geen aanpassing nodig ^[1]
  • UGT-remmers (probenecid, valproïnezuur)
  • Wanneer lumateperone wordt gecombineerd met CYP3A4-substraten (midazolam niet beïnvloed)

Farmacodynamische interacties

• Serotonine-heropnameremmers: monitoren, niet vermijden ^[1]
  • De matige SERT-activiteit kan bijdragen aan reacties die geassocieerd zijn met SRI-gebruik (serotoninesyndroom, hyponatriëmie), hoewel in de MDD-studies geen klinisch significante interactie werd waargenomen bij adjunctief gebruik van SSRI’s/SNRI’s
  • Postmarketingrapportages laten een signaal voor het serotoninesyndroom zien in één FAERS-analyse, maar niet in een tweede (zie Bijwerkingen › Tolerabiliteitsoverwegingen) ^[16,17]
• Additief risico bij gelijktijdig gebruik van andere geneesmiddelen die somnolentie of orthostatische hypotensie kunnen veroorzaken, zoals antihypertensiva:
  • Controleer orthostatische vitale parameters bij aanvang van de behandeling en beoordeel het valrisico bij kwetsbare patiënten ^[1]

Toedieningsvormen

• Capsules: 42 mg, 21 mg, 10,5 mg ^[1]
  • De sterktes zijn uitgedrukt als lumateperonbase, niet als het tosilaatzout
  • Merknaam: Caplyta, geleverd in flacons van 30 ^[1]; er is per september 2026 geen generisch geneesmiddel op de markt in de VS ^[5,18]
• Dosering:
  • 42 mg eenmaal daags is de start-, doel- en maximumdosis voor alle drie de indicaties ^[1]
    • Dosistitratie is niet noodzakelijk
    • Er is geen startdosis onder de 42 mg goedgekeurd
  • De lagere sterktes zijn beschikbaar voor dosisreductie, niet voor titratie ^[1]
    • 21 mg bij gebruik van een matige CYP3A4-remmer, of bij matige tot ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh B of C)
    • 10,5 mg bij gebruik van een sterke CYP3A4-remmer
    • Het label specificeert geen dosisreductie bij nierfunctiestoornis (zie Gebruik bij speciale populaties)
  • Inname met of zonder voedsel ^[1]
    • Inname ’s avonds is de gebruikelijke praktijk en kan op basis van indirect bewijs somnolentie verminderen ^[2,19]
    • Inname bij een vetrijke maaltijd verlaagt de piekconcentratie met een derde zonder de totale blootstelling te verminderen, en is een praktische aanpak om somnolentie te beperken ^[1,2,19]
• De afweging bij een vaste dosis
  • Iedere patiënt begint direct met de volledige dosis, zodat somnolentie en duizeligheid de bijwerkingen zijn waarvoor gewaarschuwd dient te worden ^[1]
  • Deze bijwerkingen waren overwegend mild in de pivotale studies, en avonddosering is de praktische oplossing (hoe de vaste dosis de aanvaardbaarheidsdata heeft beïnvloed, is beschreven onder Indicaties › Klinische positionering) ^[1,2]
  • Het ontbreken van een lagere dosis beperkt ook het gebruik in situaties waarin een kleinere dosis de voorkeur zou verdienen, zoals bij patiënten met een eerste psychose, die mogelijk lagere doses nodig hebben ^[13]

Indicaties

Klinische positionering

• Het meest te beschouwen als een op verdraagbaarheid gebaseerd antipsychoticum van de tweede lijn: minder bijwerkingen dan de meeste alternatieven, maar de laagste acute werkzaamheid van de 24 vergeleken antipsychotica ^[4]
  • Wat het middel aanbeveling geeft, is het gunstige profiel ten aanzien van metabole effecten, EPS en prolactine, en de eenvoud van dosering — niet de klinische werkzaamheid ^[1,4]
  • Dezelfde netwerkmeta-analyse suggereert aripiprazol wanneer verdraagbaarheid de primaire overweging is, omdat dat middel een middelmatige werkzaamheid behoudt
    • Lumateperone scoorde laag op werkzaamheid, ook na correctie voor placebo-respons ^[4]
  • Uitsluitend als merkgeneesmiddel beschikbaar, zonder generisch alternatief in welke sterkte dan ook, wat het gebruik als tweedelijnsbehandeling verder ondersteunt ^[5,20]
• Het meest aangewezen wanneer het verdraagbaarheidsprofiel de doorslaggevende overweging is, bij bipolaire depressie (inclusief bipolair II), of als augmentatie bij een onvoldoende respons op een antidepressivum
• Geef de voorkeur aan alternatieven:
  • Wanneer maximale acute antipsychotische werkzaamheid vereist is
  • Wanneer een onvermijdelijke CYP3A4-inductor wordt gebruikt
  • Wanneer kosten of toegankelijkheid een bezwaar vormen
• De vaste dosis van 42 mg bepaalt de aanvaardbaarheidsdata. In de netwerkmeta-analyse voor adjunctieve behandeling bij een depressieve stoornis (MDD) scoorde lumateperone het hoogst op werkzaamheid, maar het laagst op staking om welke reden dan ook ^[10]
  • In de trials werd één vaste dosis van 42 mg gebruikt, terwijl de comparatoren werden onderzocht bij meerdere vaste en flexibele doses; verdraagbaarheid en studieontwerp zijn daardoor deels met elkaar verweven. De auteurs laten open of een inloopfase met 10,5–21 mg vroegtijdige uitval zou verminderen, en het label adviseert 42 mg zonder titratie ^[1,10]
  • In de praktijk: avonddosering en het waarschuwen van patiënten voor sedatie, die in de fase 3-studie bij schizofrenie overwegend mild was ^[2]

Door de FDA goedgekeurde indicaties

Schizofrenie (volwassenen)

• Goedgekeurd voor de behandeling van schizofrenie bij volwassenen ^[1]
  • De werkzaamheid werd aangetoond in twee acute trials van 4 weken bij 42 mg; hogere en lagere doses waren niet consistent superieur aan placebo ^[1,2,21]
• Onderhoudsbehandeling en terugvalpreventie: nieuwe labelgegevens, april 2026 ^[1,22]
  • De FDA keurde in april 2026 een sNDA goed waarmee gegevens over terugvalpreventie aan het label worden toegevoegd; de aankondiging volgde op 27 april ^[22]
    • Wat veranderde, is het bewijs in het label, niet de indicatie: dezelfde drie indicaties blijven van kracht ^[1]
    • De praktische betekenis is grotendeels regulatoir en gericht op vergoedende instanties, aangezien onderhoudsbehandeling al de standaardpraktijk was
  • Het bewijs betreft een gerandomiseerde onttrekkingsstudie: patiënten die gestabiliseerd waren na 18 weken open-label lumateperone werden gerandomiseerd naar voortzetting van 42 mg of overschakeling naar placebo; voortzetting vertraagde terugval. Het ontwerp laat zien dat doorgaan met het middel beter is dan stoppen bij patiënten die er al goed op reageren; een vergelijking met een ander antipsychoticum is niet mogelijk ^[1,22]
• Vergelijking met andere antipsychotica bij schizofrenie
  • Werkzaamheid: het kleinste effect op de totale symptomen van de 24 antipsychotica in een netwerkmeta-analyse uit 2026 bij acute schizofrenie, en laag zelfs na correctie voor placebo-respons ^[4]
    • Een afzonderlijke netwerkmeta-analyse uit 2025 vond geen significante scheiding van lumateperone van placebo op de PANSS ^[23]
  • Verdraagbaarheid: behoort tot de beste in dezelfde analyse ^[4]

Bipolaire I- of II-depressie (volwassenen)

• Goedgekeurd voor depressieve episodes geassocieerd met een bipolaire I- of II-stoornis, als monotherapie en als adjunctieve therapie bij lithium of valproaat ^[1]
  • Monotherapie (6 weken): de positieve trial toonde werkzaamheid bij zowel bipolair I als bipolair II, met een matige effectgrootte ^[6]
    • Een tweede monotherapietrial onderscheidde zich bij geen van beide doses van placebo; de auteurs schrijven dit toe aan een hoge placebo-respons. Bij afwezigheid van een actieve comparator is niet te onderscheiden of het een mislukte trial dan wel een negatieve trial betreft ^[9]
  • Adjunctief bij lithium of valproaat (6 weken): een kleiner effect bij 42 mg, en de dosis van 28 mg onderscheidde zich niet van placebo op het primaire eindpunt ^[1,7]
  • Bipolair II specifiek: een gepoolde post-hocanalyse van de latere fase-trials ondersteunt het voordeel in deze historisch ondervertegenwoordigde groep ^[8]
  • Duurzaamheid: uitsluitend open-label-extensiegegevens (6 maanden na de negatieve monotherapietrial, 58 % voltooiing, geen controlegroep), zonder noemenswaardige verandering in gewicht, metabole parameters, prolactine of EPS ^[24]
• Positie ten opzichte van alternatieven bij bipolaire depressie
  • Werkzaamheid: lager gerangschikt dan quetiapine en lurasidon voor respons in een netwerkmeta-analyse uit 2024 van de door de FDA goedgekeurde antipsychotica, en onderscheidde zich niet van placebo op remissie ^[25]
    • Een netwerkmeta-analyse uit 2026 vond een klein effect op depressieve symptomen in de analyse met een laag risico op bias — het kleinste effect onder de middelen die zich van placebo onderscheidden; geen enkel middel was beter dan placebo op respons of remissie ^[26]
  • Verdraagbaarheid: de laagste gewichtstoename van de klasse, maar meer somnolentie dan placebo en dan lurasidon ^[25]
  • Al met al een optie met een gunstig verdraagbaarheidsprofiel, eerder dan de meest krachtige optie, met name als monotherapie en bij bipolair II ^[6,25]

Adjunctieve behandeling van MDD (volwassenen), toegevoegd november 2025

• Goedgekeurd als adjunctieve therapie bij antidepressiva voor MDD bij volwassenen; de registratiestudies includeerden patiënten met een onvoldoende respons op één of twee eerdere antidepressiva ^[1]
  • Een matig effect: depressiescores daalden in elk van de twee trials na 6 weken 4,5 tot 5 MADRS-punten meer dan bij placebo (effectgroottes 0,56 en 0,61) ^[1,27,28]
  • In de praktijk: één extra responder per 5 behandelde patiënten en één extra remissie per 9 (NNT 5 en 9 in één trial, vergelijkbaar wanneer beide trials worden gepoold) ^[27,29]
  • Eerste op werkzaamheid onder de door de FDA goedgekeurde adjunctieve antipsychotica in twee netwerkmeta-analyses, waarvan één gefinancierd door de fabrikant ^[10,11]
    • De meta-analyse die aanvaardbaarheid mat, plaatste het middel op de laatste positie (zie Klinische positionering) ^[10]
  • Duurzaamheid: uitsluitend open-label-extensiegegevens, met aanhoudende verbetering en geen noemenswaardige cardiometabole verandering over 6 maanden, ongecontroleerd ^[30]

Off-label en opkomende toepassingen

Depressie met gemengde kenmerken

• Niet FDA-goedgekeurd, maar een gerandomiseerde studie met 42 mg monotherapie verbeterde de depressie bij MDD en bij bipolaire depressie met gemengde kenmerken ^[31]
  • Het effect was matig tot groot, zonder manische omslag ^[31]
  • Een eerdere post-hocanalyse van de bipolaire depressiestudies toonde voordeel ongeacht de aanwezigheid van gemengde kenmerken ^[32]
• Kan worden overwogen als een redelijke opkomende optie bij depressieve episoden met subsyndromatische gemengde (manische/hypomanische) kenmerken, waarbij monotherapie met een antidepressivum problematisch is

Bijwerkingen

Lumateperone wordt over het algemeen goed verdragen. In de tot op heden uitgevoerde studies bleven gewicht, glucose- en lipidenwaarden op placeboniveau, waren EPS en akathisie vergelijkbaar met placebo, en werd prolactine minimaal beïnvloed ^[1,3,4]. Dit bewijs is kortetermijn van aard en grotendeels afkomstig van sponsorgestuurde studies; beschouw “gewichtsneutraal” dan ook als het huidige beeld en niet als een vaststaande eigenschap. De meest voorkomende bijwerkingen zijn slaperigheid/sedatie, duizeligheid, droge mond en misselijkheid ^[1]

Meest voorkomende bijwerkingen

Neurologisch/psychiatrisch

• Slaperigheid/sedatie ^[1]
  • Het grootste verschil ten opzichte van placebo bij schizofrenie en bipolaire depressie; bij adjunctieve MDD waren duizeligheid en droge mond even groot of groter
  • Schizofrenie 24 % vs. 10 % placebo; bipolaire depressie 13 % vs. 3 %; adjunctieve MDD 12 % vs. 2 %
  • Het label schrijft geen tijdstip voor; de stemmingsstudies doseerden ’s avonds als ontwerpmaatregel (zie Toedieningsvormen) ^[6,27,28]
  • Middenklasse binnen de geneesmiddelengroep voor sedatie, in tegenstelling tot de rest van het profiel: twee netwerkmeta-analyses plaatsen lumateperone op meer dan het dubbele van placebo ^[4,23]
• Duizeligheid (inclusief posturaal): schizofrenie 5 %, bipolair 8-11 %, MDD 17 % (vs. 5 % placebo) ^[1]
  • Orthostatische hypotensie: 0,7 % vs. 0 % bij schizofrenie, geen bij bipolaire depressie, 6,6 % vs. 6,2 % bij adjunctieve MDD; controleer orthostatische vitale parameters bij aanvang bij patiënten die gevoelig zijn voor hypotensie ^[1]
• Hoofdpijn (bipolair 14 % vs. 8 %; MDD 19 % vs. 13 %) en vermoeidheid (MDD 8 % vs. 2 %) ^[1]

Gastro-intestinaal

• Misselijkheid (8-9 %), droge mond (5-13 %), braken, diarree: overwegend licht tot matig ernstig in de studie die ernst rapporteerde ^[1,27]
  • Droge mond treedt op ondanks lage muscarinerge affiniteit; het label vermeldt hiervoor geen mechanisme ^[1]
• Verhoogd creatinekinase (4 % vs. 1 %) en verhoogde transaminasen (2 % vs. 1 %) in de schizofreniestudies ^[1]

Metabolisme en endocrinologie

• Gewicht: op placeboniveau in de studies, met één afwijkende bevinding
  • Kortetermijngewichtsverandering en het aandeel patiënten met een gewichtstoename van ≥7 % waren vergelijkbaar met placebo in de schizofrenie-, bipolaire en MDD-programma’s ^[1,3]
  • Netwerkmeta-analyses bij acute schizofrenie, bipolaire depressie en adjunctieve MDD bevestigen dit en plaatsen lumateperone aan de lage kant van de geneesmiddelengroep voor gewichtstoename (op basis van één studie bij bipolaire depressie en een exploratieve uitkomstmaat bij MDD) ^[4,10,25]
  • Langetermijn open-labelgegevens toonden een nettoverlies van lichaamsgewicht bij schizofrenie (ongeveer −3 kg na 1 jaar, in een studie die 38 % van de patiënten voltooide) en geen verandering bij bipolaire depressie en MDD gedurende 6 maanden ^[1,33]
  • Eén afwijkende bevinding: een kleinere netwerkmeta-analyse, uitsluitend gebaseerd op de twee kortetermijn schizofreniestudies, rapporteerde een hoger risico op gewichtstoename van ≥7 %; de primaire analyse gebruikte voor elke studie de hoogste dosisarm, in één studie tweemaal de goedgekeurde dosis ^[23]
    • Deze bevinding weegt minder zwaar dan de grotere analyses hierboven, maar is het waard te kennen voordat gewichtsneutraliteit als vaststaand wordt gepresenteerd
• Glucose en lipiden
  • Kortetermijnveranderingen in nuchtere glucose, insuline, cholesterol en triglyceriden waren vergelijkbaar met placebo ^[1]
  • Het label vraagt nog steeds om nuchtere glucose en lipiden bij aanvang en periodiek, en gewicht bij aanvang en regelmatig, en vermeldt meldingen van hyperglykemie ^[1]
    • In de 1-jarige open-label schizofrenietstudie verschoof 8 % naar een hoge nuchtere glucose en bereikte 5 % van de patiënten met een normaal HbA1c een waarde van 6,5 % of hoger ^[1]
  • De prevalentie van het metabool syndroom bleef nagenoeg onveranderd in beide armen in een door de sponsor gefinancierde post-hocanalyse van twee bipolaire depressiestudies, gepubliceerd als congresabstract ^[34]
• Prolactine
  • Minimaal effect: verhoogd prolactine werd gerapporteerd bij 2 % vs. 0 % in de adjunctieve bipolaire studie, en de netwerkmeta-analyse uit 2026 plaatste lumateperone bij de middelen die prolactine het minst verhogen ^[1,4]

Motorisch (EPS en akathisie)

• Bijna-placebo-percentages in het grootste deel van het programma ^[1]
  • Schizofrenie: totale EPS-gerelateerde events 6,7 % vs. 6,3 % placebo
  • Bipolaire depressie: 1,3 % vs. 1,1 % als monotherapie, 4 % vs. 2,3 % als aanvullende therapie bij lithium of valproaat
  • Akathisie/rusteloosheid als aanvullende therapie bij MDD: ~1 % vs. ~0,8 % placebo
• Kanttekening: in de aanvullende MDD-trials waren niet-akathisie-EPS-events 5 % vs. 0,8 % bij placebo, voornamelijk tremor (4 % vs. minder dan 1 %); in de trial die het tijdstip van optreden en de ernst rapporteerde, begonnen de meeste gevallen in de eerste 2 weken en waren de meeste mild ^[1,27]
  • Akathisie zelf bleef op placeboniveau in dezelfde trials
  • Vraag bij gebruik als antidepressivum-adjunct niet alleen naar rusteloosheid, maar ook naar tremor en stijfheid

Ernstige of zeldzame bijwerkingen

QT-verlenging

• Minimaal bij therapeutische dosis: placebo-gecorrigeerde QTcF +4,9 msec bij 42 mg ^[1]
• Een groter effect (+15,8 msec) trad alleen op bij 3× de aanbevolen dosis ^[1]

Klassegebonden waarschuwingen voor antipsychotica

• Maligne neurolepticasyndroom en tardieve dyskinesie blijven klassegebonden waarschuwingen ^[1]
• Verhoogde mortaliteit bij oudere patiënten met dementiegerelateerde psychose (omkadering waarschuwing) en cerebrovasculaire events, waaronder beroerte, in dezelfde populatie (waarschuwing); niet goedgekeurd voor dit gebruik ^[1]
• Leukopenie en neutropenie zijn gemeld bij gebruik van lumateperone ^[1]
  • Monitor het CBC gedurende de eerste maanden bij patiënten met een laag aantal witte bloedcellen/ANC of een voorgeschiedenis van geneesmiddelgeïnduceerde leukopenie
  • Staak de behandeling als het ANC daalt onder 1000/mm³ ^[1]

Suïcidale gedachten en gedragingen (omkadering waarschuwing)

• Conform de klassegebonden omkadering waarschuwing voor antidepressiva: verhoogd risico op suïcidale gedachten en gedragingen bij patiënten < 25 jaar ^[1]
  • Monitor nauwlettend bij het starten van de behandeling en bij dosiswijzigingen

Verdraagzaamheidsoverwegingen

• Geen enkele bijwerking leidde bij meer dan 2 % van de patiënten tot staken van de behandeling in enig programma ^[1]
  • Bij aanvullende therapie bij MDD stopten echter meer patiënten wegens bijwerkingen dan bij placebo, hetgeen consistent is met de laatste positie op het gebied van acceptabiliteit onder de aanvullende antipsychotica (zie Indicaties › Klinische positionering) ^{[10,27,28,35]}
• Post-marketingmeldingen bij de FDA laten disproportionele rapportage zien van manie en hypomanie, serotoninesyndroom, somnolentie, tardieve dyskinesie en maligne neurolepticasyndroom
  • Dit zijn meldingssignalen zonder noemers, geen incidentiecijfers, maar relevant om te kennen bij bipolaire depressie en wanneer een SSRI of SNRI wordt gebruikt; een tweede, langere FAERS-analyse reproduceerde het serotoninesyndroom-signaal niet ^[16,17]

Gebruik bij speciale populaties

Zwangerschap

• Humane zwangerschapsgegevens specifiek voor lumateperone zijn beperkt tot casusrapporten en onvoldoende om een risico op aangeboren afwijkingen, miskramen of nadelige maternale of foetale uitkomsten vast te stellen ^[1]
• Bewijs op klasseniveau ondersteunt niet dat antipsychotica als grote teratogenen worden beschouwd: een meta-analyse uit 2026 van meer dan 10 miljoen zwangerschappen vond een grenswaardige, niet-significante toename van aangeboren afwijkingen in het algemeen en geen toename bij tweedegeneratie-antipsychotica als klasse ^[36]
  • Vroeggeboorte is de uitkomst die wel afzonderlijk naar voren kwam, met matige tot hoge heterogeniteit; confounding door de ernst van de aandoening is moeilijk uit te sluiten. Geen van deze bevindingen is specifiek voor lumateperone ^[36]
• Blootstelling in het derde trimester brengt een risico op extrapiramidale symptomen en/of onttrekkingsverschijnselen bij de neonaat met zich mee; monitor de pasgeborene en behandel eventuele symptomen zodra deze zich voordoen ^[1]
• Diergegevens: geen misvormingen bij ratten of konijnen bij veelvouden van de maximale humane dosis; het enige signaal nabij het klinische bereik is een kleiner aantal levend geboren jongen bij ongeveer het dubbele van die dosis ^[1]
• Beheer via gezamenlijke besluitvorming, waarbij de risico’s van onbehandelde ziekte (recidief, ziekenhuisopname, suïcide) worden afgewogen tegen deze signalen ^[1,36]

Borstvoeding

• Lage overdracht naar moedermelk ^[1]
  • Geschatte dagelijkse zuigelingsdosis 0,0004 mg/kg/dag, een relatieve zuigelingsdosis van 0,06 %, ruim onder de 10 % die conventioneel als verenigbaar met borstvoeding wordt beschouwd ^[1,37]
  • Belangrijke circulerende metabolieten verschenen in moedermelk in vergelijkbaar lage hoeveelheden; anilinesmetabolieten lagen onder de kwantificeerbare niveaus in moedermelk en maternaal plasma
• Er zijn nog geen gegevens over effecten op de zuigeling die borstvoeding krijgt of op de melkproductie ^[1]

Vrouwen en mannen met reproductief potentieel

• Dierexperimentele bevindingen suggereren dat lumateperone de vruchtbaarheid bij beide geslachten kan aantasten ^[1]
• Het label vermeldt uitsluitend dierexperimentele bevindingen en beschrijft geen humane vruchtbaarheidsgegevens ^[1]

Leverinsufficiëntie

• Licht (Child-Pugh A): geen dosisaanpassing ^[1]
• Matig of ernstig (Child-Pugh B of C): verlagen naar 21 mg eenmaal daags ^[1]

Nierinsufficiëntie

• Het label stelt geen dosisaanpassing op basis van nierfunctie voor; dialyse wordt niet besproken ^[1]

Oudere volwassenen

• Geen specifieke dosisaanpassing, maar de onderbouwing is beperkt ^[1]
• De omkadering met een zwarte kaderwaarchuwing voor verhoogde mortaliteit bij oudere volwassenen met dementie-gerelateerde psychose is van toepassing; lumateperone is niet goedgekeurd voor dit gebruik ^[1]
• Het risico op tardieve dyskinesie is het hoogst bij oudere volwassenen, met name bij oudere vrouwen ^[1]
• Let op hyponatriëmie bij combinatie met een serotonine-heropnameremmer ^[1]

Merknamen

• VS: Caplyta ^[1]
  • Alleen als merknaam verkrijgbaar: vijf generieke aanvragen hebben een voorlopige FDA-goedkeuring, wat commercialisering niet toestaat; de patentschikking van januari 2025 met één aanvrager staat die aanvrager toe om vanaf juli 2040, of eerder onder bepaalde omstandigheden, een generiek geneesmiddel op de markt te brengen ^[18,20,38]
• Canada: momenteel niet goedgekeurd ^[39]
• Overige landen/regio’s:
  • Argentinië: Neuronovo 42 (Bagó), uitsluitend 42 mg, goedgekeurd voor schizofrenie en bipolaire depressie, maar niet als aanvullende behandeling bij een depressieve stoornis (MDD) ^[40,41]
  • India: in december 2024 goedgekeurd door de CDSCO voor uitsluitend bipolaire depressie (Sun Pharma, 42 mg capsules), na een aanbeveling van een expertcommissie in oktober 2024 ^[42,43]
  • Geen handelsvergunning gevonden in de registers van de EMA (EU), het VK, Australië, Japan of Zuid-Korea per september 2026 ^[44–49]

Referenties

1. Intra-Cellular Therapies, Inc. (2026). CAPLYTA (lumateperone) capsules, for oral use: US prescribing information.

2. Correll, C. U., Davis, R. E., Weingart, M., Saillard, J., O’Gorman, C., Kane, J. M., Lieberman, J. A., Tamminga, C. A., Mates, S., & Vanover, K. E. (2020). Efficacy and Safety of Lumateperone for Treatment of Schizophrenia: A Randomized Clinical Trial. JAMA Psychiatry, 77(4), 349–358.

3. Satodiya, R. M., Brown, V. R., Njuguna, S. W., & Bied, A. M. (2022). A Systematic Review of Clinical Trials on Lumateperone and Its Effects on Body Weight. Journal of Clinical Psychopharmacology, 42(5), 495–499.

4. Schneider-Thoma, J., Zhu, Y., Qin, M., Dong, Y., Guan, S., Wang, J., Tian, J., Lin, X., Rodolico, A., Siafis, S., Bighelli, I., Wehner, M., Veith, C., Krayer, F., Scheuring, E., Davis, J. M., Priller, J., Nikolakopoulou, A., Salanti, G., … Leucht, S. (2026). Comparative efficacy and tolerability of antidopaminergic and muscarinic antipsychotics for acute schizophrenia: A network meta-analysis of randomised controlled trials indexed in international English and Chinese databases. The Lancet, 407(10531), 876–891.

5. Centers for Medicare & Medicaid Services. (2026). National average drug acquisition cost (NADAC): Weekly comparison file. Medicaid.gov open data.

6. Calabrese, J. R., Durgam, S., Satlin, A., Vanover, K. E., Davis, R. E., Chen, R., Kozauer, S. G., Mates, S., & Sachs, G. S. (2021). Efficacy and Safety of Lumateperone for Major Depressive Episodes Associated With Bipolar I or Bipolar II Disorder: A Phase 3 Randomized Placebo-Controlled Trial. American Journal of Psychiatry, 178(12), 1098–1106.

7. Suppes, T., Durgam, S., Kozauer, S. G., Chen, R., Lakkis, H. D., Davis, R. E., Satlin, A., Vanover, K. E., Mates, S., McIntyre, R. S., & Tohen, M. (2023). Adjunctive lumateperone (ITI-007) in the treatment of bipolar depression: Results from a randomized placebo-controlled clinical trial. Bipolar Disorders, 25(6), 478–488.

8. Durgam, S., Lakkis, H., Kozauer, S. G., Chen, C., & McIntyre, R. S. (2025). Efficacy of Lumateperone in depression associated with bipolar II disorder: A pooled analysis of late-phase clinical trials. CNS Spectrums, 30(1), e80.

9. Correll, C. U., Durgam, S., Kozauer, S. G., Lakkis, H. D., Chen, C., Vanover, K. E., Mates, S., & Davis, R. E. (2026). Lumateperone monotherapy for major depressive episodes associated with bipolar disorder: Efficacy and safety in a randomized placebo-controlled trial. International Clinical Psychopharmacology, 41(2), 120–129.

10. McIntyre, R. S., Stahl, S. M., Shim, S. R., Pompili, M., Goldberg, J. F., Correll, C. U., Kwan, A. T. H., Dri, C. E., Xu, H., Vinberg, M., & Rhee, T. G. (2026). Adjunctive Antipsychotics in Major Depressive Disorder: A Systematic Review and Network Meta-Analysis. JAMA Psychiatry, 83(7), 741–750.

11. Cutler, A. J., Lemyre, A., Zhang, Q., Mao, C., Totev, T. I., Gauthier-Loiselle, M., Wu, Y., Liu, J., Hashim, M., Namjoshi, M., Sheehan, J. J., Pilon, D., Lefebvre, P., Khoury, A. C. E., & Citrome, L. (2026). Efficacy and Safety of Lumateperone and Other Atypical Antipsychotics Approved as Adjunctive Treatment for Major Depressive Disorder in the United States: A Network Meta-Analysis. Advances in Therapy, 43(9), 4079–4103.

12. US Food and Drug Administration. (2023). Drug development and drug interactions: Table of substrates, inhibitors and inducers. FDA web page, content current as of 5 June 2023.

13. Siafis, S., Wu, H., Wang, D., Burschinski, A., Nomura, N., Takeuchi, H., Schneider-Thoma, J., Davis, J. M., & Leucht, S. (2023). Antipsychotic dose, dopamine D2 receptor occupancy and extrapyramidal side-effects: A systematic review and dose-response meta-analysis. Molecular Psychiatry, 28(8), 3267–3277.

14. Snyder, G. L., Vanover, K. E., Zhu, H., Miller, D. B., O’Callaghan, J. P., Tomesch, J., Li, P., Zhang, Q., Krishnan, V., Hendrick, J. P., Nestler, E. J., Davis, R. E., Wennogle, L. P., & Mates, S. (2015). Functional profile of a novel modulator of serotonin, dopamine, and glutamate neurotransmission. Psychopharmacology, 232(3), 605–621.

15. US Food and Drug Administration. (2020). Drug development and drug interactions: Table of substrates, inhibitors and inducers. Table 3-2, examples of clinical inhibitors for P450-mediated metabolisms (03/06/2020), and table 3-3, examples of clinical inducers (12/03/2019). FDA web page, content current as of 10 March 2020; archived copy of 1 March 2022 at web.archive.org.

16. Zhao, D., Zhang, W., Liu, Y., & Yan, Z. (2024). Post-marketing safety concerns with lumateperone: A pharmacovigilance analysis based on the FDA adverse event reporting system (FAERS) database. Frontiers in Pharmacology, 15, 1389814.

17. Zhang, Y., Zhou, C., Liu, Y., Hao, Y., Wang, J., Song, B., & Yu, J. (2024). Adverse event signal mining and severe adverse event influencing factor analysis of Lumateperone based on FAERS database. Frontiers in Pharmacology, 15, 1472648.

18. US Food and Drug Administration. (2026). Drugs@FDA: Lumateperone abbreviated new drug applications with tentative approval (ANDA 219085 Aurobindo, 219142 Hetero, 219200 Alkem, 219229 Dr. Reddy’s, 219248 MSN). Drugs@FDA database, accessed 8 September 2026.

19. Kane, J. M., Durgam, S., Satlin, A., Vanover, K. E., Chen, R., Davis, R., & Mates, S. (2021). Safety and tolerability of lumateperone for the treatment of schizophrenia: A pooled analysis of late-phase placebo- and active-controlled clinical trials. International Clinical Psychopharmacology, 36(5), 244–250.

20. Intra-Cellular Therapies, Inc. (2025). Intra-cellular therapies settles CAPLYTA (lumateperone) patent litigation with sandoz. Form 8-K, Exhibit 99.1, US Securities and Exchange Commission.

21. Lieberman, J. A., Davis, R. E., Correll, C. U., Goff, D. C., Kane, J. M., Tamminga, C. A., Mates, S., & Vanover, K. E. (2016). ITI-007 for the Treatment of Schizophrenia: A 4-Week Randomized, Double-Blind, Controlled Trial. Biological Psychiatry, 79(12), 952–961.

22. Johnson & Johnson. (2026). FDA approves CAPLYTA (lumateperone) sNDA with robust new data supporting reduced risk of relapse in schizophrenia. Press release, Titusville, NJ.

23. Abusalameh, A., Andonie, C. R., Ladadweh, M., Hodrob, T., Ismail, I., & Ayesh, H. (2025). Efficacy and Safety of Cariprazine, Asenapine, Xanomeline–Trospium, and Lumateperone for Acute Exacerbations of Schizophrenia in Adults: A Network Meta-Analysis. Schizophrenia Bulletin Open, 6(1), sgaf024.

24. Tohen, M., Durgam, S., Kozauer, S. G., Chen, C., Davis, R. E., & Mates, S. (2026). Long-term safety and tolerability of lumateperone 42 mg in patients with bipolar disorder: Results from a 6-month open-label extension study. International Clinical Psychopharmacology, 41(2), 130–137.

25. Li, S., Xu, C., Hu, S., & Lai, J. (2024). Efficacy and tolerability of FDA-approved atypical antipsychotics for the treatment of bipolar depression: A systematic review and network meta-analysis. European Psychiatry, 67(1), e29.

26. Fornaro, M., Di Lorenzo, C., Oliva, V., De Prisco, M., & Vieta, E. (2026). Efficacy, acceptability, and related outcomes of pharmacological interventions for acute bipolar depression: A systematic review and dose-related network meta-analysis across different age groups. Journal of Affective Disorders, 412, 122160.

27. Durgam, S., Earley, W. R., Kozauer, S. G., Chen, C., Lakkis, H., McIntyre, R. S., & Stahl, S. (2025). Lumateperone as adjunctive therapy in patients with major depressive disorder: Results from a randomized, double-blind, phase 3 trial. The Journal of Clinical Psychiatry, 86(4), 25m15848.

28. Durgam, S., Earley, W. R., Kozauer, S. G., Mo, Y., Lakkis, H., Edwards, J. B., Kornstein, S. G., & Fava, M. (2025). Adjunctive Lumateperone in Patients With Major Depressive Disorder: Results From a Randomized, Double-Blind, Phase 3 Trial. American Journal of Psychiatry, 182, 1072–1082.

29. Durgam, S., Earley, W., Kozauer, S., Chen, C., Edwards, J., & Jain, R. (2025). 612. Efficacy of lumateperone 42 mg in the treatment of major depressive disorder: A pooled analysis of phase 3 randomized controlled trials. International Journal of Neuropsychopharmacology, 28(Supplement 2), ii77–ii78.

30. Durgam, S., Earley, W. R., Kozauer, S. G., Chen, C., Lakkis, H., & Cutler, A. J. (2026). Long-term adjunctive lumateperone 42 mg treatment in major depressive disorder: Results from a 6-month open-label extension study. European Neuropsychopharmacology, 108, 112786.

31. Durgam, S., Kozauer, S. G., Earley, W. R., Chen, C., Huo, J., Lakkis, H., Stahl, S., & McIntyre, R. S. (2025). Lumateperone for the treatment of major depressive disorder with mixed features or bipolar depression with mixed features: A randomized placebo-controlled trial. Journal of Clinical Psychopharmacology, 45(2), 67–75.

32. McIntyre, R. S., Durgam, S., Huo, J., Kozauer, S. G., & Stahl, S. M. (2023). The Efficacy of Lumateperone in Patients With Bipolar Depression With Mixed Features. The Journal of Clinical Psychiatry, 84(3).

33. Correll, C. U., Durgam, S., Kozauer, S. G., Chen, C., & Earley, W. R. (2026). Long-term safety and tolerability of lumateperone 42 mg in patients with stable symptoms of schizophrenia: Results from a 1-year open-label study. Schizophrenia Research, 297, 393–402.

34. Correll, C. U., Kozauer, S. G., Lands, M., Huo, J., & Durgam, S. (2023). Metabolic Syndrome in Bipolar Depression with Lumateperone (ITI-007): A Post Hoc Analysis of 2 Randomized, Placebo-Controlled Trials. CNS Spectrums, 28(2), 247–248.

35. Earley, W. R., Durgam, S., Kozauer, S. G., Chen, C., Migliore, R., & Correll, C. U. (2026). Safety and Tolerability of Adjunctive Lumateperone for the Treatment of Major Depressive Disorder: A Pooled Analysis of Two Randomized Placebo-Controlled Trials. CNS Drugs, 40(10), 1395–1408.

36. Quinn, D., Donnelly, M., & O’Neill, C. (2026). Antipsychotic drug use during pregnancy and neonatal outcomes: A systematic review and meta-analysis. Archives of Women’s Mental Health, 29(1), 12.

37. Andrade, C. (2026). The Relative Infant Dose for Maternal Use of Drugs During Breastfeeding: Nuances in Derivation, Interpretation, and Application. The Journal of Clinical Psychiatry, 87(3).

38. US Food and Drug Administration. (2017). Drugs@FDA glossary of terms: Tentative approval. FDA web page, content current as of 14 November 2017; accessed 8 September 2026.

39. Health Canada. (2026). Drug Product Database online query: lumateperone.

40. Laboratorios Bagó. (2026). Neuronovo 42 (lumateperona 42 mg, cápsulas duras): Prospecto (document header reads PROYECTO DE PROSPECTO, digitally signed). ANMAT-approved prescribing information, Argentina.

41. Administracion Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnologia Medica. (2025). Inscripciones en el Registro de Especialidades Medicinales (REM) durante el ano 2025.

42. Central Drugs Standard Control Organisation. (2024). List of New Drugs approved in the year 2024 till date.

43. Central Drugs Standard Control Organisation. (2024). Recommendations of the SEC (Neurology and Psychiatry) made in its 14th/24 meeting held on 16.10.2024.

44. European Medicines Agency. (2026). Applications for new human medicines under evaluation by the CHMP: September 2026 (EMA/201150/2026).

45. Datapharm. (2026). Electronic Medicines Compendium Search: Lumateperone.

46. Medicines and Healthcare products Regulatory Agency. (2026). MHRA Products: Substance index, letter L.

47. Therapeutic Goods Administration. (2026). Australian register of therapeutic goods search: lumateperone.

48. Pharmaceuticals and Medical Devices Agency. (2026). Database of drugs approved by the FDA but not approved in Japan.

49. Ministry of Food and Drug Safety. (2026). Drug product search (Uiyakpum Anjeon Nara): lumateperone.