In het kort
Ketamine is een dissociatief anestheticum met snelwerkende antidepressieve eigenschappen dat het afgelopen decennium aanzienlijke aandacht heeft gekregen in de psychiatrische praktijk. Net als esketamine bewerkstelligt het een zeer snelle antidepressieve werking (binnen 40 min-24 u). Bewijs voor aanhoudend voordeel gedurende meer dan enkele weken is echter beperkt, en alle psychiatrische toepassingen blijven off-label in de Verenigde Staten.
- Overweeg esketamine boven ketamine wanneer:
- Vergoeding via de zorgverzekering beschikbaar is
- Gestandaardiseerde protocollen de voorkeur verdienen — het REMS-programma biedt gestructureerde veiligheidsmonitoring en doseringsrichtlijnen.
- Juridische bescherming prioriteit heeft
- De patiënt de voorkeur geeft aan niet-invasieve toediening
- Onderhoudsbehandeling gepland is — superieure evidence base voor terugvalpreventie tijdens de onderhoudsfase
- Overweeg ketamine boven esketamine wanneer:
- Een snelle, robuuste respons vereist is — intraveneus ketamine bereikt remissie sneller dan esketamine (hazard ratio = 5,0) [1]
- Kosten een primaire zorg zijn en vergoeding via de zorgverzekering niet beschikbaar is
- Flexibele dosering vereist is — mogelijkheid om doses (0,5-1,0 mg/kg) aan te passen op basis van individuele respons
- Klinische expertise aanwezig is — gevestigde IV-ketamineprotocollen en ervaren klinisch personeel
Farmacodynamiek en werkingsmechanisme
- Primair werkingsmechanisme: niet-competitieve, niet-selectieve NMDA-receptorantagonist [2–4]
- Racemisch mengsel met gelijke delen S-ketamine (esketamine) en R-ketamine-enantiomeren [5]
- Bindt aan de fencyclidine (PCP)-bindingsplaats in het kanaalporie van de NMDA-receptor en blokkeert daarmee de door glutamaat geïnduceerde calciuminstroom [3]
- Remt bij voorkeur NMDA-receptoren op GABAerge interneuronen, waardoor disinhibitie van piramidale neuronen en verhoogde glutamaatafgifte optreedt [4]
- Verschillen tussen enantiomeren
- S-ketamine (esketamine) heeft een 2-3 maal hogere affiniteit voor de NMDA-receptor dan R-ketamine [3,6,7]
- R-ketamine kan onderscheidende eigenschappen hebben, waaronder mogelijk sterkere BDNF-effecten en minder psychotomimetische effecten in preklinische studies, hoewel de klinische relevantie nog wordt onderzocht [8]
- AMPA-receptormodulatie
-
Versterkt indirect de AMPA-receptorsignalering via verhoogde glutamaatafgifte [3]
-
De ketaminemetaboliet (2R,6R)-hydroxynorketamine activeert AMPA-receptoren direct, wat bijdraagt aan antidepressieve effecten zonder NMDA-antagonisme [9]
-
Deze verschuiving van NMDA- naar AMPA-signalering lijkt cruciaal voor de snelle antidepressieve effecten [4]
-
- Stroomafwaartse effecten op hersenplasticiteit
- Opioidreceptoren
- Klinisch bewijs wijst op betrokkenheid van het opioïdsysteem: naltrexon-voorbehandeling verminderde de antidepressieve effecten van ketamine significant bij mensen [11]
- Bindt aan μ-, κ- en δ-opioïdreceptoren met Ki-waarden van respectievelijk 42,1, 28,1 en 272 μM [3,4,11]
- De bijdrage aan therapeutische effecten blijft omstreden, met tegenstrijdige bevindingen uit naltrexonstudies en genetische analyses [4,11,12]
- Kan verklaren waarom andere NMDA-antagonisten (bijv. memantine) antidepressieve werkzaamheid missen [13,14]
- Aanvullende farmacologische aangrijpingspunten
- Sigmareceptoren: R-ketamine vertoont een hogere σ1-receptoraffiniteit dan S-ketamine; racemisch ketamine bindt bij voorkeur aan σ2-receptoren, waardoor neuroplasticiteitspaden mogelijk worden gemoduleerd [3]
- Overige aangrijpingspunten: zwakke remming van monoaminetransporters (SERT, NET, DAT), antagonisme aan 5-HT3- en nicotinereceptoren, en zwak D2-receptoragonisme bij subanesthetische doses [3,4]
Farmacokinetiek en interacties
Metabolisme en farmacokinetische interacties
-
Ketamine wordt primair gemetaboliseerd via N-dealkylering door CYP2B6 en CYP3A4, waarbij de actieve metaboliet norketamine wordt gevormd [2,3]
-
Mineure omzettingsroutes omvatten CYP2C9 en andere CYP-enzymen [3]
-
Norketamine heeft ongeveer een derde van de anesthetische potentie van ketamine [2]
-
Ketaminespiegels worden mogelijk verhoogd door:
-
Ketaminespiegels worden mogelijk verlaagd door:
- Sterke CYP3A4-inductoren:
- Rifampicine, carbamazepine, fenytoïne, sint-janskruid [15]
- Monitor op verminderde werkzaamheid; dosisverhoging kan noodzakelijk zijn
- CYP2B6-inductoren:
- Rifampicine, efavirenz, nevirapine, fenobarbital
- Monitor op tekenen van verminderde ketaminewerkzaamheid
- Sterke CYP3A4-inductoren:
-
CYP2B6-polymorfismen:
-
De orale route is minder betrouwbaar dan parenterale toediening
- Biologische beschikbaarheid slechts 20-30 % vanwege uitgebreid first-pass-metabolisme [20]
- Resulteert in hogere norketamine:ketamine-verhoudingen en minder voorspelbare dosering
Farmacodynamische interacties
- Geneesmiddelinteracties
- CZS-dempende middelen (benzodiazepinen, opioïden, alcohol)
- Benzodiazepinen en antidepressieve werkzaamheid
- Kunnen de antidepressieve voordelen van ketamine verminderen [21,22]
- Klinische rapporten suggereren vertraagde respons en eerder terugval bij gelijktijdig gebruik van benzodiazepinen [23]
- Mogelijke mechanismen: GABA-gemedieerde CZS-depressie of suppressie van door ketamine geïnduceerde glutamaterge signalering [15]
- Theofylline/aminofylline
- Gelijktijdig gebruik kan de convulsidrempel verlagen [2]
- Overweeg een alternatief voor ketamine bij patiënten die deze middelen gebruiken
- Sympathicomimetica en vasopressine:
- Kunnen de sympathicomimetische effecten van ketamine versterken [2]
- Monitor vitale parameters nauwlettend en overweeg individuele dosisaanpassingen
- Glutamaterge modulatoren:
- Lamotrigine: kan sommige effecten van ketamine verminderen, maar de impact op de antidepressieve werkzaamheid is onbekend [15]
- Memantine: theoretisch antagonisme van ketamine-effecten via NMDA-receptorcompetitie [15,24]
- Clozapine: kan theoretisch de glutamaterge neurotransmissie beïnvloeden via werking op glycinetransporters, waardoor de effecten van ketamine worden afgezwakt [15,25,26]
- Wees voorzichtig totdat formele studies de impact op de therapeutische voordelen verduidelijken
- MAOI’s:
- Een recente systematische review suggereert dat de combinatie veiliger kan zijn dan voorheen gedacht [27]
- Geen gevallen van hypertensieve crisis of serotoninesyndroom gerapporteerd
- Bloeddruk- en hartslagstijgingen waren klinisch niet significant bij op één patiënt na
- Traditionele zorgen over hypertensieve reacties blijven bestaan; verder onderzoek is noodzakelijk
- Monitor cardiovasculaire parameters nauwlettend indien de combinatie als noodzakelijk wordt beschouwd
Halfwaardetijd
- Ketamine heeft een bifasisch eliminatiepatroon:
- Alfafase (anesthetisch effect): 10-15 minuten — snelle aanvang en opheffing van anesthetische effecten [2]
- Bètafase (herverdeling): 2,5 uur — weerspiegelt herverdeling van het CZS naar perifere weefsels [2]
- Effecten duren doorgaans 1-2 uur bij intraveneuze toediening en 3-4 uur bij intramusculaire toediening
Toedieningsvormen
Toedieningsvormen
- Directe afgifte:
- Injecteerbare oplossing (IV/IM, multidosisflacons)
- 10 mg/mL (200 mg/20 mL), 50 mg/mL (500 mg/10 mL), 100 mg/mL (500
mg/5 mL) - Ketalar, Generiek
- 10 mg/mL (200 mg/20 mL), 50 mg/mL (500 mg/10 mL), 100 mg/mL (500
- Intranasale oplossing (bereid door een apotheek, off-label)
- Variabele concentraties (doorgaans bereid op basis van injecteerbare
oplossingen van 50 mg/mL of 100 mg/mL) - Bereidingen door een apotheek
- Variabele concentraties (doorgaans bereid op basis van injecteerbare
- Orale oplossing (bereid door een apotheek, off-label)
- Variabele concentraties (bereid op basis van injecteerbare
oplossingen voor gewichtsgebaseerde dosering) - Bereidingen door een apotheek
- Variabele concentraties (bereid op basis van injecteerbare
- Injecteerbare oplossing (IV/IM, multidosisflacons)
- Formuleringsconsideraties:
- Injecteerbare oplossingen
- IM-toediening vereist een diepe injectie in een grote spiergroep
- IV-bolussdoses dienen te worden toegediend over 1 minuut
(0,5 mg/kg/minuut); depressiebehandeling vereist een infusie van
40 minuten [28]
- Off-label bereidingen:
- Intranasaal: volumebeperkingen beperken adequate dosering bij
volwassenen. - Oraal: injecteerbare oplossing kan onverdund worden toegediend of
worden gemengd met smaakstoffen; direct na bereiding toedienen. - Andere toedieningswegen (subcutaan, rectaal) bestaan maar worden
niet toegepast in de psychiatrische praktijk
- Intranasaal: volumebeperkingen beperken adequate dosering bij
- Experimentele formuleringen:
- Conserveermiddelvrije formuleringen (NRX-100) beogen het
benzethoniumchloride te elimineren dat in huidige bereidingen voorkomt - pH-neutrale formuleringen (HTX-100) ontwikkeld voor zowel IV- als
subcutane toediening - Orale tabletten met verlengde afgifte (R-107) worden bestudeerd om
dissociatieve effecten te minimaliseren en potentieel thuisgebruik
mogelijk te maken
- Conserveermiddelvrije formuleringen (NRX-100) beogen het
- Injecteerbare oplossingen
Indicaties
Psychiatrisch off-labelgebruik
Therapieresistente
depressie (TRD)
-
Ketamine kan worden overwogen bij patiënten met een
therapieresistente depressie (TRD) die niet hebben gereageerd op andere
antidepressieve behandelingen.- Noot: Esketamine
(intranasaal) is een door de FDA goedgekeurde formulering voor TRD en
MDD met acute suïcidale ideatie of gedrag (MDSI) [29]
- Noot: Esketamine
-
Ketamine bewerkstelligt snelle antidepressieve effecten binnen
enkele uren (vs. weken bij traditionele antidepressiva) [30–32] -
IV-ketamine lijkt een haalbare optie voor patiënten met acute
suïcidaliteit of die een ultrarapide antidepressief effect nodig hebben
[33] -
Werkzaamheidsevidentie:
- Enkelvoudige IV-infusie produceert een snelle respons die begint na
40 minuten en piekt na 24 uur [34,35] - De respons vermindert doorgaans tegen dag 10-14 zonder
onderhoudsbehandeling [13]. - Terugvalpercentages tot 90 % binnen vier weken na een enkelvoudige
behandeling [34] - Mogelijk even werkzaam als ECT bij therapieresistente gevallen
volgens recente trials [36] - Herhaalde infusies (2-3 maal per week) kunnen antidepressieve
effecten in stand houden [31]- Het begin van het antidepressief effect kan mogelijk sneller optreden
bij herhaalde infusies van ketamine in vergelijking met herhaalde
behandelingen met ECT [37] - Ketamine toonde de grootste verbetering na twee weken in vergelijking
met andere behandelingen zoals medicatie, ECT en rTMS bij
therapieresistente depressie [38]
- Het begin van het antidepressief effect kan mogelijk sneller optreden
- Behandelingsduur tot 6 weken is bestudeerd, hoewel de optimale
behandelingsduur en onderhoudsprotocollen nog niet zijn vastgesteld
[39] - De langetermijnwerkzaamheid en -veiligheid van ketamine zijn
grotendeels onbekend vanwege het beperkte aantal hoogwaardige studies
met korte behandelingsduur en ontoereikende follow-up [40,41]
- Enkelvoudige IV-infusie produceert een snelle respons die begint na
-
Ketamine als augmentatie
- Ketamine kan veilig worden gecombineerd met de meeste standaard
antidepressiva. Gerandomiseerde trials ondersteunen het gebruik zowel
als monotherapie als als aanvullende therapie bij antidepressiva en
antipsychotica [30] - Kan de antidepressieve respons versnellen wanneer gecombineerd met
conventionele therapie- Één trial vond hogere responspercentages en snellere verbetering
wanneer ketamine werd toegevoegd aan escitalopram [45]
- Één trial vond hogere responspercentages en snellere verbetering
- Ketamine kan veilig worden gecombineerd met de meeste standaard
-
Dosering:
- Intraveneuze (IV) route (meest bestudeerd)
- Initieel: 0,5 mg/kg (lager dan de dosis die wordt gebruikt voor het
inleiden van algehele anesthesie), toegediend over 40 minuten [46,47] - Kan worden verhoogd tot 0,75-1 mg/kg op basis van respons en
verdraagbaarheid [48] - Aanpassing bij obesitas: gebruik het ideale lichaamsgewicht bij BMI
≥30 kg/m² om cardiovasculaire risico’s te beperken [49] - Infusiesnelheid: standaard 40 minuten, hoewel snelheden varieerden
van 2-100 minuten in studies; tragere snelheden kunnen bijwerkingen
verminderen [48] - Frequentie: initieel 2-3 maal per week, daarna eenmaal per week of
tweewekelijks als onderhoud [39]
- Initieel: 0,5 mg/kg (lager dan de dosis die wordt gebruikt voor het
- Intramusculaire (IM) route
- Intranasale route (beperkte evidentie):
- Kan worden voorgeschreven als intranasale formulering via een
bereidingsapotheek. - 50 mg toonde werkzaamheid in één kleine gerandomiseerde
crossover-trial [52]
- Kan worden voorgeschreven als intranasale formulering via een
- Orale route (beperkte evidentie):
- 1 mg/kg driemaal per week toonde voordeel ten opzichte van placebo
in een kleine RCT [53] - Biologische beschikbaarheid slechts 20-30 % vanwege uitgebreid
first-passmetabolisme [54] - Momenteel beschikbare formuleringen smaken slecht en hebben een
beperkte werkingsduur [30] - Experimentele formulering met verlengde afgifte: fase 2-studie toonde
veelbelovende resultaten met tweemaal daags (BID) wekelijkse dosering,
ontwikkeld om misbruikrisico’s te beperken [55]
- 1 mg/kg driemaal per week toonde voordeel ten opzichte van placebo
- Intraveneuze (IV) route (meest bestudeerd)
Acute suïcidale ideatie
- Snelle antisuïcidale effecten gerapporteerd in meerdere
gerandomiseerde gecontroleerde trials [33] - Meta-analyse toont een significante reductie van suïcidale ideatie
vergeleken met placebo binnen 24 uur, met een duur tot 7 dagen [56] - Kan een cruciaal therapeutisch venster bieden tijdens een acute
crisis terwijl conventionele antidepressiva hun effect beginnen te
ontplooien [33] - Werkzaam bij zowel unipolaire als bipolaire depressie met suïcidale
ideatie [57] - Dosering:
Bipolaire depressie
- Is bestudeerd en wordt gebruikt als aanvullende therapie bij
stemmingsstabilisatoren in plaats van als monotherapie [ [58];Bahji2022a; [59]; [60];
[13]] - Initiële reductie van depressieve symptomen tot 3-6 dagen, maar geen
aanhoudende superioriteit ten opzichte van controles vanaf dag 7-13
volgens recente meta-analyses [29]- De kwaliteit van de evidentie is over het algemeen laag met een lage
mate van zekerheid, en er zijn onvoldoende gegevens om racemisch
ketamine te onderscheiden van esketamine-effecten [29]
- De kwaliteit van de evidentie is over het algemeen laag met een lage
- Geen duidelijk voordeel voor remissie-/responspercentages in
uitsluitend bipolaire analyses na de acute fase; verder onderzoek is
noodzakelijk [ [29];
Bahji2022a] - Dosering:
Posttraumatische
stressstoornis (PTSS)
- De VA/DoD-richtlijn voor klinische praktijk adviseert tegen het gebruik van
ketamine voor de behandeling van PTSS [61] - Significante verbetering van PTSS-symptomen op 24 uur en op eindpunten van 1-4 weken met een klein tot matig effectformaat (gestandaardiseerd effect =
0,25) [62] - Anxiolytische effecten op acute (<12u), subacute (24u) en aangehouden (7-14 dagen) tijdspunten [63]
- Bewijs suggereert potentieel voor zowel snelle symptoomverlichting als aangehouden neuroplastische veranderingen [64]
- Mogelijk nuttig bij comorbide PTSS en depressie [65]
- Dosering:
- Beperkte gegevens beschikbaar; volgt doorgaans de dosering bij therapieresistente depressie:
- IV: 0,5 mg/kg over 40 minuten [66]
- Beperkte gegevens beschikbaar; volgt doorgaans de dosering bij therapieresistente depressie:
Door de FDA goedgekeurde indicaties
Algemene anesthesie
(inductie ± onderhoud)
- Intraveneus of intramusculair dissociatief anestheticum dat wordt toegepast als enig middel, voor inductie vóór andere middelen, of als aanvulling wanneer hemodynamische stabiliteit gewenst is [2]
- Gebruikt als adjuvans om de behoefte aan andere anesthetica te verminderen. Bijzonder waardevol bij opioïdtolerante patiënten om de opioïdbehoefte te minimaliseren.
- Dosering
- Anesthetische doses (2-4,5 mg/kg IV) zijn ongeveer 4-10 keer hoger
dan doses die worden gebruikt bij depressie [2]
- Anesthetische doses (2-4,5 mg/kg IV) zijn ongeveer 4-10 keer hoger
Bijwerkingen
Meest voorkomende bijwerkingen
Neurologisch/psychiatrisch
- Dissociatie en psychotomimetische effecten (>70 % van de patiënten) [67]
- Dit kan vaker optreden met ketamine dan met esketamine. Er zijn echter geen head-to-headstudies gepubliceerd waarin de twee geneesmiddelen worden vergeleken [68]
- Meest voorkomende bijwerking en voornaamste reden voor staking van de behandeling [2,67]
- Omvat voorbijgaande perceptuele veranderingen, depersonalisatie,
derealisatie, hallucinaties en emergensiereacties - Begint doorgaans tijdens de infusie en verdwijnt binnen 2-4 uur [2,13]
- Kan variëren van aangenaam droomachtige toestanden tot manifest delirium en irrationeel gedrag [2]
- De intensiteit neigt af te nemen bij herhaalde toediening [31]
- Emergensiereacties (incidentie 12 %)
- Postoperatieve verwardheidstoestanden, agitatie en levendige beelden
tijdens de herstelfase [2] - De duur bedraagt doorgaans enkele uren, zonder bekende residuele psychologische effecten bij anesthetisch gebruik
- Hogere incidentie bij intraveneuze toediening en bij hogere doses
- Kan worden verminderd door verbale, tactiele en visuele prikkels tijdens de herstelfase tot een minimum te beperken [2]
- Postoperatieve verwardheidstoestanden, agitatie en levendige beelden
- Angst, wazig zien, slechte coördinatie
- Hoofdpijn
- Misselijkheid of braken
Cardiovasculair
- Bloeddrukverhoging (frequent waargenomen) (incidentie 30-40 %) [67]
- Treedt doorgaans op 30-40 minuten na de infusie en verdwijnt binnen 70-90
minuten [2] - Systolische bloeddruk (gemiddelde piekstijging van 20 mmHg) [13,49,57,69]
- Diastolische bloeddruk (gemiddelde piekstijging van 13 mmHg) [49,57,69]
- Dosisafhankelijke respons met hogere stijgingen bij hogere doses [70]
- Treedt doorgaans op 30-40 minuten na de infusie en verdwijnt binnen 70-90
- Hartslagverhoging
- Gemiddelde stijging van 9 slagen/minuut binnen 2 uur na de infusie [69]
- Veranderingen normaliseren doorgaans binnen enkele uren na toediening
- Verhoogd hartminuutvolume en verhoogde cardiale index [2]
- Resulteert uit de sympathomimetische effecten van ketamine en remming van de catecholamineheropname
- Kan de myocardiale zuurstofbehoefte verhogen
- Overige effecten: thoracale pijn, palpitaties en druk op de borst kunnen optreden, maar verdwijnen doorgaans binnen 90 minuten [67]
Gastro-intestinaal
- Misselijkheid en braken
Andere veelvoorkomende bijwerkingen
- Duizeligheid en coördinatieproblemen
- Toegenomen speekselproductie [2]
- Een antisialagogum kan vóór inductie worden toegediend om hypersalivatie te beheersen
- Diplopie en nystagmus [2]
- Verhoogde intraoculaire druk [2]
Ernstige bijwerkingen
- Respiratoire depressie en apneu
- Misbruik- en afhankelijkheidspotentieel
- Schedule III gereguleerde stof vanwege misbruikpotentieel [2]
- Het verslavingspotentieel van ketamine kan worden toegeschreven aan de chemische structuur, die vergelijkbaar is met fencyclidine, evenals aan de agonistische effecten op opioidreceptoren [67,71]
- Straatnamen: Special K, K, Kit Kat, Cat Valium, Super Acid, Special La Coke, Purple, Jet en Vitamin K [67,72]
- Fysieke en psychologische afhankelijkheid kan optreden bij langdurig gebruik; tolerantie kan zich ontwikkelen bij herhaald gebruik.
- Renale en urinewegaandoeningen (bij chronisch gebruik)
- Symptomen van de lagere urinewegen, waaronder dysurie, verhoogde mictiefrequentie, urgeturie en hematurie [2]
- Cystitis en verminderde blaascapaciteit zijn gemeld bij langdurig off-label gebruik
- Regelmatige monitoring wordt aanbevolen voor patiënten met een voorgeschiedenis van chronisch ketaminegebruik [2]
- Neurotoxiciteit (bij langdurig gebruik)
- Studies bij misbruikers tonen nadelige effecten op de hersenstructuur en cognitieve functie [67]
- Hepatotoxiciteit (bij herhaald gebruik)
Contra-indicaties
- Patiënten bij wie een significante bloeddrukverhoging een ernstig risico zou vormen [2]
- Bekende overgevoeligheid voor ketamine of een van de bestanddelen van de formulering [2]
- Bekende of vermoede schizofrenie (absolute contra-indicatie) [73]
Gebruik bij speciale populaties
Zwangerschap
- Niet aanbevolen: dierstudies tonen dosisgerelateerde histopathologische veranderingen in foetale organen en zorgen over neurodevelopmentale effecten [74,75]
- De hersenontwikkeling van de foetus kan worden beïnvloed via NMDA-receptorantagonisme.
Borstvoeding
- Ketamine en metabolieten zijn aanwezig in moedermelk, met een relatieve zuigelingsdosis van 0,34-0,77 % van de maternale dosis [76,77]
- Eenmalig gebruik (bijv. bij chirurgische ingrepen) wordt over het algemeen acceptabel geacht, zonder gerapporteerde bijwerkingen bij zuigelingen die borstvoeding ontvangen [78,79]
- Herhaald/chronisch gebruik bij depressie:
- Beperkte veiligheidsgegevens beschikbaar; een casusreeks van 4 patiënten toonde geen bijwerkingen [76]
- De fabrikant van Esketamine
raadt borstvoeding tijdens de behandeling af, omdat NMDA-receptorantagonisme de snelle hersenontwikkeling bij zuigelingen beïnvloedt [80]
- Monitor zuigelingen die borstvoeding ontvangen op sedatie, voedingsproblemen en adequaat gewichtstoename
Leverinsufficiëntie
- In de productinformatie van de fabrikant zijn geen doseringsaanpassingen opgenomen.
- Ketamine ondergaat extensieve metabolisering in de lever.
- Bij leverinsufficiëntie wordt verwacht dat de klaring van ketamine vermindert, wat leidt tot verhoogde plasmaconcentraties en een verlengde eliminatiehalfwaardetijd.
- Hepatobiliaire disfunctie is gemeld bij herhaald of langdurig gebruik van ketamine (bijv. bij misbruik, of medisch gesuperviseerd maar niet-goedgekeurd off-label gebruik zoals bepaalde chronische pijnregimes) [2,81]
Nierinsufficiëntie
- Lichte tot matige insufficiëntie:
- Geen doseringsaanpassing nodig bij enkelvoudige doses [20]
- Ernstige insufficiëntie/eindstadium nierziekte:
- Geen doseringsaanpassing nodig [82]
- Met voorzichtigheid gebruiken. Vermijd langdurig gebruik of monitor op tekenen van toxiciteit.
- Parenteraal: ketaminespiegels kunnen 20 % hoger zijn; actieve metabolieten kunnen accumuleren met onbekende klinische betekenis [82,83]
- Orale toediening (off-label): beperkte farmacokinetische gegevens; extensief first-pass metabolisme resulteert in hogere norketamine- en dehydronorketamineconcentraties vergeleken met parenterale toedieningswegen [54,84]
Obesitas
- Beperkte gegevens. Inconsistente doseringsstrategieën maken universele gewichtsgebaseerde aanbevelingen niet mogelijk [85,86]
- Obesitas klasse 1 en 2 (BMI 30-39 kg/m²):
- Gebruik het werkelijke lichaamsgewicht voor de initiële dosering
- Titreer op klinisch effect indien nodig
- Obesitas klasse 3 (BMI ≥40 kg/m²):
- Gebruik het gecorrigeerde lichaamsgewicht of het ideale lichaamsgewicht voor de initiële dosering [87]
- Handhaaf een consistent doseringsgewicht gedurende de gehele therapie (wissel niet tussen gewichtsberekeningen). Monitor op accumulatie van metabolieten bij langdurig gebruik.
Ouderen
- Geen specifieke doseringsaanpassingen vereist
- Oudere volwassenen metaboliseren ketamine trager en hebben een lagere dosering nodig.
Merknamen
- VS: Ketalar
- Canada: Ketalar
- Andere landen/regio’s: Calypsol, Inducmina, Kain, Keiran, Ketalar,
Ketanest, Ketamin, Ketamin curamed, Ketamin Inresa, Ketamin sintetica,
Ketamine, Ketamine HCL, Ketamine interpharma, Ketlar, Ketomin, Micro
ketamine, Narkamon, Tekam
Referenties
1. Singh, B., Kung, S., Pazdernik, V., Schak, K. M., Geske, J., Schulte, P. J., Frye, M. A., & Vande Voort, J. L. (2023). Comparative Effectiveness of Intravenous Ketamine and Intranasal Esketamine in Clinical Practice Among Patients With Treatment-Refractory Depression: An Observational Study. The Journal of Clinical Psychiatry, 84(2), 22m14548.
2. Food, U. S., & Administration, D. (n.d.). KetalarFDA. Retrieved June 9, 2025, from.
3. Zanos, P., Moaddel, R., Morris, P. J., Riggs, L. M., Highland, J. N., Georgiou, P., Pereira, E. F. R., Albuquerque, E. X., Thomas, C. J., Zarate, C. A., & Gould, T. D. (2018). Ketamine and Ketamine Metabolite Pharmacology: Insights into Therapeutic Mechanisms. Pharmacological Reviews, 70(3), 621–660.
4. McIntyre, R. S., Rosenblat, J. D., Nemeroff, C. B., Sanacora, G., Murrough, J. W., Berk, M., Brietzke, E., Dodd, S., Gorwood, P., Ho, R., Iosifescu, D. V., Lopez Jaramillo, C., Kasper, S., Kratiuk, K., Lee, J. G., Lee, Y., Lui, L. M. W., Mansur, R. B., Papakostas, G. I., … Stahl, S. (2021). Synthesizing the Evidence for Ketamine and Esketamine in Treatment-Resistant Depression: An International Expert Opinion on the Available Evidence and Implementation. American Journal of Psychiatry, 178(5), 383–399.
5. Jelen, L. A., Young, A. H., & Stone, J. M. (2021). Ketamine: A tale of two enantiomers. Journal of Psychopharmacology (Oxford, England), 35(2), 109–123.
6. Liu, P., Zhang, S.-S., Liang, Y., Gao, Z.-J., Gao, W., & Dong, B.-H. (2022). Efficacy and Safety of Esketamine Combined with Antidepressants for Treatment-Resistant Depression: A Meta-Analysis. Neuropsychiatric Disease and Treatment, 18, 2855–2865.
7. Vasiliu, O. (2023). Esketamine for treatment‑resistant depression: A review of clinical evidence (Review). Experimental and Therapeutic Medicine, 25(3), 111.
8. Yang, C., Shirayama, Y., Zhang, J., Ren, Q., Yao, W., Ma, M., Dong, C., & Hashimoto, K. (2015). R-ketamine: A rapid-onset and sustained antidepressant without psychotomimetic side effects. Translational Psychiatry, 5(9), e632.
9. Zanos, P., Moaddel, R., Morris, P. J., Georgiou, P., Fischell, J., Elmer, G. I., Alkondon, M., Yuan, P., Pribut, H. J., Singh, N. S., Dossou, K. S. S., Fang, Y., Huang, X.-P., Mayo, C. L., Wainer, I. W., Albuquerque, E. X., Thompson, S. M., Thomas, C. J., Zarate, C. A., & Gould, T. D. (2016). NMDAR inhibition-independent antidepressant actions of ketamine metabolites. Nature, 533(7604), 481–486.
10. Duman, R. S., Aghajanian, G. K., Sanacora, G., & Krystal, J. H. (2016). Synaptic plasticity and depression: New insights from stress and rapid-acting antidepressants. Nature Medicine, 22(3), 238–249.
11. Williams, N. R., Heifets, B. D., Blasey, C., Sudheimer, K., Pannu, J., Pankow, H., Hawkins, J., Birnbaum, J., Lyons, D. M., Rodriguez, C. I., & Schatzberg, A. F. (2018). Attenuation of Antidepressant Effects of Ketamine by Opioid Receptor Antagonism. American Journal of Psychiatry, 175(12), 1205–1215.
12. Sanacora, G. (2019). Caution Against Overinterpreting Opiate Receptor Stimulation as Mediating Antidepressant Effects of Ketamine. The American Journal of Psychiatry, 176(3), 249.
13. Newport, D. J., Carpenter, L. L., McDonald, W. M., Potash, J. B., Tohen, M., Nemeroff, C. B., & APA Council of Research Task Force on Novel Biomarkers and Treatments. (2015). Ketamine and Other NMDA Antagonists: Early Clinical Trials and Possible Mechanisms in Depression. The American Journal of Psychiatry, 172(10), 950–966.
14. Ates-Alagoz, Z., & Adejare, A. (2013). NMDA Receptor Antagonists for Treatment of Depression. Pharmaceuticals, 6(4), 480–499.
15. Andrade, C. (2017). Ketamine for Depression, 4: In What Dose, at What Rate, by What Route, for How Long, and at What Frequency?. The Journal of Clinical Psychiatry, 78(7), e852–e857.
16. Bailey, D. G., Dresser, G., & Arnold, J. M. O. (2013). Grapefruit-medication interactions: Forbidden fruit or avoidable consequences?. CMAJ: Canadian Medical Association Journal = Journal de l’Association Medicale Canadienne, 185(4), 309–316.
17. Peltoniemi, M. A., Saari, T. I., Hagelberg, N. M., Laine, K., Neuvonen, P. J., & Olkkola, K. T. (2012). S-ketamine concentrations are greatly increased by grapefruit juice. European Journal of Clinical Pharmacology, 68(6), 979–986.
18. Peltoniemi, M. A., Saari, T. I., Hagelberg, N. M., Reponen, P., Turpeinen, M., Laine, K., Neuvonen, P. J., & Olkkola, K. T. (2011). Exposure to oral S-ketamine is unaffected by itraconazole but greatly increased by ticlopidine. Clinical Pharmacology and Therapeutics, 90(2), 296–302.
19. Rao, L. K., Flaker, A. M., Friedel, C. C., & Kharasch, E. D. (2016). Role of Cytochrome P4502B6 Polymorphisms in Ketamine Metabolism and Clearance. Anesthesiology, 125(6), 1103–1112.
20. Mion, G., & Villevieille, T. (2013). Ketamine Pharmacology: An Update (Pharmacodynamics and Molecular Aspects, Recent Findings). CNS Neuroscience & Therapeutics, 19(6), 370–380.
21. Ford, N., Ludbrook, G., & Galletly, C. (2015). Benzodiazepines may reduce the effectiveness of ketamine in the treatment of depression. Australian & New Zealand Journal of Psychiatry, 49(12), 1227–1227.
22. Frye, M. A., Blier, P., & Tye, S. J. (2015). Concomitant benzodiazepine use attenuates ketamine response: Implications for large scale study design and clinical development. Journal of Clinical Psychopharmacology, 35(3), 334–336.
23. Albott, C. S., Shiroma, P. R., Cullen, K. R., Johns, B., Thuras, P., Wels, J., & Lim, K. O. (2017). The Antidepressant Effect of Repeat Dose Intravenous Ketamine Is Delayed by Concurrent Benzodiazepine Use. The Journal of Clinical Psychiatry, 78(3), e308–e309.
24. Uribe, E., Landaeta, J., Wix, R., & Eblen, A. (2013). Memantine Reverses Social Withdrawal Induced by Ketamine in Rats. Experimental Neurobiology, 22(1), 18–22.
25. Javitt, D. C. (2004). Glutamate as a therapeutic target in psychiatric disorders. Molecular Psychiatry, 9(11), 984–997, 979.
26. Malhotra, A. K., Adler, C. M., Kennison, S. D., Elman, I., Pickar, D., & Breier, A. (1997). Clozapine blunts N-methyl-D-aspartate antagonist-induced psychosis: A study with ketamine. Biological Psychiatry, 42(8), 664–668.
27. Veraart, J. K. E., Smith-Apeldoorn, S. Y., Kutscher, M., Vischjager, M., Meij, A. van der, Kamphuis, J., & Schoevers, R. A. (2022). Safety of Ketamine Augmentation to Monoamine Oxidase Inhibitors in Treatment-Resistant Depression: A Systematic Literature Review and Case Series. The Journal of Clinical Psychiatry, 83(6), 21m14267.
28. Sanacora, G., Frye, M. A., McDonald, W., Mathew, S. J., Turner, M. S., Schatzberg, A. F., Summergrad, P., Nemeroff, C. B., & for the American Psychiatric Association (APA) Council of Research Task Force on Novel Biomarkers and Treatments. (2017). A Consensus Statement on the Use of Ketamine in the Treatment of Mood Disorders. JAMA Psychiatry, 74(4), 399.
29. Rodolico, A., Cutrufelli, P., Di Francesco, A., Aguglia, A., Catania, G., Concerto, C., Cuomo, A., Fagiolini, A., Lanza, G., Mineo, L., Natale, A., Rapisarda, L., Petralia, A., Signorelli, M. S., & Aguglia, E. (2024). Efficacy and safety of ketamine and esketamine for unipolar and bipolar depression: An overview of systematic reviews with meta-analysis. Frontiers in Psychiatry, 15, 1325399.
30. Andrade, C. (2017). Ketamine for Depression, 5: Potential Pharmacokinetic and Pharmacodynamic Drug Interactions: (Clinical and Practical Psychopharmacology). The Journal of Clinical Psychiatry, 78(7), e858–e861.
31. Singh, J. B., Fedgchin, M., Daly, E. J., De Boer, P., Cooper, K., Lim, P., Pinter, C., Murrough, J. W., Sanacora, G., Shelton, R. C., Kurian, B., Winokur, A., Fava, M., Manji, H., Drevets, W. C., & Van Nueten, L. (2016). A Double-Blind, Randomized, Placebo-Controlled, Dose-Frequency Study of Intravenous Ketamine in Patients With Treatment-Resistant Depression. The American Journal of Psychiatry, 173(8), 816–826.
32. Kryst, J., Kawalec, P., Mitoraj, A. M., Pilc, A., Lasoń, W., & Brzostek, T. (2020). Efficacy of single and repeated administration of ketamine in unipolar and bipolar depression: A meta-analysis of randomized clinical trials. Pharmacological Reports, 72(3), 543–562.
33. Wilkinson, S. T., Katz, R. B., Toprak, M., Webler, R., Ostroff, R. B., & Sanacora, G. (2018). Acute and longer-term outcomes using ketamine as a clinical treatment at the Yale Psychiatric Hospital. The Journal of Clinical Psychiatry, 79(4), 17m11731.
34. Kishimoto, T., Chawla, J. M., Hagi, K., Zarate, C. A., Kane, J. M., Bauer, M., & Correll, C. U. (2016). Single-dose infusion ketamine and non-ketamine N-methyl-d-aspartate receptor antagonists for unipolar and bipolar depression: A meta-analysis of efficacy, safety and time trajectories. Psychological Medicine, 46(7), 1459–1472.
35. McGirr, A., Berlim, M. T., Bond, D. J., Fleck, M. P., Yatham, L. N., & Lam, R. W. (2015). A systematic review and meta-analysis of randomized, double-blind, placebo-controlled trials of ketamine in the rapid treatment of major depressive episodes. Psychological Medicine, 45(4), 693–704.
36. Anand, A., Mathew, S. J., Sanacora, G., Murrough, J. W., Goes, F. S., Altinay, M., Aloysi, A. S., Asghar-Ali, A. A., Barnett, B. S., Chang, L. C., Collins, K. A., Costi, S., Iqbal, S., Jha, M. K., Krishnan, K., Malone, D. A., Nikayin, S., Nissen, S. E., Ostroff, R. B., … Hu, B. (2023). Ketamine versus ECT for Nonpsychotic Treatment-Resistant Major Depression. New England Journal of Medicine, 388(25), 2315–2325.
37. Ghasemi, M., Kazemi, M. H., Yoosefi, A., Ghasemi, A., Paragomi, P., Amini, H., & Afzali, M. H. (2014). Rapid antidepressant effects of repeated doses of ketamine compared with electroconvulsive therapy in hospitalized patients with major depressive disorder. Psychiatry Research, 215(2), 355–361.
38. Papadimitropoulou, K., Vossen, C., Karabis, A., Donatti, C., & Kubitz, N. (2017). Comparative efficacy and tolerability of pharmacological and somatic interventions in adult patients with treatment-resistant depression: A systematic review and network meta-analysis. Current Medical Research and Opinion, 33(4), 701–711.
39. Phillips, J. L., Norris, S., Talbot, J., Hatchard, T., Ortiz, A., Birmingham, M., Owoeye, O., Batten, L. A., & Blier, P. (2020). Single and repeated ketamine infusions for reduction of suicidal ideation in treatment-resistant depression. Neuropsychopharmacology, 45(4), 606–612.
40. Sanacora, G., Frye, M. A., McDonald, W., Mathew, S. J., Turner, M. S., Schatzberg, A. F., Summergrad, P., Nemeroff, C. B., & American Psychiatric Association (APA) Council of Research Task Force on Novel Biomarkers and Treatments. (2017). A Consensus Statement on the Use of Ketamine in the Treatment of Mood Disorders. JAMA Psychiatry, 74(4), 399–405.
41. Schatzberg, A. F. (2014). A Word to the Wise About Ketamine. American Journal of Psychiatry, 171(3), 262–264.
42. Freedman, R., Brown, A. S., Cannon, T. D., Druss, B. G., Earls, F. J., Escobar, J., Hurd, Y. L., Lewis, D. A., López-Jaramillo, C., Luby, J., Mayberg, H. S., Moffitt, T. E., Oquendo, M., Perlis, R. H., Pine, D. S., Rush, A. J., Tamminga, C. A., Tohen, M., Vieta, E., … Xin, Y. (2018). Can a Framework Be Established for the Safe Use of Ketamine?. American Journal of Psychiatry, 175(7), 587–589.
43. Szymkowicz, S. M., Finnegan, N., & Dale, R. M. (2013). A 12-month naturalistic observation of three patients receiving repeat intravenous ketamine infusions for their treatment-resistant depression. Journal of Affective Disorders, 147(0), 416–420.
44. Wilkinson, S. T., Ballard, E. D., Bloch, M. H., Mathew, S. J., Murrough, J. W., Feder, A., Sos, P., Wang, G., Zarate, C. A., & Sanacora, G. (2018). The effect of a single dose of intravenous ketamine on suicidal ideation: A systematic review and individual participant data meta-analysis. The American Journal of Psychiatry, 175(2), 150–158.
45. Hu, Y.-D., Xiang, Y.-T., Fang, J.-X., Zu, S., Sha, S., Shi, H., Ungvari, G. S., Correll, C. U., Chiu, H. F. K., Xue, Y., Tian, T.-F., Wu, A.-S., Ma, X., & Wang, G. (2016). Single i.v. Ketamine augmentation of newly initiated escitalopram for major depression: Results from a randomized, placebo-controlled 4-week study. Psychological Medicine, 46(3), 623–635.
46. aan het Rot, M., Collins, K. A., Murrough, J. W., Perez, A. M., Reich, D. L., Charney, D. S., & Mathew, S. J. (2010). Safety and efficacy of repeated-dose intravenous ketamine for treatment-resistant depression. Biological Psychiatry, 67(2), 139–145.
47. Murrough, J. W., Perez, A. M., Pillemer, S., Stern, J., Parides, M. K., aan het Rot, M., Collins, K. A., Mathew, S. J., Charney, D. S., & Iosifescu, D. V. (2013). Rapid and Longer-Term Antidepressant Effects of Repeated Ketamine Infusions in Treatment-Resistant Major Depression. Biological Psychiatry, 74(4), 250–256.
48. Andrade, C. (2017). Ketamine for Depression, 3: Does Chirality Matter?. The Journal of Clinical Psychiatry, 78(6), e674–e677.
49. Wan, L.-B., Levitch, C. F., Perez, A. M., Brallier, J. W., Iosifescu, D. V., Chang, L. C., Foulkes, A., Mathew, S. J., Charney, D. S., & Murrough, J. W. (2015). Ketamine safety and tolerability in clinical trials for treatment-resistant depression. The Journal of Clinical Psychiatry, 76(3), 247–252.
50. Chilukuri, H., Reddy, N. P., Pathapati, R. M., Manu, A. N., Jollu, S., & Shaik, A. B. (2014). Acute antidepressant effects of intramuscular versus intravenous ketamine. Indian Journal of Psychological Medicine, 36(1), 71–76.
51. Loo, C. K., Gálvez, V., O’Keefe, E., Mitchell, P. B., Hadzi-Pavlovic, D., Leyden, J., Harper, S., Somogyi, A. A., Lai, R., Weickert, C. S., & Glue, P. (2016). Placebo-controlled pilot trial testing dose titration and intravenous, intramuscular and subcutaneous routes for ketamine in depression. Acta Psychiatrica Scandinavica, 134(1), 48–56.
52. Lapidus, K. A. B., Levitch, C. F., Perez, A. M., Brallier, J. W., Parides, M. K., Soleimani, L., Feder, A., Iosifescu, D. V., Charney, D. S., & Murrough, J. W. (2014). A Randomized Controlled Trial of Intranasal Ketamine in Major Depressive Disorder. Biological Psychiatry, 76(12), 970–976.
53. Domany, Y., Bleich-Cohen, M., Tarrasch, R., Meidan, R., Litvak-Lazar, O., Stoppleman, N., Schreiber, S., Bloch, M., Hendler, T., & Sharon, H. (2019). Repeated oral ketamine for out-patient treatment of resistant depression: Randomised, double-blind, placebo-controlled, proof-of-concept study. The British Journal of Psychiatry: The Journal of Mental Science, 214(1), 20–26.
54. Grant, I. S., Nimmo, W. S., & Clements, J. A. (1981). Pharmacokinetics and analgesic effects of i.m. And oral ketamine. British Journal of Anaesthesia, 53(8), 805–810.
55. Glue, P., Loo, C., Fam, J., Lane, H.-Y., Young, A. H., & Surman, P. (2024). Extended-release ketamine tablets for treatment-resistant depression: A randomized placebo-controlled phase 2 trial. Nature Medicine, 30(7), 2004–2009.
56. Xiong, J., Lipsitz, O., Chen-Li, D., Rosenblat, J. D., Rodrigues, N. B., Carvalho, I., Lui, L. M. W., Gill, H., Narsi, F., Mansur, R. B., Lee, Y., & McIntyre, R. S. (2021). The acute antisuicidal effects of single-dose intravenous ketamine and intranasal esketamine in individuals with major depression and bipolar disorders: A systematic review and meta-analysis. Journal of Psychiatric Research, 134, 57–68.
57. Grunebaum, M. F., Galfalvy, H. C., Choo, T.-H., Keilp, J. G., Moitra, V. K., Parris, M. S., Marver, J. E., Burke, A. K., Milak, M. S., Sublette, M. E., Oquendo, M. A., & Mann, J. J. (2018). Ketamine for rapid reduction of suicidal thoughts in major depression: A midazolam-controlled randomized clinical trial. The American Journal of Psychiatry, 175(4), 327–335.
58. Fancy, F., Haikazian, S., Johnson, D. E., Chen-Li, D. C. J., Levinta, A., Husain, M. I., Mansur, R. B., & Rosenblat, J. D. (2023). Ketamine for bipolar depression: An updated systematic review. Therapeutic Advances in Psychopharmacology, 13, 20451253231202723.
59. Zarate, C. A., Brutsche, N. E., Ibrahim, L., Franco-Chaves, J., Diazgranados, N., Cravchik, A., Selter, J., Marquardt, C. A., Liberty, V., & Luckenbaugh, D. A. (2012). Replication of Ketamine’s Antidepressant Efficacy in Bipolar Depression: A Randomized Controlled Add-on Trial. Biological Psychiatry, 71(11), 939–946.
60. Diazgranados, N., Ibrahim, L., Brutsche, N. E., Newberg, A., Kronstein, P., Khalife, S., Kammerer, W. A., Quezado, Z., Luckenbaugh, D. A., Salvadore, G., Machado-Vieira, R., Manji, H. K., & Zarate, C. A. (2010). A Randomized Add-on Trial of an N-methyl-d-aspartate Antagonist in Treatment-Resistant Bipolar Depression. Archives of General Psychiatry, 67(8), 793–802.
61. Schnurr, P. P., Hamblen, J. L., Wolf, J., Coller, R., Collie, C., Fuller, M. A., Holtzheimer, P. E., Kelly, U., Lang, A. J., McGraw, K., Morganstein, J. C., Norman, S. B., Papke, K., Petrakis, I., Riggs, D., Sall, J. A., Shiner, B., Wiechers, I., & Kelber, M. S. (2024). The Management of Posttraumatic Stress Disorder and Acute Stress Disorder: Synopsis of the 2023 U.s. Department of Veterans Affairs and U.s. Department of Defense clinical practice guideline. Ann. Intern. Med., 177(3), 363–374.
62. Almeida, T. M., Lacerda da Silva, U. R., Pereira Pires, J., Neri Borges, I., Muniz Martins, C. R., Cordeiro, Q., & Uchida, R. R. (2024). EFFECTIVENESS OF KETAMINE FOR THE TREATMENT OF POST-TRAUMATIC STRESS DISORDER – A SYSTEMATIC REVIEW AND META-ANALYSIS. Clinical Neuropsychiatry, 21(1), 22–31.
63. Hartland, H., Mahdavi, K., Jelen, L. A., Strawbridge, R., Young, A. H., & Alexander, L. (2023). A transdiagnostic systematic review and meta-analysis of ketamine’s anxiolytic effects. Journal of Psychopharmacology, 37(8), 764–774.
64. Wellington, N. J., Boųcas, A. P., Lagopoulos, J., Quigley, B. L., & Kuballa, A. V. (2025). Molecular pathways of ketamine: A systematic review of immediate and sustained effects on PTSD. Psychopharmacology, 242(6), 1197–1243.
65. Pradhan, B., Kluewer D’Amico, J., Makani, R., & Parikh, T. (2016). Nonconventional interventions for chronic post-traumatic stress disorder: Ketamine, repetitive trans-cranial magnetic stimulation (rTMS), and alternative approaches. Journal of Trauma & Dissociation: The Official Journal of the International Society for the Study of Dissociation (ISSD), 17(1), 35–54.
66. Feder, A., Parides, M. K., Murrough, J. W., Perez, A. M., Morgan, J. E., Saxena, S., Kirkwood, K., Aan Het Rot, M., Lapidus, K. A. B., Wan, L.-B., Iosifescu, D., & Charney, D. S. (2014). Efficacy of intravenous ketamine for treatment of chronic posttraumatic stress disorder: A randomized clinical trial. JAMA Psychiatry, 71(6), 681–688.
67. Short, B., Fong, J., Galvez, V., Shelker, W., & Loo, C. K. (2018). Side-effects associated with ketamine use in depression: A systematic review. The Lancet. Psychiatry, 5(1), 65–78.
68. Andrade, C. (2017). Ketamine for Depression, 4: In What Dose, at What Rate, by What Route, for How Long, and at What Frequency?:. The Journal of Clinical Psychiatry, 78(7), e852–e857.
69. Su, T.-P., Chen, M.-H., Li, C.-T., Lin, W.-C., Hong, C.-J., Gueorguieva, R., Tu, P.-C., Bai, Y.-M., Cheng, C.-M., & Krystal, J. H. (2017). Dose-Related Effects of Adjunctive Ketamine in Taiwanese Patients with Treatment-Resistant Depression. Neuropsychopharmacology: Official Publication of the American College of Neuropsychopharmacology, 42(13), 2482–2492.
70. Fava, M., Freeman, M. P., Flynn, M., Judge, H., Hoeppner, B. B., Cusin, C., Ionescu, D. F., Mathew, S. J., Chang, L. C., Iosifescu, D. V., Murrough, J., Debattista, C., Schatzberg, A. F., Trivedi, M. H., Jha, M. K., Sanacora, G., Wilkinson, S. T., & Papakostas, G. I. (2020). Double-blind, placebo-controlled, dose-ranging trial of intravenous ketamine as adjunctive therapy in treatment-resistant depression (TRD). Molecular Psychiatry, 25(7), 1592–1603.
71. Malhi, G. S., Byrow, Y., Cassidy, F., Cipriani, A., Demyttenaere, K., Frye, M. A., Gitlin, M., Kennedy, S. H., Ketter, T. A., Lam, R. W., McShane, R., Mitchell, A. J., Ostacher, M. J., Rizvi, S. J., Thase, M. E., & Tohen, M. (2016). Ketamine: Stimulating antidepressant treatment?. BJPsych Open, 2(3), e5–e9.
72. Administration, D. E. (2025). KETAMINE.
73. Green, S. M., Roback, M. G., Kennedy, R. M., & Krauss, B. (2011). Clinical practice guideline for emergency department ketamine dissociative sedation: 2011 update. Annals of Emergency Medicine, 57(5), 449–461.
74. Kochhar, M. M., Aykac, I., Davidson, P. P., & Fraley, E. D. (1986). Teratologic effects of d,1-2-(o-chlorophenyl)-2-(methylamino) cyclohexanone hydrochloride (ketamine hydrochloride) in rats. Research Communications in Chemical Pathology and Pharmacology, 54(3), 413–416.
75. Zhao, T., Li, Y., Wei, W., Savage, S., Zhou, L., & Ma, D. (2014). Ketamine administered to pregnant rats in the second trimester causes long-lasting behavioral disorders in offspring. Neurobiology of Disease, 68, 145–155.
76. Majdinasab, E., Datta, P., Krutsch, K., Baker, T., & Hale, T. W. (2023–1 C.E.). Pharmacokinetics of Ketamine Transfer Into Human Milk. Journal of Clinical Psychopharmacology, 43(5), 407–410.
77. Wolfson, P., Cole, R., Lynch, K., Yun, C., Wallach, J., Andries, J., & Whippo, M. (2023). The Pharmacokinetics of Ketamine in the Breast Milk of Lactating Women: Quantification of Ketamine and Metabolites. Journal of Psychoactive Drugs, 55(3), 354–358.
78. Mokube, J. A., Verla, V. S., Mbome, V. N., & Bitang, A. T. (2009). Burns in pregnancy: A case report from Buea Regional Hospital, Cameroon. The Pan African Medical Journal, 3, 21.
79. Suppa, E., Valente, A., Catarci, S., Zanfini, B. A., & Draisci, G. (2012). A study of low-dose S-ketamine infusion as “preventive” pain treatment for cesarean section with spinal anesthesia: Benefits and side effects. Minerva Anestesiologica, 78(7), 774–781.
80. Food, U. S., & Administration, D. (2025). SPRAVATO® esketamine hydrochloride solution Janssen Pharmaceuticals Inc. Prescribing Information.
81. Noppers, I. M., Niesters, M., Aarts, L. P. H. J., Bauer, M. C. R., Drewes, A. M., Dahan, A., & Sarton, E. Y. (2011). Drug-induced liver injury following a repeated course of ketamine treatment for chronic pain in CRPS type 1 patients: A report of 3 cases. PAIN, 152(9), 2173.
82. Köppel, C., Arndt, I., & Ibe, K. (1990). Effects of enzyme induction, renal and cardiac function on ketamine plasma kinetics in patients with ketamine long-term analgosedation. European Journal of Drug Metabolism and Pharmacokinetics, 15(3), 259–263.
83. Schep, L. J., Slaughter, R. J., Watts, M., Mackenzie, E., & Gee, P. (2023). The clinical toxicology of ketamine. Clinical Toxicology (Philadelphia, Pa.), 61(6), 415–428.
84. Weiss, M., & Siegmund, W. (2022). Pharmacokinetic Modeling of Ketamine Enantiomers and Their Metabolites After Administration of Prolonged-Release Ketamine With Emphasis on 2,6-Hydroxynorketamines. Clinical Pharmacology in Drug Development, 11(2), 194–206.
85. Adhikary, S. D., Thiruvenkatarajan, V., McFadden, A., Liu, W. M., Mets, B., & Rogers, A. (2021). Analgesic efficacy of ketamine and magnesium after laparoscopic sleeve gastrectomy: A randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Journal of Clinical Anesthesia, 68, 110097.
86. Beaudequin, D., Can, A. T., Dutton, M., Jones, M., Gallay, C., Schwenn, P., Yang, C., Forsyth, G., Simcock, G., Hermens, D. F., & Lagopoulos, J. (2020). Predicting therapeutic response to oral ketamine for chronic suicidal ideation: A Bayesian network for clinical decision support. BMC Psychiatry, 20.
87. Erstad, B. L., & Barletta, J. F. (2020). Drug dosing in the critically ill obese patient—a focus on sedation, analgesia, and delirium. Critical Care, 24(1), 315.
