Dextromethorfan/bupropion: farmacologie, indicaties, doseringsrichtlijnen en bijwerkingen

In het kort

Dextromethorfan/bupropion (DXM/BUP) is de eerste orale NMDA-receptorantagonist die is goedgekeurd voor de behandeling van een depressieve stoornis (MDD) en het eerste niet-antipsychoticum dat is goedgekeurd voor agitatie bij dementie ten gevolge van de ziekte van Alzheimer.

Bupropion remt het metabolisme van dextromethorfan en verhoogt daarmee de biologische beschikbaarheid ervan.

Bij MDD bestaat het voornaamste klinische voordeel uit een snelle aanvang van het antidepressieve effect.

Bij agitatie bij de ziekte van Alzheimer biedt het een niet-antipsychotische optie die de in de kaderwaarschuwing vermelde verhoogde mortaliteit van atypische antipsychotica vermijdt.

Krachtige CYP2D6-remming, verhoogd risico op convulsies, risico op hyponatriëmie bij oudere patiënten en misbruikpotentieel vereisen een zorgvuldige patiëntselectie en monitoring bij beide indicaties.

Absolute contra-indicaties

• Convulsieve stoornis of voorgeschiedenis van een eetstoornis (anorexia/boulimia)
• Abrupt staken van alcohol, benzodiazepinen, barbituraten of anti-epileptica
• Gelijktijdig of recent (binnen 14 dagen) gebruik van een MAOI
• Bekende overgevoeligheid voor bupropion of dextromethorfan

Overige voorschrijfoverwegingen

• Actieve stoornis in het gebruik van middelen of bezorgdheid over misbruik van dextromethorfan
• Hoge kans op geneesmiddeleninteracties via CYP2D6 (krachtige remmer, zie Farmacokinetiek)
• Kosten vormen een significante belemmering

Farmacodynamiek en werkingsmechanisme

• Dextromethorfan (DXM)-component:
  • Niet-competitieve NMDA-receptorantagonist en hoge-affiniteits-σ-1-receptoragonist ^[3]
  • Aanvullende werkingen: SERT/NET-remming, nicotinerge α4β2-antagonisme, zwak μ-opioïdagonisme. ^[4]
• NMDA-receptorantagonisme (dextromethorfan)
  • Biedt glutamaterge modulatie vergelijkbaar met ketamine en esketamine
    ^[4]
  • NMDA-blokkade versterkt indirect de AMPA-receptorsignalering, verhoogt de BDNF-afgifte en activeert mTOR, waardoor synaptogenese en vorming van dendritische doornen in de prefrontale cortex worden gestimuleerd ^[5–7]
  • Bij MDD: het veronderstelde substraat voor een snel antidepressief begin, met scheiding van placebo al in week 1 in de GEMINI-studie ^[4,8]
  • Bij agitatie bij de ziekte van Alzheimer: mogelijk moduleert het de excitotoxische glutamaterge signalering die betrokken is bij de neuropsychiatrische symptomen van dementie, hoewel het precieze mechanisme niet is vastgesteld
    ^[3]
• σ-1-receptoragonisme (dextromethorfan)
  • Moduleert neuroplasticiteit en oefent neuroprotectieve effecten uit ^[9,10]
  • Bij MDD: kan bijdragen aan het antidepressieve effect via plasticiteits- en neuroprotectieve routes ^[5]
  • Bij agitatie bij de ziekte van Alzheimer: voorgestelde maar onbevestigde bijdrage aan het anti-agitatie-effect ^[3]
• Bupropion-component:
  • Farmacokinetische rol:
    • CYP2D6-blokkade verhoogt de blootstelling aan dextromethorfan en verlengt de halfwaardetijd ~3-voudig tot 22 uur, waardoor klinisch relevante hersenspiegels van DXM worden bereikt bij een orale combinatie ^[3]
  • Bij MDD: draagt traditionele monoaminerge antidepressieve activiteit bij; de combinatie overtrof bupropion alleen in de ASCEND-studie, wat bevestigt dat dextromethorfan incrementele werkzaamheid toevoegt ^[11]
  • Bij agitatie bij de ziekte van Alzheimer: de monoaminerge effecten van bupropion lijken de anti-agitatierespons niet aan te sturen; de bupropion-enkel-arm van de ADVANCE-studie werd wegens futiliteit voortijdig beëindigd
    ^[3]

Farmacokinetiek

Metabolisme en farmacokinetische interacties

• Dextromethorfan wordt voornamelijk gemetaboliseerd door het CYP2D6-enzym tot zijn belangrijkste, minder actieve metaboliet dextrorfan ^[3]
• Bupropion en zijn metabolieten zijn sterke, competitieve remmers van CYP2D6 ^[3]
  • Deze remming verhoogt de plasmaconcentratie van dextromethorfan aanzienlijk en verlengt de halfwaardetijd

• Bupropion wordt in de lever gemetaboliseerd via CYP2B6 tot de actieve metaboliet hydroxybupropion (primaire route) ^[3,12]

• Treohydrobupropion en erytrohydrobupropion worden gevormd via niet-CYP-gemedieerd metabolisme (secundaire route)

• Spiegels van dextromethorfan/bupropion verhoogd door:

  • Sterke CYP2D6-remmers (bijv. paroxetine, fluoxetine, kinidine)
    • Verhogen de dextromethorfanconcentraties verder, bovenop het effect van bupropion alleen
    • Verlaag de dosis dextromethorfan/bupropion naar één tablet éénmaal daags in de ochtend ^[3]
  • CYP2B6-remmers (bijv. clopidogrel)
    • Kunnen de plasmaconcentraties van zowel bupropion als dextromethorfan verhogen.
    • Controleer op bijwerkingen ^[3]

• Spiegels van dextromethorfan/bupropion verlaagd door:

  • Sterke CYP2B6-inductoren (bijv. carbamazepine, rifampicine, fenytoïne, efavirenz)
    • Verlagen de plasmaconcentraties van zowel bupropion als dextromethorfan aanzienlijk, wat de werkzaamheid kan verminderen
    • Gelijktijdig gebruik dient te worden vermeden ^[3]

• Bupropion en zijn metabolieten kunnen de spiegels van CYP2D6-substraten verhogen, waaronder:

  • Antidepressiva (venlafaxine, duloxetine, nortriptyline, imipramine, desipramine, paroxetine, fluoxetine, sertraline)
    • De dosis vortioxetine dient met 50 % te worden verlaagd bij gebruik in combinatie met bupropion. Overweeg alternatieve opties.
  • Antipsychotica (haloperidol, risperidon, aripiprazol)
    • Gecombineerd gebruik met iloperidone verlaagt de krampdrempel en vergroot het risico op QT-verlenging. Overweeg alternatieve opties.
  • Bètablokkers (metoprolol)
  • Klasse 1C-antiaritmica (propafenon, flecaïnide)
  • Cholinesteraseremmers gebruikt bij de ziekte van Alzheimer (donepezil, galantamine)
    • Controleer op cholinerge bijwerkingen (bradycardie, gastro-intestinale klachten, syncope) bij gelijktijdig gebruik met dextromethorfan/bupropion
  • Overweeg dosisreductie van CYP2D6-substraten bij gelijktijdig gebruik
  • Omgekeerd kunnen geneesmiddelen die CYP2D6 nodig hebben voor activering (bijv. tamoxifen) een verminderde werkzaamheid vertonen

Farmacodynamische interacties

• MAOI
  • Gecontra-indiceerd vanwege een hoog risico op hypertensieve crisis en serotoninesyndroom
  • Een uitwasperiode van 14 dagen is vereist bij omschakeling naar of van een MAOI ^[3]
• Serotonerge geneesmiddelen (bijv. SSRI’s, SNRI’s, TCA’s, triptanen)
  • Gelijktijdig gebruik verhoogt het risico op serotoninesyndroom
  • Controleer nauwlettend op symptomen. Stop het gebruik indien serotoninesyndroom optreedt ^[3]
  • Gelijktijdig gebruik van serotonerge antidepressiva verhoogt ook het risico op hyponatriëmie ^[3]
    • Dit is een bijzonder aandachtspunt bij oudere patiënten met agitatie bij de ziekte van Alzheimer
• Geneesmiddelen die de krampdrempel verlagen (bijv. andere antidepressiva, antipsychotica, theofylline, systemische corticosteroïden)
  • Additief risico op convulsies door het bupropion-component
  • Gebruik met uiterste voorzichtigheid. Bij optreden van een convulsie dient dextromethorfan/bupropion permanent te worden gestaakt ^[3]
• Dopaminerge geneesmiddelen (bijv. levodopa, amantadine)
  • Kunnen het risico op CNS-toxiciteit verhogen (rusteloosheid, agitatie, tremor)
  • Gebruik met voorzichtigheid en controleer op bijwerkingen ^[3]
• Digoxine
  • Bupropion kan de plasmadigoxinespiegels verlagen.
  • Controleer de digoxinespiegels bij aanvang van gelijktijdig gebruik ^[3]
• Alcohol
  • Kan het risico op neuropsychiatrische bijwerkingen verhogen of de alcoholtolerantie verminderen
  • Alcoholgebruik dient tot een minimum te worden beperkt of te worden vermeden ^[3]
• Vals-positieve drugsscreening
  • Bupropion kan vals-positieve urineimmunoassaytests voor amfetaminen veroorzaken ^[13,14]
  • Bevestigingstests (bijv. GC/MS) maken onderscheid tussen bupropion en amfetaminen

Halfwaardetijd

• Na het bereiken van de steady-state (binnen 8 dagen) bedraagt de gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd:
  • Dextromethorfan: ~22 uur ^[3]
  • Bupropion: ~15 uur ^[3]
• De actieve metabolieten van bupropion hebben langere halfwaardetijden (treohydrobupropion: ~33 uur; erytrohydrobupropion: ~44 uur)

Toedieningsvormen

• Verlengde afgifte:
  • Tabletten
    • 45 mg dextromethorfanhydrobromide / 105 mg bupropionhydrochloride
      • Gebruikt bij MDD en als streef-/onderhoudsdosering bij agitatie bij de ziekte van Alzheimer
    • 30 mg dextromethorfanhydrobromide / 105 mg bupropionhydrochloride
      • Nieuwe sterkte geïntroduceerd voor de titratiefase bij agitatie bij de ziekte van Alzheimer; niet gebruikt bij MDD ^[3]
    • Auvelity
• Overwegingen bij generieke substitutie:
  • Dextromethorfan:
    • Verkrijgbaar als recept- of vrij verkrijgbare generieke siroop (7,5 ml is doorgaans gelijk aan een dosis van 45 mg)
    • Aanzienlijk lagere kosten (~$20/maand vs. $1.200/maand voor de merkgebonden combinatie)
  • Bupropion:
    • Generiek met onmiddellijke afgifte: 100 mg tweemaal daags of 200 mg eenmaal daags biedt een vergelijkbare dosering als de 105 mg-component in de merkgebonden combinatie
• Overwegingen met betrekking tot de formulering:
  • Kan met of zonder voedsel worden ingenomen
  • Tabletten dienen in hun geheel te worden doorgeslikt
  • Mogen niet worden fijngemalen, gedeeld of gekauwd

Indicaties

FDA-goedgekeurde indicaties

Major depressive disorder (MDD)

• Eerste orale combinatie van een NMDA-receptorantagonist goedgekeurd voor volwassenen met MDD ^[3]
• Snel intredend werkingseffect
  • Scheiding van placebo op de MADRS vanaf week 1 en aanhoudende superioriteit tot week 6 in de pivotale GEMINI-studie ^[3,8]
• Superieur aan bupropion SR alleen
  • De ASCEND-studie toonde scheiding van bupropion SR op week 6, wat de specifieke bijdrage van dextromethorfan aan de algehele werkzaamheid ondersteunt ^[11]
• Kan worden overwogen voor patiënten die snellere symptoomverlichting nodig hebben of die onvoldoende reageren op eerstelijnsantidepressiva
  • Beperkte langetermijnvergelijkende gegevens, hoge kosten en het misbruikpotentieel van dextromethorfan kunnen echter een reden zijn om routinematig gebruik te beperken ^[1]
  • Vraag naar duurzaamheid: een niet-gepubliceerde TRD-studie toonde vroege scheiding van bupropion op week 1–2, maar dit voordeel bleef niet behouden op week 6, wat de noodzaak van bevestigende resultaten benadrukt ^[1,2]
• Dosering:
  • Startdosis: één tablet (45 mg dextromethorfan / 105 mg bupropion) eenmaal daags ’s ochtends ^[3]
  • Streefdosis: na 3 dagen ophogen naar de maximaal aanbevolen dosering van één tablet tweemaal daags (BID), met een interval van minimaal 8 uur tussen de doses ^[3]
  • Maximale dosis: 90 mg dextromethorfan / 210 mg bupropion (twee tabletten per dag) ^[3]
  • Sterke CYP2D6-remmers of bekende CYP2D6-slechte metaboliseerders: één tablet 45/105 mg eenmaal daags ^[3]

Agitatie geassocieerd met dementie door de ziekte van Alzheimer

• Eerste niet-antipsychotisch geneesmiddel dat FDA-goedkeuring heeft gekregen voor deze indicatie (april 2026), en het tweede geneesmiddel in totaal na brexpiprazol ^[3,15]
• Klinische positionering
  • Biedt een optie voor patiënten met matige tot ernstige agitatie waarvoor farmacologische interventie vereist is, met name wanneer het vermijden van de geboxte mortaliteitswaarschuwing voor de antipsychotische klasse een prioriteit is
  • Niet-farmacologische strategieën blijven eerstelijnsbehandeling en dienen naast farmacologische behandeling te worden voortgezet
  • Niet geïndiceerd voor zo nodig (PRN) gebruik bij acute agitatie-episoden
    • Werkzaamheid werd uitsluitend aangetoond met geplande tweemaal daags (BID) dosering ^[3]
• Onderbouwing door bewijs
  • Acute werkzaamheid (ADVANCE, N=366, NCT03226522):
    • Significante vermindering van agitatie in een 5-weekse, dubbelblinde, placebogecontroleerde gerandomiseerde gecontroleerde studie bij patiënten van 65–90 jaar met waarschijnlijke ziekte van Alzheimer en matige tot ernstige agitatie
    • De vergelijkende arm met bupropion alleen werd gestaakt wegens futiliteit ^[3]
  • Onderhoudsbehandeling (ACCORD-2, N=456, NCT04947553):
    • Responders die DXM/BUP bleven gebruiken hadden een statistisch significant langere tijd tot terugval dan patiënten die werden overgeschakeld op placebo in een langetermijn gerandomiseerde onttrekkingsstudie
    • 26-weekse terugvalpercentage van ≈10 % bij actief geneesmiddel vs. ≈30 % bij placebo ^[3]
• Dosering (titratieschema verschilt van MDD)
  • Dag 1–7: één tablet 30 mg / 105 mg eenmaal daags ’s ochtends ^[3]
  • Dag 8: ophogen naar 30 mg / 105 mg tweemaal daags (BID) (≥8 uur apart), op basis van verdraagbaarheid
  • Dag 15: ophogen naar de maximaal aanbevolen dosis van 45 mg / 105 mg tweemaal daags (BID) (≥8 uur apart), op basis van verdraagbaarheid
  • Niet meer dan twee doses per dag toedienen ^[3]
  • Sterke CYP2D6-remmers, bekende CYP2D6-slechte metaboliseerders of matige nierfunctiestoornis: niet verder ophogen dan 45/105 mg eenmaal daags (zie Gebruik bij speciale populaties) ^[3]
• Monitoring vóór aanvang van de behandeling
  • Bloeddruk beoordelen bij baseline en periodiek (bupropioncomponent)
  • Natrium bij baseline met hercontrole gedurende de eerste weken van de behandeling bij oudere patiënten die diuretica of gelijktijdige serotonerg werkende antidepressiva gebruiken ^[3]
  • Valrisicobeoordeling: duizeligheid, somnolentie en loopgerelateerde voorvallen komen vaak voor in deze populatie ^[3]

Off-label gebruik

• Therapieresistente depressie en cognitieve/angstsymptomen bij MDD worden onderzocht in open-label- en verlengingsstudies (bijv. COMET-TRD, EVOLVE); het bewijs is voorlopig en wordt niet onderschreven door richtlijnen ^[1]
• Er zijn momenteel geen andere goed onderbouwde off-label toepassingen voor de combinatie dextromethorfan-bupropion.

Bijwerkingen

Meest voorkomende bijwerkingen

Het profiel van ongewenste reacties verschilt per indicatie. De onderstaande incidenties zijn afkomstig uit de pivotale placebogecontroleerde studies.

¹ GEMINI, 6-weekse placebogecontroleerde MDD-studie (N=162); staken wegens ongewenste gebeurtenissen 4 % (vs. 0 % placebo) ^[3,8]
² ADVANCE, 5-weekse placebogecontroleerde studie naar agitatie bij de ziekte van Alzheimer (N=159); staken wegens ongewenste gebeurtenissen 1,3 % (vs. 1,3 % placebo) ^[3]

Klinisch beheer

• Indicatie-overkoepelend
  • Duizeligheid
    • Meest voorkomende bijwerking ^[3,8]
    • Neem voorzorgsmaatregelen om het valrisico te beperken, met name bij patiënten met motorische beperkingen of een valgeschiedenis
    • Waarschuw patiënten over het bedienen van machines en autorijden totdat zij weten hoe dextromethorfan/bupropion hen beïnvloedt
  • Somnolentie
    • Ondanks de aanwezigheid van bupropion, dat doorgaans activerend werkt
    • Overweeg dosering in de ochtend als sedatie aanhoudt
  • Misselijkheid
    • Kan worden beperkt door inname met voedsel en verbetert gewoonlijk binnen de eerste week
    • Bij MDD leidt dit minder vaak tot staken van de behandeling dan bij SSRI’s ^[8]
  • Angst
    • Voornaamste reden voor therapiestaking (2 % van de patiënten in de GEMINI-studie)
    • Monitor tijdens de initiële titratie ^[3]
  • Insomnie
    • Houd doses met ≥8 uur tussentijd en vermijd dosering in de avond
  • Hyperhidrose kan dosisaanpassing vereisen indien hinderlijk
• Specifiek voor MDD
  • Seksuele disfunctie
    • Significant lager dan bij SSRI’s/SNRI’s
    • De bupropioncomponent kan seksuele bijwerkingen juist verzachten ^[16]
    • Overweeg dextromethorfan/bupropion bij patiënten met SSRI-geïnduceerde seksuele disfunctie
• Specifiek voor agitatie bij de ziekte van Alzheimer
  • Psychotische symptomen (3 % bij actief middel vs. 0 % placebo)
    • Samengestelde term voor katatonie, wanen en hallucinaties (visueel of anderszins)
    • Adviseer verzorgers om nieuwe perceptuele stoornissen te melden ^[3]
  • Confusietoestand (3 %)
    • Omvat delirium en desoriëntatie ^[3]
    • Kan moeilijk te onderscheiden zijn van progressie van de onderliggende dementie en kan aanleiding geven tot een tijdelijk staken van de behandeling
  • Het valrisico wordt vergroot door de reeds aanwezige loop- en cognitieve stoornissen

Ernstige bijwerkingen

• Insulten
  • Dosisgerelateerd risico dat inherent is aan bupropion ^[3]
  • Gecontra-indiceerd bij patiënten met een convulsieve aandoening, eetstoornissen (met name boulimia) of bij abrupte staking van alcohol of benzodiazepinen
  • Risicofactoren zijn: schedel-hersentrauma, CNS-tumoren, metabole stoornissen en gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen die de convulsiegrens verlagen ^[3]
  • Overschrijd de maximumdosis van 2 tabletten per dag niet. Screen patiënten op gebruik van andere bupropionhoudende producten vóór aanvang van de behandeling.
• Hypertensie en cardiovasculaire effecten
  • Risico verhoogd bij gelijktijdig gebruik van MAOI’s, nicotinevervangingstherapie of geneesmiddelen die de dopaminerge/noradrenerge activiteit verhogen ^[3]
  • Monitor de bloeddruk vóór aanvang en periodiek tijdens de behandeling
  • Wees voorzichtig bij patiënten met reeds bestaande hypertensie of cardiovasculaire aandoeningen
• Hyponatriëmie (bijgewerkt in het label van 2026)
  • Kan optreden bij gebruik van dextromethorfan/bupropion, vaak via SIADH
    • Eén geval met een serumnatrium van 115 mmol/L werd gerapporteerd in premarketing-studies ^[3]
  • Geriatrische patiënten lopen een groter risico, wat relevant is voor de populatie met agitatie bij de ziekte van Alzheimer
  • Het risico neemt toe bij gelijktijdig gebruik van serotonergische antidepressiva, diuretica of bij volumedepletie
  • Symptomen (hoofdpijn, concentratieproblemen, geheugenstoornissen, verwardheid, zwakte, instabiliteit met valrisico) overlappen in aanzienlijke mate met progressie van dementie ^[3]
    • Hanteer een lage drempel voor het bepalen van het natriumgehalte bij patiënten die klinisch achteruitgaan
• Activering van manie/hypomanie
  • Zoals bij andere antidepressiva bestaat er een risico op het uitlokken van een manische of hypomanische episode. Screen op bipolaire stoornis vóór aanvang van de behandeling ^[3]
  • Een casusrapport beschreef door dextromethorfan geïnduceerde manische symptomen bij een bipolaire patiënt die lithium gebruikte ^[17]
  • De combinatie van dextromethorfan en memantine werd onderzocht in een klinische studie voor de behandeling van een bipolaire stoornis ^[18]
  • Monitor op het optreden van manische symptomen, met name in de eerste weken
• Serotoninesyndroom
  • Risico bij gelijktijdig gebruik van SSRI’s, SNRI’s, tricyclische antidepressiva, triptanen of andere serotonergische middelen ^[3]
  • Gecontra-indiceerd met MAOI’s (washouperiode van 14 dagen vereist) ^[3]
  • Monitor op symptomen: hyperthermie, spierstijfheid, autonome instabiliteit en veranderingen in de mentale toestand
• Psychose en neuropsychiatrische reacties
  • Bupropion kan wanen, hallucinaties, paranoia en verwardheid veroorzaken ^[3,19]
  • Overdosering van dextromethorfan kan toxische psychose veroorzaken ^[20]
  • Risico verhoogd bij hogere doses of bij daarvoor gevoelige personen
  • Staak de behandeling bij het optreden van psychotische symptomen
  • 3 % van de patiënten in de actieve behandelingsgroep ontwikkelde psychotische symptomen (vs. 0 % placebo) en 3 % ervaarde verwardheid of delirium (vs. 1 % placebo) in de ADVANCE-studie ^[3]
    • Adviseer verzorgers om nieuwe perceptuele of cognitieve veranderingen te melden
• Nauwehoekglaucoom
  • Pupildilatatie geïnduceerd door bupropion kan een nauwehoekglaucoomaanval uitlokken bij patiënten met anatomisch nauwe kamerhoeken ^[3,21]
  • Screen patiënten met nauwe kamerhoekan die geen iridectomie hebben ondergaan
  • Informeer patiënten over symptomen: oogpijn, visusveranderingen, roodheid of zwelling van het oog

Misbruikpotentieel

• Dextromethorfan is als vrij verkrijgbaar antitussivum beschikbaar en veroorzaakt bij supratherapeutische doses intoxicerende, hallucinogene en dissociatieve effecten ^[22]
• Recreatief gebruik van DXM wordt in straattaal soms aangeduid als “robo-tripping” of “skittling”, waarbij het voorvoegsel is afgeleid van de merknaam Robitussin, of als “Triple Cs” ^[23]
• Fatale overdoseringen zijn gerapporteerd waarbij de dood werd toegeschreven aan dextromethorfantoxiciteit ^[24]
• Bekend als “cocaïne voor armen” vanwege zijn stimulansachtige effecten, heeft bupropion deze straatnaam verworven en is het het meest misbruikte antidepressivum, met een stijging van het misbruik met 75 % tussen 2000 en 2012 ^[25–27]
• Monitor op tekenen van misbruik, met name bij patiënten met een voorgeschiedenis van middelengebruik

Gebruik bij speciale populaties

Zwangerschap

• Niet aanbevolen: dierstudies tonen foetale schade en neurotoxiciteitsbezwaren aan.
  • De fabrikant adviseert de behandeling te staken bij zwangere patiënten ^[3]
• Gebruik een alternatieve behandeling voor vrouwen die zwanger willen worden.

Borstvoeding

• Borstvoeding wordt niet aanbevolen tijdens de behandeling en gedurende 5 dagen na de laatste dosis vanwege het risico op neurotoxiciteit ^[3]
• Bupropion en actieve metabolieten worden aangetroffen in moedermelk (≈ 2 % van de gewichtsgecorrigeerde maternale dosis). 
• De concentraties van dextromethorfan in moedermelk zijn onbekend. 

Leverinsufficiëntie

• Lichte tot matige leverinsufficiëntie (Child-Pugh A of B):
  • Geen dosisaanpassing noodzakelijk ^[3]
• Ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pugh C):
  • Gebruik wordt niet aanbevolen (niet onderzocht) ^[3]

Nierinsufficiëntie

• Lichte insufficiëntie (eGFR ≥60 mL/minuut/1,73 m²):
  • Geen dosisaanpassing noodzakelijk
• Matige insufficiëntie (eGFR 30–59 mL/minuut/1,73 m²):
  • MDD:
    • Maximale dosis is één tablet 45/105 mg eenmaal daags in de ochtend ^[3]
  • Agitatie bij de ziekte van Alzheimer:
    • Start met 30/105 mg eenmaal daags
    • Verhoog op dag 8 naar 45/105 mg eenmaal daags op basis van verdraagbaarheid
    • Niet overgaan op tweemaal daags (BID) doseren ^[3]
• Ernstige insufficiëntie / eindstadium nierziekte (eGFR <30
  mL/minuut/1,73 m²):
  • Gebruik wordt niet aanbevolen (niet onderzocht) ^[3]

CYP2D6 slechte metaboliseerders

• Slechte metaboliseerders hebben ongeveer 3-voudig hogere dextromethorfanconcentraties
• MDD:
  • Één tablet 45/105 mg eenmaal daags in de ochtend ^[3]
• Agitatie bij de ziekte van Alzheimer:
  • Start met 30/105 mg eenmaal daags
  • Verhoog op dag 8 naar 45/105 mg eenmaal daags op basis van verdraagbaarheid
  • Niet overgaan op tweemaal daags (BID) doseren ^[3]

Ouderen

• In de pivotale MDD-onderzoeken werden patiënten ≥65 jaar uitgesloten; de farmacokinetiek bij geriatrische vrijwilligers was vergelijkbaar met die van jongere volwassenen ^[3]
• In de AD-agitatie-onderzoeken werden 720 patiënten ≥65 jaar geïncludeerd (waaronder 352 ≥75 jaar); er werden geen algemene verschillen in veiligheid of werkzaamheid waargenomen ^[3]
• Hyponatriëmie komt vaker voor in deze populatie (zie Ernstige bijwerkingen → Hyponatriëmie) ^[3]
  • Controleer het uitgangsnatrium en herhaal de meting gedurende de eerste behandelweken bij patiënten die diuretica gebruiken, een verminderde orale inname hebben of gelijktijdig serotonerge antidepressiva gebruiken

Merknamen

• VS: Auvelity

Referenties

1. McCarthy, B., Bunn, H., Santalucia, M., Wilmouth, C., Muzyk, A., & Smith, C. M. (2023). Dextromethorphan-bupropion (Auvelity) for the Treatment of Major Depressive Disorder. Clinical Psychopharmacology and Neuroscience, 21(4), 609–616.

2. Read, 18. M. (2020, March 30). Axsome Therapeutics Announces Topline Results of the STRIDE-1 Phase 3 Trial in Treatment Resistant Depression and Expert Call to Discuss Clinical Implications. BioSpace.

3. U.S. Food and Drug Administration (2026). AUVELITY® (dextromethorphan hydrobromide and bupropion hydrochloride) extended-release tablets, for oral use.

4. Stahl, S. M. (2019). Dextromethorphan/Bupropion: A Novel Oral NMDA (N-methyl-d-aspartate) Receptor Antagonist with Multimodal Activity. CNS Spectrums, 24(5), 461–466.

5. Zanos, P., Moaddel, R., Morris, P. J., Riggs, L. M., Highland, J. N., Georgiou, P., Pereira, E. F. R., Albuquerque, E. X., Thomas, C. J., Zarate, C. A., & Gould, T. D. (2018). Ketamine and Ketamine Metabolite Pharmacology: Insights into Therapeutic Mechanisms. Pharmacological Reviews, 70(3), 621–660.

6. McIntyre, R. S., Rosenblat, J. D., Nemeroff, C. B., Sanacora, G., Murrough, J. W., Berk, M., Brietzke, E., Dodd, S., Gorwood, P., Ho, R., Iosifescu, D. V., Lopez Jaramillo, C., Kasper, S., Kratiuk, K., Lee, J. G., Lee, Y., Lui, L. M. W., Mansur, R. B., Papakostas, G. I., … Stahl, S. (2021). Synthesizing the Evidence for Ketamine and Esketamine in Treatment-Resistant Depression: An International Expert Opinion on the Available Evidence and Implementation. American Journal of Psychiatry, 178(5), 383–399.

7. Duman, R. S., Aghajanian, G. K., Sanacora, G., & Krystal, J. H. (2016). Synaptic plasticity and depression: New insights from stress and rapid-acting antidepressants. Nature Medicine, 22(3), 238–249.

8. Iosifescu, D. V., Jones, A., O’Gorman, C., Streicher, C., Feliz, S., Fava, M., & Tabuteau, H. (2022). Efficacy and Safety of AXS-05 (Dextromethorphan-Bupropion) in Patients With Major Depressive Disorder: A Phase 3 Randomized Clinical Trial (GEMINI). The Journal of Clinical Psychiatry, 83(4), 21m14345.

9. Hashimoto, K. (2009). Sigma-1 receptors and selective serotonin reuptake inhibitors: Clinical implications of their relationship. Central Nervous System Agents in Medicinal Chemistry, 9(3), 197–204.

10. Fishback, J. A., Robson, M. J., Xu, Y.-T., & Matsumoto, R. R. (2010). Sigma receptors: Potential targets for a new class of antidepressant drug. Pharmacology & Therapeutics, 127(3), 271–282.

11. Tabuteau, H., Jones, A., Anderson, A., Jacobson, M., & Iosifescu, D. V. (2022). Effect of AXS-05 (Dextromethorphan-Bupropion) in Major Depressive Disorder: A Randomized Double-Blind Controlled Trial. The American Journal of Psychiatry, 179(7), 490–499.

12. Costa, R., Oliveira, N. G., & Dinis-Oliveira, R. J. (2019). Pharmacokinetic and pharmacodynamic of bupropion: Integrative overview of relevant clinical and forensic aspects. Drug Metabolism Reviews, 51(3), 293–313.

13. Casey, E. R., Scott, M. G., Tang, S., & Mullins, M. E. (2011). Frequency of False Positive Amphetamine Screens due to Bupropion Using the Syva Emit II Immunoassay. Journal of Medical Toxicology, 7(2), 105–108.

14. Battini, V., Cirnigliaro, G., Giacovelli, L., Boscacci, M., Manzo, S. M., Mosini, G., Guarnieri, G., Gringeri, M., Benatti, B., Clementi, E., Dell’Osso, B., & Carnovale, C. (2023). Psychiatric and non-psychiatric drugs causing false-positive amphetamines urine test in psychiatric patients: A pharmacovigilance analysis using FAERS. Expert Review of Clinical Pharmacology.

15. U.S. Food and Drug Administration Press Release (Thu, 04/30/2026 – 14:52, Thu, 04/30/2026 – 14:52). FDA Approves First Non-Antipsychotic Drug to Treat Agitation Associated with Dementia. FDA; FDA.

16. Clayton, A. H., Warnock, J. K., Kornstein, S. G., Pinkerton, R., Sheldon-Keller, A., & McGarvey, E. L. (2004). A placebo-controlled trial of bupropion SR as an antidote for selective serotonin reuptake inhibitor-induced sexual dysfunction. The Journal of Clinical Psychiatry, 65(1), 62–67.

17. Bostwick, J. M. (1996). Dextromethorphan-induced manic symptoms in a bipolar patient on lithium. Psychosomatics, 37(6), 571–573.

18. Lee, S.-Y., Wang, T.-Y., Chen, S.-L., Chang, Y.-H., Chen, P.-S., Huang, S.-Y., Tzeng, N.-S., Wang, L.-J., Lee, I.-H., Chen, K.-C., Yang, Y.-K., Hong, J.-S., & Lu, R.-B. (2020). Combination of dextromethorphan and memantine in treating bipolar spectrum disorder: A 12-week double-blind randomized clinical trial. International Journal of Bipolar Disorders, 8, 11.

19. Omri, M., Ferhi, M., Rauschenbach, C., Ibrahim, A., Oliveira Galvao, M., & Hamm, O. (2024). Understanding De Novo Bupropion-Induced Psychosis and Its Management Strategies: A Case Report and Literature Review. Cureus.

20. Price, L. H., & Lebel, J. (2000). Dextromethorphan-Induced Psychosis. American Journal of Psychiatry, 157(2), 304–304.

21. Narayanan, V. (2019). Ocular Adverse Effects of Antidepressants – Need for an Ophthalmic Screening and Follow up Protocol. Ophthalmology Research: An International Journal, 1–6.

22. Gupta, L., Tomar, N., & Sarin, R. K. (2024). Dextromethorphan: A double-edged drug – Unveiling the pernicious repercussions of Abuse and forensic implications. Emerging Trends in Drugs, Addictions, and Health, 4, 100161.

23. Stanciu, C. N., Penders, T. M., & Rouse, E. M. (2016). Recreational use of dextromethorphan, “Robotripping”-A brief review. The American Journal on Addictions, 25(5), 374–377.

24. Logan, B. K., Goldfogel, G., Hamilton, R., & Kuhlman, J. (2009). Five deaths resulting from abuse of dextromethorphan sold over the internet. Journal of Analytical Toxicology, 33(2), 99–103.

25. Evans, E. A., & Sullivan, M. A. (2014). Abuse and misuse of antidepressants. Substance Abuse and Rehabilitation, 5, 107–120.

26. Stassinos, G. L., & Klein-Schwartz, W. (2016). Bupropion “abuse” reported to us poison centers. Journal of Addiction Medicine, 10(5), 357–362.

27. Kaur, J., Modesto-Lowe, V., & León-Barriera, R. (2024). Do not overlook bupropion misuse. Primary Care Companion for CNS Disorders, 26(2), 54349.