Brexpiprazol-gids: farmacologie, indicaties, doseringsrichtlijnen en bijwerkingen

In het kort

Brexpiprazol is een tweedegeneratieantipsychoticum en een partiële dopamineagonist. Overweeg het na akathisie of activatie onder aripiprazol, wanneer een partiële agonist nog steeds het doel is: brexpiprazol activeert D2 minder, dus minder van beide is mogelijk, maar niet bewezen. Bij schizofrenie en depressie komt aripiprazol doorgaans eerst, wanneer het nog niet is geprobeerd, gezien de rangschikking in recente netwerkmeta-analyses en de prijs van het generieke middel ^[1–8]

In tegenstelling tot aripiprazol is brexpiprazol door de FDA goedgekeurd voor agitatie bij dementie door de ziekte van Alzheimer, met een klein gemiddeld voordeel. In onderzoeken bij schizofrenie was het noch activerend noch sederend ^[2,9–12]

De afwegingen zijn een bescheiden werkzaamheid, dosisafhankelijke akathisie bij depressie, een gewichtstoename van ongeveer 2 tot 3 kg over een jaar in open-labelstudies en een prijs in de VS van bijna $18.000 per jaar, uitsluitend voor het merkproduct ^{[5,8,9,12–16]}

• Wanneer brexpiprazol overwegen:
  • Akathisie of activatie onder aripiprazol, wanneer het doel is om een partiële agonist te blijven gebruiken ^[1,2]
    • Minder akathisie dan met aripiprazol is mogelijk, maar niet bewezen (zie Bijwerkingen) ^[5,6]
  • Agitatie bij dementie door de ziekte van Alzheimer die aanhoudt na niet-farmacologische benaderingen ^[9,17,18]
    • Streef naar 2 mg en gun maximaal 12 weken om de respons te beoordelen ^[9,14]
    • Bespreek de boxed warning over mortaliteit met de familie ^[9]
  • Depressieve stoornis (MDD) met onvoldoende respons op antidepressiva, als eerstelijns add-on in de CANMAT-update van 2023, evenals aripiprazol ^[9,19]
  • Schizofrenie, als een van meerdere opties wanneer verdraagbaarheid prioriteit heeft, inclusief adolescenten vanaf 13 jaar (zie Indicaties › Klinische positionering) ^[5,9,20]
• Overweeg alternatieven wanneer:
  • Aripiprazol nog niet is geprobeerd
    • Bij depressie rangschikte aripiprazol hoger voor respons en aanvaardbaarheid in een netwerkmeta-analyse uit 2026, op basis van puntschattingen ^[7]
    • Bij schizofrenie had aripiprazol een middelmatige werkzaamheid in een netwerkmeta-analyse uit 2026, terwijl brexpiprazol in de groep met lage werkzaamheid viel ^[5]
  • Akathisie de behandeling al beperkt en een partiële agonist niet essentieel is
    • Akathisie is een van de meest voorkomende bijwerkingen bij adjuvante behandeling van depressie, waar het met de dosis toenam ^[9]
  • Een groter effect op acute psychotische symptomen prioriteit heeft: olanzapine, risperidon of amisulpride (waar beschikbaar) verdienen dan mogelijk de voorkeur ^[5]
  • Gewichtstoename een probleem zou zijn: in onderzoeken bij schizofrenie namen patiënten met aripiprazol, cariprazine en lurasidon minder in gewicht toe dan met brexpiprazol, op korte en lange termijn, op basis van puntschattingen met overlappende intervallen ^[5,21]
  • Kosten of toegang via het formularium doorslaggevend zijn: in de VS in de praktijk uitsluitend het merkproduct ^[8]

Farmacodynamiek en werkingsmechanisme

• Brexpiprazol is een partiële agonist van dopamine-D2- en serotonine-5-HT1A-receptoren en een antagonist van serotonine-5-HT2A-receptoren en van alfa-1B- en alfa-2C-adrenerge receptoren ^[3,9]
  • De bijsluitertekst suggereert dat de werkzaamheid kan voortkomen uit partiële D2- en 5-HT1A-agonisme met 5-HT2A-antagonisme ^[9]
  • Het heeft een hogere affiniteit voor 5-HT1A en 5-HT2A dan aripiprazol ^[4,9,10]
    • Deze effecten zouden akathisie en extrapiramidale symptomen compenseren ^[4]
    • Op PET was de 5-HT1A-bezetting echter verwaarloosbaar (zie hieronder) ^[22]

• Lagere intrinsieke D2-activiteit en akathisie
  • Brexpiprazol activeert D2 minder dan aripiprazol ^[3,4]
    • Dit zou naar verwachting minder activatie en minder akathisie geven ^[4]
    • Bij mensen is dit nog niet bewezen (zie Bijwerkingen) ^[5,6]
• Receptorprofiel ^{[3–5,9,22,23]}
  • Op PET bij steady state bij patiënten met schizofrenie was de bezetting hoog voor D2 (64 % bij 1 mg/dag en 80 % bij 4 mg/dag), matig voor 5-HT2A (28 % en 45 %) en verwaarloosbaar voor 5-HT1A (minder dan 5 % bij 4 mg), in een kleine, door de industrie gefinancierde studie ^[22]

Target	Affiniteit	Werking	Klinische relevantie
Dopamine D2	●●●●○	Partiële agonist met lage intrinsieke activiteit	Antipsychotisch effect
5-HT1A	●●●●○	Partiële agonist	Onderdeel van de werkzaamheidshypothese in de bijsluiter, hoewel de bezetting op PET verwaarloosbaar was
5-HT2A	●●●●○	Antagonist	Zou het extrapiramidale risico verlagen, een omstreden theorie: parkinsonisme neemt nog steeds toe met de dosis
Alfa-1B en alfa-2C	●●●●○	Antagonist	Orthostatische hypotensie (1 % of minder) en duizeligheid door orthostase (2 % tot 3 %)
Dopamine D3	●●●○○	Partiële agonist	Geen meetbare bezetting bij 4 mg
5-HT2B, 5-HT7, alfa-1A en alfa-1D	●●●○○	Antagonist	Klinische relevantie onbekend
H1	●●○○○	Alleen binding	Mogelijke bijdrage aan de bescheiden somnolentie (zie Bijwerkingen)
Muscarine M1	●○○○○	Alleen binding	Lage anticholinerge belasting (zie Bijwerkingen)

De affiniteitspunten groeperen de gepubliceerde bindingsaffiniteiten (Ki): ●●●●○ subnanomolair, ●●●○○ nanomolair, ●●○○○ matig, ●○○○○ laag ^[3,9]

Farmacokinetiek en geneesmiddelinteracties

Metabolisme

• Brexpiprazol wordt voornamelijk gemetaboliseerd door CYP3A4 en CYP2D6 ^[9]

• Bekende trage CYP2D6-metaboliseerders: halveer de dosis, en breng deze terug tot een kwart bij gelijktijdig gebruik van een sterke of matige CYP3A4-remmer ^[9]
  • Genotypering wordt niet routinematig verricht; bij bekende trage metaboliseerders adviseert de farmacogenetische richtlijn eveneens een dosisverlaging ^[24]

Halfwaardetijd

• Halfwaardetijd ongeveer 4 dagen (91 uur) ^[9]
• Een dosiswijziging is na ongeveer twee weken volledig weerspiegeld in het plasma: de steady state wordt bereikt na 10 tot 12 dagen ^[9]
  • Bijwerkingen kunnen een tot twee weken na een dosisverhoging optreden; dit is een praktische afleiding uit de tijd tot het bereiken van de steady state ^[9]
• Na het staken is het geneesmiddel binnen 1 tot 2 weken uitgewassen ^[25]

Absorptie en voeding

• Eenmaal daags, met of zonder voedsel (zie Toedieningsvormen) ^[9]

Geneesmiddelinteracties

Farmacokinetische interacties

• Halveer de dosis wanneer één metabole route geblokkeerd is, breng haar terug tot een kwart wanneer beide routes geblokkeerd zijn, en verdubbel haar bij een sterke CYP3A4-inductor ^[9]

Scenario	Dosis brexpiprazol
Sterke CYP2D6-remmer (bijv. fluoxetine, paroxetine, bupropion)	De helft
Sterke CYP3A4-remmer (bijv. nefazodon, claritromycine, itraconazol, ketoconazol)	De helft
Een sterke of matige remmer van zowel CYP3A4 als CYP2D6 (bijv. fluoxetine, paroxetine of duloxetine met erytromycine, fluconazol of verapamil)	Een kwart
Sterke CYP3A4-inductor (bijv. carbamazepine, fenytoïne, sint-janskruid, rifampicine)	Verdubbelen over 1 tot 2 weken; weer verlagen over 1 tot 2 weken wanneer de inductor wordt gestaakt
Een enkele matige remmer van een van beide enzymen	Geen aanpassing in de productinformatie

Doseringen volgens het Amerikaanse label; voorbeelden uit het Europese label en de lijst van de FDA met interagerende geneesmiddelen ^[9,25,26]

• Wanneer een remmer wordt gestaakt, keert u terug naar de oorspronkelijke dosis ^[9]
• Adjuvante behandeling bij MDD: geen aanpassing bij sterke CYP2D6-remmers zoals fluoxetine of paroxetine, omdat de studies hiervoor niet corrigeerden; toch verdient een dosis van 1 tot 2 mg bij deze combinatie de voorkeur, een praktische afleiding uit de beoordeling van de FDA ^[9,27]
  • In die beoordeling van de depressiestudies bereikte akathisie bij 3 mg 24 % met fluoxetine of paroxetine versus 11 % met andere antidepressiva, zonder meer uitval; de beoordelaar adviseerde de dosis te halveren, wat het label niet heeft overgenomen ^[9,27]
  • Een bekende trage CYP2D6-metaboliseerder krijgt bij depressie nog steeds de halve dosis ^[9]
• Brexpiprazol als veroorzaker van interacties: andere geneesmiddelen hoeven niet te worden aangepast; er was geen klinisch relevant effect op de geteste substraten ^[9]

Farmacodynamische interacties

• Andere antipsychotica:
  • Overstappen op brexpiprazol: overweeg geleidelijke kruistitratie (zie Indicaties › Schizofrenie) ^[25]
  • Overstappen van brexpiprazol af: stop brexpiprazol en start het volgende antipsychoticum met de laagste dosis; kruistitratie is niet nodig ^[25]
• Additieve orthostase met antihypertensiva: controleer de orthostatische vitale functies, vooral tijdens de titratie ^[9,25]
• Alcohol en andere centraal werkzame geneesmiddelen: wees voorzichtig ^[25]

Toedieningsvormen

• Tabletten: 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg, 2 mg, 3 mg en 4 mg ^[9]
  • De sterktes van 0,25 mg en 0,5 mg dekken de kwart- en halve doses bij CYP-interacties (zie Farmacokinetiek); 0,5 mg is ook een startdosis bij depressie, schizofrenie bij adolescenten en agitatie bij dementie (zie Indicaties) ^[9]
  • Elke sterkte kost evenveel, ongeveer $49,50 per tablet (ongeveer $18.000 per jaar), dus een lagere dosis levert geen besparing op ^[8]
    • Merk-cariprazine kost ongeveer hetzelfde; generieke standaardtabletten aripiprazol kosten 12 tot 18 cent per stuk ^[8]
• Overwegingen bij de formulering
  • Eenmaal daags innemen, met of zonder voedsel ^[9]
  • De tabletten hebben geen breukstreep; een halve of kwart dosis van 3 mg vereist twee tabletten (1 mg plus 0,5 mg, of 0,5 mg plus 0,25 mg) ^[9]

Indicaties

Klinische positionering

• De werkzaamheid is bescheiden bij alle drie de indicaties, en de belangrijkste nadelen zijn acathisie bij depressie en gewichtstoename gedurende het eerste jaar (zie Bijwerkingen) ^[5,13–16]
• Adjuvante behandeling bij MDD: eerstelijnsoptie in de CANMAT-update van 2023, evenals aripiprazol ^[19]
  • De richtlijn van het Amerikaanse Veterans Affairs noemt augmentatie met een tweedegeneratie-antipsychoticum als een van vier niet-gerangschikte opties na gedeeltelijke of uitblijvende respons ^[28]
• Schizofrenie: een van meerdere opties, aangezien de APA-richtlijn geen enkel antipsychoticum boven een ander verkiest, clozapine mogelijk uitgezonderd ^[20]
• Agitatie bij de ziekte van Alzheimer: pas na niet-farmacologische benaderingen; het Canadese label beperkt de indicatie bovendien tot agressief gedrag ^[29,30]
  • De Beers-criteria raden af antipsychotica te gebruiken bij gedragsproblemen bij dementie, tenzij gedocumenteerde niet-farmacologische opties hebben gefaald of de patiënt een aanzienlijk risico vormt voor zichzelf of anderen ^[18]
• Het meest redelijk wanneer:
  • Acathisie of activatie onder aripiprazol de reden is om over te stappen en het doel is om bij een partiële agonist te blijven ^[1,2]
    • Minder acathisie of activatie dan met aripiprazol is mogelijk, maar niet bewezen (zie Bijwerkingen) ^[2,5,6]
  • Bij schizofrenie verdraagbaarheid zwaarder weegt dan maximale werkzaamheid ^[5]
  • Agitatie bij de ziekte van Alzheimer aanhoudt na niet-medicamenteuze benaderingen en de familie een beperkt gemiddeld voordeel en de waarschuwing voor mortaliteit aanvaardt ^[9,17]
• Geef de voorkeur aan alternatieven:
  • Wanneer een groter effect op acute psychotische symptomen prioriteit heeft (olanzapine, risperidon of, waar beschikbaar, amisulpride) ^[5]
  • Wanneer verdraagbaarheid prioriteit heeft bij schizofrenie en aripiprazol nog niet is geprobeerd
    • De netwerk-meta-analyse van 2026 wijst op aripiprazol, dat een middelmatige werkzaamheid behoudt ^[5]
    • De INTEGRATE-richtlijnen van 2025 wijzen dezelfde kant op: bij een eerste psychotische episode zonder voorkeur van de patiënt adviseren zij een middel met een lagere bijwerkingenlast, zoals een partiële D2-agonist (bijv. aripiprazol), en hun doseringstabel bevat brexpiprazol ^[31]
  • Wanneer augmentatie met aripiprazol nog niet is geprobeerd
    • Dezelfde CANMAT-categorie, en aripiprazol scoorde hoger op respons en acceptabiliteit in een netwerk-meta-analyse van 2026, met overlappende intervallen ^[7,19]
  • Wanneer gewichtstoename onaanvaardbaar is
    • Aripiprazol, cariprazine, lurasidon en ziprasidon gaven in kortdurende schizofreniestudies minder gewichtstoename dan brexpiprazol, op basis van puntschattingen ^[5]
    • Alle vier hadden lagere puntschattingen dan brexpiprazol in schizofreniestudies met een duur van meer dan 13 weken, met overlappende intervallen (zie Bijwerkingen) ^[21]
  • Wanneer een antipsychoticum niet acceptabel is bij agitatie bij dementie
    • Dextromethorfan-bupropion heeft dezelfde indicatie zonder de waarschuwing voor mortaliteit die bij antipsychotica hoort ^[32]
  • Wanneer kosten of toegang doorslaggevend zijn: generiek aripiprazol kost slechts enkele centen per tablet, en brexpiprazol is uitsluitend als merkgeneesmiddel verkrijgbaar (zie Toedieningsvormen) ^[8]

Door de FDA goedgekeurde indicaties

Majeure depressieve stoornis, adjuvant aan antidepressiva (volwassenen)

• Goedgekeurd als adjuvante behandeling bij antidepressiva voor MDD bij volwassenen ^[9]
  • Patiënten in de studies hadden in de huidige episode één tot drie antidepressiefkuren gefaald en daarna een prospectieve antidepressiefkuur van 8 weken doorlopen ^[9]
  • De werkzaamheid berust op vier positieve studies van 6 weken ^[9,33–36]
    • Effectgrootte: klein, een gestandaardiseerd gemiddeld verschil van 0,20 ten opzichte van placebo in week 6 in een metaanalyse ^[13]
    • 1 mg onderscheidde zich niet van placebo, en het functioneren onderscheidde zich niet in de latere studies ^[9,35,36]
    • Number needed to treat voor respons: 12 in de twee studies waarop het label berust, en 17 in een metaanalyse waarin ook niet-gepubliceerde studies waren opgenomen ^[13,37]
    • Patiënten met angstige spanning reageerden minstens even goed, in een vooraf gespecificeerde subgroep van één studie en in twee post-hocanalyses die door de sponsor zijn gefinancierd ^[35,38,39]
  • Een studie van 24 weken haalde het remissie-eindpunt niet en onderscheidde zich in week 6 niet op de MADRS; langetermijngegevens zijn open-label ^[16,40]
• Vergelijking met de andere goedgekeurde adjuvante middelen
  • CANMAT noemt akathisie en gewichtstoename als gemeenschappelijk voor brexpiprazol en aripiprazol ^[19]
  • In een netwerkmetaanalyse van 2026 van de goedgekeurde adjuvante antipsychotica ^[7]
    • Respons: derde, na lumateperon en aripiprazol, met overlappende intervallen
    • Aanvaardbaarheid: derde, na aripiprazol en cariprazine, en meer patiënten staakten de behandeling dan met placebo
• Dosering ^[9]
  • Startdosis: 0,5 mg of 1 mg eenmaal daags, toegevoegd aan het antidepressivum; geef de voorkeur aan 0,5 mg wanneer akathisie een zorg is ^[41]
  • Titratie: 1 mg, daarna 2 mg, met tussenpozen van een week
  • Streefdosis: 2 mg eenmaal daags
  • Maximale dosis: 3 mg/dag
  • Doseertip: blijf bij 2 mg; de werkzaamheid piekte rond 2 mg in een dosis-responsmetaanalyse, en 3 mg verdubbelde de akathisie in de gepoolde studies met vaste dosis waarop het label berust (14 % vs. 7 %, armen uit verschillende studies) ^[9,42]

Schizofrenie

• Goedgekeurd voor de behandeling van schizofrenie bij volwassenen en bij adolescenten vanaf 13 jaar ^[9]
  • Adolescenten: in 2021 goedgekeurd op basis van extrapolatie van gegevens bij volwassenen ^[43,44]
    • Een latere studie van 6 weken was positief bij 2 tot 4 mg ^[9,45]
• Vergelijking met andere antipsychotica bij schizofrenie
  • Werkzaamheid: in de groep met lage werkzaamheid van een netwerkmetaanalyse van 2026 van 24 antipsychotica, samen met lumateperon, iloperidon, cariprazine en lurasidon ^[5]
  • Verdraagbaarheid: dezelfde analyse vond de partiële agonisten, brexpiprazol inbegrepen, over het geheel beter verdraagbaar dan dopamine-antagonisten ^[5]
  • Versus aripiprazol
    • In een directe vergelijking werd non-inferioriteit op symptomen na 6 weken gemeld, met vergelijkbare bijwerkingen, in één dubbelblinde studie in China die door Otsuka werd gesponsord ^[46,47]
    • Een eerdere netwerkmetaanalyse van kortdurende studies vond in de primaire analyse geen significant verschil op enig uitkomstmaat ^[6]
    • Minder akathisie is mogelijk, maar niet bewezen (zie Bijwerkingen) ^[5,6]
• Dosering bij volwassenen ^[9]
  • Startdosis: 1 mg eenmaal daags op dag 1 tot 4
  • Titratie: 2 mg op dag 5 tot 7, daarna oplopend tot 4 mg vanaf dag 8
  • Streefdosis: 2 tot 4 mg eenmaal daags
  • Maximale dosis: 4 mg/dag
  • Doseertip: bereik 2 mg en ga naar 4 mg als de respons tekortschiet en de verdraagbaarheid dit toelaat ^[9,48–50]
• Dosering bij adolescenten (13 tot 17 jaar) ^[9]
  • Startdosis: 0,5 mg eenmaal daags op dag 1 tot 4
  • Titratie: 1 mg op dag 5 tot 7, 2 mg op dag 8, daarna wekelijkse stappen van 1 mg
  • Streefdosis: 2 tot 4 mg eenmaal daags
  • Maximale dosis: 4 mg/dag
• Overstappen op brexpiprazol:
  • Overweeg een geleidelijke kruistitratie gedurende ongeveer 4 weken ^[25,51]
  • Overstappen vanaf aripiprazol mislukte zelden, terwijl overstappen vanaf olanzapine meer zorg vereist, omdat ernstige bijwerkingen leidden tot stopzetting, in een door de sponsor geschreven post-hocanalyse ^[52]

• Een systematische review uit 2025 vond geen gerandomiseerde vergelijking van omschakelstrategieën voor brexpiprazol ^[53]

  • Geleidelijk: minder bijwerkingen dan bij snellere omschakelingen, met vergelijkbare verbetering, in één post-hocanalyse van de sponsor ^[51]
  • Plateau: ongeveer een op de tien patiënten stopte vanwege bijwerkingen bij omschakeling van olanzapine, risperidon of paliperidon, in een open-label studie met één arm ^[54]

• Patiënten met therapieresistente schizofrenie slaagden vaker niet in de omschakeling, in een retrospectieve reeks ^[55]

• Omschakelen van brexpiprazol:

  • Stop het middel en start het nieuwe antipsychoticum in de laagste dosis; cross-titratie is niet nodig, aangezien brexpiprazol in 1 tot 2 weken uitgewassen is ^[25]

Agitatie bij dementie door de ziekte van Alzheimer

• Goedgekeurd in mei 2023 als eerste geneesmiddel voor deze indicatie ^[56]
  • Draagt de boxed warning voor mortaliteit die voor de gehele klasse geldt: in de 12 weken durende studies kwamen overlijdens vaker voor dan onder placebo, een overschot dat de FDA consistent achtte met de klasse (zie Bijwerkingen) ^[9,57]
• Wat het voordeel in de praktijk betekent
  • Verwacht een geringe gemiddelde verbetering: 3 tot 6 punten op de agitatieschaal van 29 tot 203 in twee meta-analyses, en een nieuwe studie zou aannemelijk geen effect kunnen tonen ^[9,11,12]
  • Weeg dit af tegen licht slechtere parkinsonismescores en de waarschuwing voor mortaliteit (zie Bijwerkingen) ^[9,11]
  • De afweging is omstreden
    • Een consumentenorganisatie voerde aan dat het voordeel niet opweegt tegen het risico ^[58]
    • Het gezamenlijke adviescomité stemde met 9 tegen 1 dat de gegevens een populatie identificeren bij wie de voordelen zwaarder wegen dan de risico’s ^[59]
  • Een groter voordeel bij gelijktijdig voorkomende psychotische symptomen blijft een hypothese: 9,2 vs. 4,2 punten ten opzichte van placebo, met overlappende intervallen, in een exploratieve post-hocanalyse van de sponsor; dementiegerelateerde psychose zonder agitatie is geen goedgekeurd gebruik ^[9,60]
• Dosering ^[9]
  • Startdosis: 0,5 mg eenmaal daags op dag 1 tot 7
  • Titratie: 1 mg op dag 8 tot 14, daarna 2 mg vanaf dag 15
  • Streefdosis: 2 mg eenmaal daags
  • Maximale dosis: 3 mg/dag, pas na ten minste 14 dagen op 2 mg
  • Doseertip:
    • Blijf niet op 1 mg: deze dosis onderscheidde zich niet van placebo in de studie van het Amerikaanse label en is in de VS niet goedgekeurd ^[9]
    • Houd tot 12 weken aan voordat u de respons beoordeelt: scheiding van placebo trad pas na 6 tot 12 weken op, en de optimale duur van een behandelproef is onbekend ^[14]
    • Geef het dagelijks; het is niet bedoeld voor gebruik zo nodig

Off-labelgebruik en opkomende toepassingen

• Posttraumatische stressstoornis: niet goedgekeurd, werkzaamheid niet vastgesteld; geen redelijke off-labelkeuze ^[61,62]
  • De FDA weigerde brexpiprazol, gestart samen met sertraline, goed te keuren nadat het adviescomité in juli 2025 met 10 tegen 1 had gestemd dat de werkzaamheid niet was vastgesteld ^[61,62]
  • Twee van de drie studies waren positief (ongeveer 5 CAPS-5-punten ten opzichte van sertraline alleen); een meta-analyse van vier studies kwam gepoold uit op 3,8 punten, zonder verschil op de globale ernstbeoordeling door de clinicus en met 1,5 kg gewichtstoename ^[63–66]
• Andere onderzochte toepassingen, allemaal negatief of voorlopig
  • Bipolaire I-manie: twee fase 3-studies negatief ^[67]
  • Borderline-persoonlijkheidsstoornis: een fase 2-studie haalde het primaire eindpunt niet, met acathisie bij 14 % vs. 1 %; een kleine academische studie liet pas in week 12 een verschil zien, met veel uitval ^[68,69]
  • Prikkelbaarheid bij autismespectrumstoornis: effectiviteit niet aangetoond, met meer somnolentie en gewichtstoename ^[9,70]

Bijwerkingen

In studies bij schizofrenie werkte brexpiprazol noch activerend noch sederend ^[2]

De gewichtstoename over het eerste jaar is groter dan de kortetermijnstudies doen vermoeden (open-labelgegevens): bij depressie komt het grootste deel in de eerste 6 maanden, en bij schizofrenie zet de toename zich het hele jaar voort ^[9,15,16]

Acathisie is een van de meest voorkomende bijwerkingen bij adjuvante behandeling van depressie, waar de incidentie met de dosis toenam ^[9,37]

Meest voorkomende bijwerkingen

Acathisie

• Dosisafhankelijk bij adjuvante behandeling van depressie: 4 %, 7 % en 14 % bij 1, 2 en 3 mg vs. 2 % onder placebo; ook rusteloosheid nam met de dosis toe ^[9]
• Dicht bij placebo bij de overige indicaties (schizofrenie 4 % tot 7 % vs. 5 %; agitatie bij dementie 1 % vs. 0 %; adolescenten 4 % vs. 3 %) ^[9,37]
• De percentages op lange termijn verschilden tussen studies ^[16,71]
• Let bij gebruik met fluoxetine of paroxetine op acathisie naarmate de dosis stijgt (zie Farmacokinetiek) ^[27]
• Behandeling
  • Verlaag eerst de dosis ^[72]
  • Start bij depressie met 0,5 mg in plaats van 1 mg (minder acathisie in een vergelijking tussen studies) ^[41]
  • Aanvullende behandeling: mirtazapine (15 mg eenmaal daags) of propranolol (10 tot 30 mg twee- tot driemaal daags) zijn de gebruikelijke toevoegingen, met lage zekerheid en zonder bewijs van werkzaamheid op lange termijn ^[31,72,73]
    • Kies op basis van het profiel: mirtazapine is sederend, en propranolol vereist bloeddrukcontroles naarmate de dosis stijgt ^[20,72]
    • Een korte kuur met een benzodiazepine, of hooggedoseerd vitamine B6, kan eveneens helpen, met zeer lage zekerheid ^[72,73]
    • Anticholinergica worden niet routinematig aanbevolen en voegen cognitieve en anticholinerge effecten toe ^[72]
• Ten opzichte van de andere partiële agonisten: minder acathisie dan aripiprazol is mogelijk, maar niet bewezen ^[5,6]
  • Bij acute schizofrenie:
    • Een netwerkmeta-analyse uit 2026 plaatste brexpiprazol in de groep met lager risico, en aripiprazol en cariprazine in de groep met hoger risico ^[5]
    • Directe vergelijkingen met aripiprazol wezen dezelfde kant op, zonder significantie te bereiken ^[5]
  • Bij depressie zijn de gegevens wisselend en allemaal indirect ^[2,41,74]

Extrapiramidale symptomen anders dan acathisie

• Iets hoger dan placebo bij elke indicatie bij volwassenen (depressie 6 % vs. 3 %; schizofrenie 5 % vs. 4 %; agitatie bij dementie 3 % vs. 2 %) ^[9]
• Tremor (depressie 4 % vs. 2 %) ^[9]
• Bij oudere volwassenen met dementie verslechterden de scores voor parkinsonisme licht in twee meta-analyses ^[11,75]

Psychiatrisch

• Somnolentie (depressie 4 % vs. 1 %; schizofrenie 5 % vs. 3 %; agitatie bij dementie 3 % vs. 1 %) ^[9]
  • Behoort, samen met cariprazine, aripiprazol en lurasidon, tot de minst sederende antipsychotica bij acute schizofrenie ^[5]
• Slapeloosheid (agitatie bij dementie 4 % vs. 3 %; 9 % tijdens een jaar open-label behandeling bij schizofrenie) ^[9,15]

Gastro-intestinaal

• Misselijkheid, dyspepsie, diarree, constipatie, toegenomen eetlust en droge mond, alle iets hoger dan placebo ^[9]

Cardiovasculair

• Orthostatische hypotensie 1 % of minder en syncope 0,1 % tot 0,2 %, op of nabij het niveau van placebo ^[9]
  • Het risico is het grootst tijdens de titratie; controleer daarom bij kwetsbare patiënten de orthostatische vitale parameters
• Duizeligheid (depressie 3 % vs. 1 %; agitatie bij dementie 3 % vs. 2 %) ^[9]
• QTc: geen klinisch relevante verlenging bij 3 tot 4 keer de maximale dosis ^[9]
  • Behoort tot de antipsychotica met het geringste QTc-effect in de netwerkmeta-analyse van 2026 ^[5]

Ernstige of zeldzame bijwerkingen

Metabole veranderingen

• Gewichtstoename: aanvankelijk bescheiden, na een jaar groter
  • Na 6 weken: +1,0 tot +1,6 kg vs. +0,2 tot +0,3 kg bij placebo; nauwelijks toename bij oudere volwassenen met dementie gedurende 12 weken ^[9,37,76]
  • Over een jaar, in open-labelstudies: ongeveer +2 tot +3 kg, waarbij 19 % tot 30 % van de patiënten 7 % of meer aankwam; minder dan de helft voltooide het jaar ^[9,15,16]
  • Adolescenten: volg het gewicht ten opzichte van de verwachte groei ^[9]
• Versus aripiprazol en cariprazine: meer toename volgens de puntschattingen in studies bij schizofrenie, op korte en lange termijn (cijfers hieronder) ^[5,21]
  • Korte termijn: +1,0 kg boven placebo vs. +0,6 kg voor beide andere middelen in een netwerkmeta-analyse uit 2026; in een andere nam brexpiprazol toe in gewicht ten opzichte van placebo, terwijl aripiprazol en cariprazine dat niet deden ^[5,77]
  • Lange termijn: +1,9 kg vs. +0,4 kg en +0,6 kg in studies van meer dan 13 weken, met een breed interval voor brexpiprazol dat nul overschreed ^[21]

• Glucose en lipiden:
  • Verschuivingen op korte termijn dicht bij placebo, behalve iets vaker stijgingen van triglyceriden ^[9]
    • Behoort tot de vijf gunstigste metabole profielen in een netwerkmeta-analyse op korte termijn, zonder verslechtering van de gemiddelde waarden ^[77]
  • Verschuivingen naar hoge waarden in langetermijn-open-labelstudies, zonder vergelijkingsgroep ^[9]
    • Nuchtere glucose: 9 % tot 10 % van degenen met een normale of grenswaarde bij aanvang (20 % in een dementie-extensie van 12 weken)
    • Triglyceriden: 13 % tot 17 % van degenen met een normale waarde bij aanvang
• Monitoring volgens de productinformatie: nuchtere glucose en lipiden bij aanvang en periodiek; gewicht bij aanvang en regelmatig ^[9]

Prolactine

• Geringe stijgingen, vooral bij vrouwen ^[78]
• Bij adolescenten: in een onderzoek van 6 weken steeg het prolactinegehalte bij 29 % van de meisjes en 21 % van de jongens boven het normale bereik, versus 5 % en 7 % bij placebo ^[9]
  • In de langetermijn-open-labelstudie bij adolescenten constateerde de FDA een hoge incidentie van afwijkende prolactinewaarden, zonder vergelijkingsgroep ^[43]
• De scores voor seksuele functie verbeterden gedurende een jaar open-label aanvullende behandeling bij depressie, in waargenomen gevallen (minder dan de helft voltooide de behandeling) en zonder vergelijkingsgroep ^[16]

Impulscontrolestoornissen

• De bijsluiter waarschuwt voor nieuwe intense driften (gokken, seksuele driften, winkelen, eetbuien):
  • Vraag patiënten en verzorgers hiernaar vanaf het eerste vervolgbezoek
  • Meldingen met een geregistreerd begintijdstip clusteren vroeg (mediaan 8 dagen) ^[79]
  • Overweeg de dosis te verlagen of het geneesmiddel te staken als deze optreden ^[9]

Mortaliteit bij ouderen met dementie

• De indicatie voor agitatie heeft de boxed warning niet doen vervallen: bespreek het mortaliteitsrisico met de familie en weeg het af tegen het geringe voordeel (zie Indicaties) ^[9]

Tardieve dyskinesie en andere klasse-waarschuwingen

• De klasse-waarschuwingen zijn van toepassing, waaronder tardieve dyskinesie (zeldzaam in een onderzoek van een jaar), maligne neurolepticasyndroom, epileptische aanvallen, dysfagie en een gestoorde regulatie van de lichaamstemperatuur ^[9,15]

Andere zeldzame reacties

• Hematologisch: leukopenie en neutropenie, zoals bij de klasse ^[9]
  • Bij een laag aantal witte bloedcellen of neutrofielen vóór de behandeling, of bij een voorgeschiedenis van geneesmiddelgeïnduceerde leukopenie of neutropenie, controleert u het bloedbeeld tijdens de eerste maanden vaak, zoals de bijsluiter aanbeveelt ^[9]
  • Staak de behandeling als het absolute aantal neutrofielen daalt tot onder 1000/mm³ ^[9]
• Suïcidale gedachten en suïcidaal gedrag: als behandeling van depressie draagt het middel de boxed warning voor antidepressiva voor patiënten van 24 jaar en jonger; monitor nauwgezet bij aanvang en na dosisaanpassingen ^[9]
• Overgevoeligheid is de enige contra-indicatie in de Amerikaanse bijsluiter; reacties omvatten onder meer huiduitslag, zwelling van het gezicht, urticaria en anafylaxie ^[9]

Gebruik bij speciale populaties

Zwangerschap

• Bespreek zwangerschapsplannen en anticonceptie voordat u met de behandeling begint ^[80]
  • In de EU wordt brexpiprazol niet aanbevolen tijdens de zwangerschap of bij vrouwen in de vruchtbare leeftijd die geen anticonceptie gebruiken ^[25]
• Er zijn te weinig gegevens over zwangerschap bij mensen om het risico van brexpiprazol in te schatten
  • Vijf blootgestelde zwangerschappen in gepubliceerde casuïstische mededelingen en caseseries ^[81–83]
  • Spontane meldingen van zwangerschapsgerelateerde bijwerkingen, waaruit niet kan worden afgeleid hoe vaak problemen optreden ^[84]
• Blootstelling in het derde trimester brengt het klasserisico met zich mee van neonatale extrapiramidale verschijnselen en onttrekkingsverschijnselen: controleer de pasgeborene ^[9]
  • In een Amerikaans register vertoonde ongeveer een derde van de zuigelingen die waren blootgesteld aan tweedegeneratie-antipsychotica ten minste één teken van slechte neonatale adaptatie, een percentage vergelijkbaar met dat na een SSRI of SNRI (voorlopige gegevens) ^[85]
• Beslis in onderling overleg met de patiënte en weeg daarbij de risico’s van het stoppen van de behandeling af, waaronder terugval ^[9,86]

Borstvoeding

• Geef de voorkeur aan een ander middel bij een patiënte die borstvoeding wil geven:
  • Een klasseoverzicht suggereert de partiële agonist tijdens de borstvoeding te staken, of geen borstvoeding te geven als de behandeling moet worden voortgezet; het overzicht is voornamelijk gebaseerd op aripiprazol en noemt het bewijs niet eenduidig ^[84]
  • Als brexpiprazol wordt voortgezet, houd dan de melkproductie en het gewicht van de zuigeling in de gaten
    • Voor brexpiprazol berust een verminderde melkproductie op enkele farmacovigilantiemeldingen en op incidenteel bijvoeden met flesvoeding in een serie van drie zuigelingen ^[82,84]
• Er is geen lactatiestudie ^[9]
  • In één casus met drie antipsychotica lag de relatieve dosis voor de zuigeling onder 1,1 %, beneden de 10 % die conventioneel als verenigbaar met borstvoeding wordt beschouwd; te weinig om de veiligheid vast te stellen ^[83,87]
  • Uitkomsten bij zuigelingen: geen onttrekkingsverschijnselen of ernstige bijwerkingen in de eerste maand in een serie van drie zuigelingen, en normale groei tot 6 maanden bij één uitsluitend borstgevoede zuigeling ^[81,82]
• Beoordeel de zuigeling opnieuw zodra een nieuwe dosis steady state bereikt (10 tot 12 dagen) en houd er rekening mee dat de blootstelling 1 tot 2 weken na het stoppen aanhoudt ^[9,25,87]

Leverfunctiestoornis

• Licht (Child-Pugh A): geen dosisaanpassing ^[9]
• Matig of ernstig (Child-Pugh B of C):
  • Maximaal 2 mg/dag bij depressie en agitatie bij dementie, 3 mg/dag bij schizofrenie ^[9]

Nierfunctiestoornis

• Creatinineklaring lager dan 60 ml/min:
  • Maximaal 2 mg/dag bij depressie en agitatie bij dementie, 3 mg/dag bij schizofrenie ^[9]
• Dialyse: de productinformatie bevat geen doseringsadvies ^[9]

Oudere volwassenen

• Begin aan de lage kant van het doseringsbereik: slechts 3 % van de patiënten in de studies naar schizofrenie en depressie was 65 jaar of ouder ^[9]
  • Veel patiënten stopten vanwege bijwerkingen in open-label studies naar depressie ^[71,88]
    • 18 % van de oudere volwassenen gedurende 26 weken ^[88]
    • Meer dan de helft van de patiënten van 65 jaar of ouder die nieuw waren met brexpiprazol, gedurende een jaar bij een vaste dosis van 2 mg (18 van 31) ^[71]
• Let op vallen: beoordeel het valrisico bij aanvang en periodiek tijdens langdurige behandeling, wanneer ziekte of andere geneesmiddelen bijdragen aan sedatie, orthostase of onvastheid ^[9]
• Houd er voordat u de dosis verhoogt vanwege agitatie rekening mee dat acathisie bij een oudere patiënt voor agitatie kan worden aangezien
• Het risico op tardieve dyskinesie is het hoogst bij oudere volwassenen, vooral bij oudere vrouwen ^[9]

Merknamen

• VS: Rexulti ^[9]
  • In de praktijk alleen als merkproduct: twaalf aanvragen voor generieke middelen zijn goedgekeurd, maar per oktober 2026 is er geen generiek middel opgenomen in de nationale inkoopprijsmonitor ^[8,89]
    • Met pediatrische exclusiviteit lopen de octrooien tot juni 2029 (werkzame stof) en april 2033 (één productoctrooi) ^[89]
• Canada: Rexulti ^[29]
• Overige landen/regio’s: Rxulti (Europese Unie); Rexulti (Japan, Australië, Zwitserland); Rexulti, Brexil, Laplex, Brexan en Bremidan (Argentinië); geen Brits product vermeld in het electronic medicines compendium (emc) ^{[25,30,90–95]}
• Praktische verschillen tussen de gecontroleerde productteksten:
  • Aanvullende behandeling van depressie is alleen een indicatie in de Amerikaanse, Canadese, Japanse en Argentijnse productteksten ^{[9,25,29,30,90–92]}
  • Agitatie bij de ziekte van Alzheimer is goedgekeurd in de VS en Japan; in Canada, Australië en Zwitserland pas nadat niet-medicamenteuze benaderingen hebben gefaald (Canada vereist daarnaast agressief gedrag); niet in de EU ^{[9,25,29,30,90,91]}
  • Net als de Amerikaanse productinformatie omvatten de EU- en Zwitserse productteksten schizofrenie vanaf 13 jaar; de Canadese en Australische productteksten alleen volwassenen ^{[9,25,29,30,91]}
  • De Japanse productinformatie doseert alle indicaties op maximaal 2 mg/dag, de helft van het Amerikaanse maximum van 4 mg bij schizofrenie, en hanteert 1 mg als gebruikelijke dosis bij agitatie bij dementie ^[9,90]

Referenties

1. Citrome, L., Ota, A., Nagamizu, K., Perry, P., Weiller, E., & Baker, R. A. (2016). The effect of brexpiprazole (OPC-34712) and aripiprazole in adult patients with acute schizophrenia: Results from a randomized, exploratory study. International Clinical Psychopharmacology, 31(4), 192–201.

2. Citrome, L. (2017). Activating and sedating adverse effects of second-generation antipsychotics in the treatment of schizophrenia and major depressive disorder: Absolute risk increase and number needed to harm. Journal of Clinical Psychopharmacology, 37(2), 138–147.

3. Maeda, K., Sugino, H., Akazawa, H., Amada, N., Shimada, J., Futamura, T., Yamashita, H., Ito, N., McQuade, R. D., Mørk, A., Pehrson, A. L., Hentzer, M., Nielsen, V., Bundgaard, C., Arnt, J., Stensbøl, T. B., & Kikuchi, T. (2014). Brexpiprazole I: In vitro and in vivo characterization of a novel serotonin-dopamine activity modulator. The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 350(3), 589–604.

4. Stahl, S. M. (2016). Mechanism of action of brexpiprazole: Comparison with aripiprazole. CNS Spectrums, 21(1), 1–6.

5. Schneider-Thoma, J., Zhu, Y., Qin, M., Dong, Y., Guan, S., Wang, J., Tian, J., Lin, X., Rodolico, A., Siafis, S., Bighelli, I., Wehner, M., Veith, C., Krayer, F., Scheuring, E., Davis, J. M., Priller, J., Nikolakopoulou, A., Salanti, G., … Leucht, S. (2026). Comparative efficacy and tolerability of antidopaminergic and muscarinic antipsychotics for acute schizophrenia: A network meta-analysis of randomised controlled trials indexed in international English and Chinese databases. The Lancet, 407(10531), 876–891.

6. Kishi, T., Ikuta, T., Matsuda, Y., Sakuma, K., & Iwata, N. (2020). Aripiprazole vs. Brexpiprazole for acute schizophrenia: A systematic review and network meta-analysis. Psychopharmacology, 237(5), 1459–1470.

7. McIntyre, R. S., Stahl, S. M., Shim, S. R., Pompili, M., Goldberg, J. F., Correll, C. U., Kwan, A. T. H., Dri, C. E., Xu, H., Vinberg, M., & Rhee, T. G. (2026). Adjunctive antipsychotics in major depressive disorder: A systematic review and network meta-analysis. JAMA Psychiatry, 83(7), 741–750.

8. Centers for Medicare & Medicaid Services. (2026). NADAC (National Average Drug Acquisition Cost) 2026: Brexpiprazole (Rexulti), aripiprazole and cariprazine (Vraylar) rows. data.medicaid.gov datastore API, dataset fbb83258-11c7-47f5-8b18-5f8e79f7e704, rows as of October 21, 2026.

9. Otsuka America Pharmaceutical, Inc. (2026). REXULTI (brexpiprazole) tablets, for oral use: US prescribing information. Revised 4/2026; DailyMed version 26, published May 28, 2026.

10. Otsuka America Pharmaceutical, Inc. (2025). ABILIFY (aripiprazole) tablets, for oral use: US prescribing information. Revised 01/2025.

11. Marinheiro, G., Dantas, J. M., Mutarelli, A., Menegaz de Almeida, A., Monteiro, G. de A., Zerlotto, D. S., & Telles, J. P. M. (2024). Efficacy and safety of brexpiprazole for the treatment of agitation in Alzheimer’s disease: A meta-analysis of randomized controlled trials. Neurological Sciences, 45(10), 4679–4686.

12. da Silva, A. M. P., Falcão, L., Ribeiro Gonçalves, O., Virgilio Ribeiro, F., Machado Magalhães, P. L., Lee Han, M., Łajczak, P., Letícia de Bastos Maximiano, M., Cal, H., de Souza Franco, E., & de Sousa Maia, M. B. (2025). Brexpiprazole for the treatment of agitation in older adults with Alzheimer’s disease: A systematic review, bayesian meta-analysis, and meta-regression. CNS Drugs, 39(11), 1071–1082.

13. Kishi, T., Sakuma, K., Nomura, I., Matsuda, Y., Mishima, K., & Iwata, N. (2019). Brexpiprazole as adjunctive treatment for major depressive disorder following treatment failure with at least one antidepressant in the current episode: A systematic review and meta-analysis. The International Journal of Neuropsychopharmacology, 22(11), 698–709.

14. Aga, V. M. (2025). Brexpiprazole for the treatment of agitation in Alzheimer’s disease dementia: Clinical uncertainties and the path forward. The American Journal of Geriatric Psychiatry, 33(3), 322–329.

15. Forbes, A., Hobart, M., Ouyang, J., Shi, L., Pfister, S., & Hakala, M. (2018). A long-term, open-label study to evaluate the safety and tolerability of brexpiprazole as maintenance treatment in adults with schizophrenia. The International Journal of Neuropsychopharmacology, 21(5), 433–441.

16. Hobart, M., Zhang, P., Skuban, A., Brewer, C., Hefting, N., Sanchez, R., & McQuade, R. D. (2019). A long-term, open-label study to evaluate the safety and tolerability of brexpiprazole as adjunctive therapy in adults with major depressive disorder. Journal of Clinical Psychopharmacology, 39(3), 203–209.

17. Lee, D., Slomkowski, M., Hefting, N., Chen, D., Larsen, K. G., Kohegyi, E., Hobart, M., Cummings, J. L., & Grossberg, G. T. (2023). Brexpiprazole for the treatment of agitation in Alzheimer dementia: A randomized clinical trial. JAMA Neurology, 80(12), 1307–1316.

18. American Geriatrics Society Beers Criteria Update Expert Panel. (2023). American Geriatrics Society 2023 updated AGS Beers Criteria for potentially inappropriate medication use in older adults. Journal of the American Geriatrics Society, 71(7), 2052–2081.

19. Lam, R. W., Kennedy, S. H., Adams, C., Bahji, A., Beaulieu, S., Bhat, V., Blier, P., Blumberger, D. M., Brietzke, E., Chakrabarty, T., Do, A., Frey, B. N., Giacobbe, P., Gratzer, D., Grigoriadis, S., Habert, J., Ishrat Husain, M., Ismail, Z., McGirr, A., … Milev, R. V. (2024). Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments (CANMAT) 2023 update on clinical guidelines for management of major depressive disorder in adults. The Canadian Journal of Psychiatry, 69(9), 641–687.

20. American Psychiatric Association. (2020). The American Psychiatric Association practice guideline for the treatment of patients with schizophrenia (3rd ed.). American Psychiatric Association Publishing.

21. Burschinski, A., Schneider-Thoma, J., Chiocchia, V., Schestag, K., Wang, D., Siafis, S., Bighelli, I., Wu, H., Hansen, W.-P., Priller, J., Davis, J. M., Salanti, G., & Leucht, S. (2023). Metabolic side effects in persons with schizophrenia during mid- to long-term treatment with antipsychotics: A network meta-analysis of randomized controlled trials. World Psychiatry, 22(1), 116–128.

22. Girgis, R. R., Forbes, A., Abi-Dargham, A., & Slifstein, M. (2020). A positron emission tomography occupancy study of brexpiprazole at dopamine D2 and D3 and serotonin 5-HT1A and 5-HT2A receptors, and serotonin reuptake transporters in subjects with schizophrenia. Neuropsychopharmacology, 45(5), 786–792.

23. Siafis, S., Wu, H., Wang, D., Burschinski, A., Nomura, N., Takeuchi, H., Schneider-Thoma, J., Davis, J. M., & Leucht, S. (2023). Antipsychotic dose, dopamine D2 receptor occupancy and extrapyramidal side-effects: A systematic review and dose-response meta-analysis. Molecular Psychiatry, 28(8), 3267–3277.

24. Beunk, L., Nijenhuis, M., Soree, B., de Boer-Veger, N. J., Buunk, A.-M., Guchelaar, H. J., Houwink, E. J. F., Risselada, A., Rongen, G. A. P. J. M., van Schaik, R. H. N., Swen, J. J., Touw, D., van Westrhenen, R., Deneer, V. H. M., & van der Weide, J. (2024). Dutch Pharmacogenetics Working Group (DPWG) guideline for the gene-drug interaction between CYP2D6, CYP3A4 and CYP1A2 and antipsychotics. European Journal of Human Genetics, 32(3), 278–285.

25. European Medicines Agency. (2026). Rxulti (brexpiprazole): Summary of product characteristics (EPAR product information). Annex I, Summary of Product Characteristics.

26. U.S. Food and Drug Administration. (2026). For healthcare professionals: FDA’s examples of drugs that interact with CYP enzymes and transporter systems. Web page, Center for Drug Evaluation and Research; content current as of 05/29/2026.

27. U.S. Food and Drug Administration. (2015). Clinical pharmacology and biopharmaceutics review(s), NDA 205422 (brexpiprazole). Office of Clinical Pharmacology, Center for Drug Evaluation and Research.

28. Department of Veterans Affairs and Department of Defense. (2022). VA/DoD clinical practice guideline for the management of major depressive disorder, version 4.0.

29. Otsuka Canada Pharmaceutical Inc. (2024). REXULTI (brexpiprazole tablets): Product monograph including patient medication information. Date of revision January 23, 2024; Health Canada Drug Product Database.

30. Lundbeck Australia Pty Ltd. (2026). REXULTI (brexpiprazole) tablets: Australian product information. Therapeutic Goods Administration, Australian Register of Therapeutic Goods.

31. McCutcheon, R. A., Pillinger, T., Varvari, I., Halstead, S., Ayinde, O. O., Crossley, N. A., Correll, C. U., Hahn, M., Howes, O. D., Kane, J. M., Kabir, T., Konradsson-Geuken, Å., Lennox, B., Hui, C. L. M., Rossell, S. L., Solmi, M., Sommer, I. E., Taipale, H., Uchida, H., … Siskind, D. (2025). INTEGRATE: International guidelines for the algorithmic treatment of schizophrenia. The Lancet Psychiatry, 12(5), 384–394.

32. Axsome Therapeutics, Inc. (2026). AUVELITY (dextromethorphan hydrobromide and bupropion hydrochloride) extended-release tablets, for oral use: US prescribing information. DailyMed SPL version 18, effective August 17, 2026; agitation indication (1.2) approved April 30, 2026.

33. Thase, M. E., Youakim, J. M., Skuban, A., Hobart, M., Augustine, C., Zhang, P., McQuade, R. D., Carson, W. H., Nyilas, M., Sanchez, R., & Eriksson, H. (2015). Efficacy and safety of adjunctive brexpiprazole 2 mg in major depressive disorder: A phase 3, randomized, placebo-controlled study in patients with inadequate response to antidepressants. The Journal of Clinical Psychiatry, 76(9), 1224–1231.

34. Thase, M. E., Youakim, J. M., Skuban, A., Hobart, M., Zhang, P., McQuade, R. D., Nyilas, M., Carson, W. H., Sanchez, R., & Eriksson, H. (2015). Adjunctive brexpiprazole 1 and 3 mg for patients with major depressive disorder following inadequate response to antidepressants: A phase 3, randomized, double-blind study. The Journal of Clinical Psychiatry, 76(9), 1232–1240.

35. Hobart, M., Skuban, A., Zhang, P., Augustine, C., Brewer, C., Hefting, N., Sanchez, R., & McQuade, R. D. (2018). A randomized, placebo-controlled study of the efficacy and safety of fixed-dose brexpiprazole 2 mg/d as adjunctive treatment of adults with major depressive disorder. The Journal of Clinical Psychiatry, 79(4), 17m12058.

36. Hobart, M., Skuban, A., Zhang, P., Josiassen, M. K., Hefting, N., Augustine, C., Brewer, C., Sanchez, R., & McQuade, R. D. (2018). Efficacy and safety of flexibly dosed brexpiprazole for the adjunctive treatment of major depressive disorder: A randomized, active-referenced, placebo-controlled study. Current Medical Research and Opinion, 34(4), 633–642.

37. Citrome, L. (2015). Brexpiprazole for schizophrenia and as adjunct for major depressive disorder: A systematic review of the efficacy and safety profile for this newly approved antipsychotic – what is the number needed to treat, number needed to harm and likelihood to be helped or harmed?. International Journal of Clinical Practice, 69(9), 978–997.

38. McIntyre, R. S., Weiller, E., Zhang, P., & Weiss, C. (2016). Brexpiprazole as adjunctive treatment of major depressive disorder with anxious distress: Results from a post-hoc analysis of two randomised controlled trials. Journal of Affective Disorders, 201, 116–123.

39. Thase, M. E., Weiller, E., Zhang, P., Weiss, C., & McIntyre, R. S. (2019). Adjunctive brexpiprazole in patients with major depressive disorder and anxiety symptoms: Post hoc analyses of three placebo-controlled studies. Neuropsychiatric Disease and Treatment, 15, 37–45.

40. Bauer, M., Hefting, N., Lindsten, A., Josiassen, M. K., & Hobart, M. (2019). A randomised, placebo-controlled 24-week study evaluating adjunctive brexpiprazole in patients with major depressive disorder. Acta Neuropsychiatrica, 31(1), 27–35.

41. Kishi, T., Sakuma, K., Saito, T., Nakagawa, A., Kato, M., & Iwata, N. (2024). Comparison of brexpiprazole, aripiprazole, and placebo for Japanese major depressive disorder: A systematic review and network meta-analysis. Neuropsychopharmacology Reports, 44(1), 165–175.

42. Furukawa, Y., Oguro, S., Obata, S., Hamza, T., Ostinelli, E. G., & Kasai, K. (2022). Optimal dose of brexpiprazole for augmentation therapy of antidepressant-refractory depression: A systematic review and dose-effect meta-analysis. Psychiatry and Clinical Neurosciences, 76(9), 416–422.

43. U.S. Food and Drug Administration. (2021). NDA 205422/S-007 supplement approval letter: REXULTI (brexpiprazole) for the treatment of schizophrenia in pediatric patients ages 13 to 17 years. Approval letter dated December 27, 2021, Division of Psychiatry.

44. Zhang, H., Liu, J., Sharma, V., Zhuang, L., Horn, P., Uppoor, R., Mehta, M., & Zhu, H. (2024). Pediatric extrapolation approach for U.S. Food and Drug Administration approval of brexpiprazole in patients aged 13 to 17 years with schizophrenia. Journal of Clinical Pharmacology, 64(7), 771–778.

45. Ward, C., Pejović Milovančević, M., Kohegyi, E., Hefting, N., Aurang, C., Chen, D., Larsen, K. G., Hobart, M., & Correll, C. U. (2025). Efficacy and safety of brexpiprazole in adolescents with schizophrenia: A multicountry, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial with an active reference. The Lancet Psychiatry, 12(5), 345–354.

46. Zhou, S. Z., Li, L., Yang, D., Zhai, J. G., Jiang, T., Shi, Y. Z., Wu, B., Wu, X. P., Li, K. Q., Liu, T. B., Li, J., Tang, S. Y., Wang, L. L., Wang, X. Y., Tan, Y. L., Liu, Q., Uki, M., Xian, M. J., & Zhang, H. Y. (2024). 布瑞哌唑片治疗成人急性期精神分裂症患者的临床研究 [Clinical trial of brexpiprazole in the treatment of adults with acute schizophrenia]. The Chinese Journal of Clinical Pharmacology, 40(5), 654–658.

47. Otsuka Beijing Research Institute. (2021). A phase III, multicenter, randomized, double-blind, active-controlled study (aripiprazole tablets) to evaluate the efficacy and safety of brexpiprazole in the treatment of adults with acute schizophrenia. ClinicalTrials.gov identifier NCT03874494.

48. Zhao, M., Qin, B., Mao, Y., Wang, H., Wang, A., & Wang, C. (2022). Efficacy and safety of low-dose brexpiprazole for acute schizophrenia: Meta-analysis of randomized placebo-controlled trials. Neuropsychiatric Disease and Treatment, 18, 1705–1713.

49. Leucht, S., Crippa, A., Siafis, S., Patel, M. X., Orsini, N., & Davis, J. M. (2020). Dose-response meta-analysis of antipsychotic drugs for acute schizophrenia. The American Journal of Psychiatry, 177(4), 342–353.

50. Correll, C. U., Mafi, C. E., Fagiolini, A., Seerden, P., Seifritz, E., Tiihonen, J., Vita, A., & Citrome, L. (2025). Brexpiprazole in the management of schizophrenia: A consensus report of best practices from acute to maintenance treatment. Neuropsychiatric Disease and Treatment, 21, 1857–1883.

51. Correll, C. U., Shi, L., Weiss, C., Hobart, M., Eramo, A., Duffy, R. A., Weiller, E., & Baker, R. A. (2019). Successful switching of patients with acute schizophrenia from another antipsychotic to brexpiprazole: Comparison of clinicians’ choice of cross-titration schedules in a post hoc analysis of a randomized, double-blind, maintenance treatment study. CNS Spectrums, 24(5), 507–517.

52. Ishigooka, J., Usami, T., Iwashita, S., Kojima, Y., & Matsuo, S. (2020). Post-hoc analysis investigating the safety and efficacy of brexpiprazole in Japanese patients with schizophrenia who were switched from other antipsychotics in a long-term study (secondary publication). Neuropsychopharmacology Reports, 40(2), 122–129.

53. Correll, C. U. (2025). Strategies for switching between oral postsynaptic antidopaminergic antipsychotics in patients with schizophrenia: A systematic review. CNS Drugs, 39(10), 913–935.

54. Nakagome, K., Tachimori, H., Endo, S., Murakami, K., Azekawa, T., Hongo, S., Niidome, K., Kojima, Y., Yamada, S., Oi, H., & Sumiyoshi, T. (2024). A multicenter, single-arm, open-label interventional study of adherence to brexpiprazole during switching from previous antipsychotic drugs in patients with schizophrenia or schizoaffective disorder. Neuropsychopharmacology Reports, 44(1), 187–196.

55. Yamasaki, F., Kanahara, N., Nakata, Y., Koyoshi, S., Yanagisawa, Y., Saito, T., Oiwa, T., Kogure, M., Sasaki, T., Yoshida, T., Kimura, H., & Iyo, M. (2023). Can brexpiprazole be switched safely in patients with schizophrenia and dopamine supersensitivity psychosis? A retrospective analysis in a real-world clinical practice. Journal of Psychopharmacology, 37(10), 992–1002.

56. U.S. Food and Drug Administration. (2023). FDA approves first drug to treat agitation symptoms associated with dementia due to Alzheimer’s disease.

57. U.S. Food and Drug Administration. (2023). FDA briefing document: Joint meeting of the Psychopharmacologic Drugs Advisory Committee and the Peripheral and Central Nervous System Drugs Advisory Committee, April 14, 2023. sNDA 205422/S-009, brexpiprazole for agitation associated with dementia due to Alzheimer’s disease.

58. Public Citizen. (2023). Letter to the FDA opposing approval of brexpiprazole (Rexulti) for agitation associated with dementia due to Alzheimer’s disease.

59. U.S. Food and Drug Administration. (2023). Final summary minutes of the joint meeting of the Psychopharmacologic Drugs Advisory Committee and the Peripheral and Central Nervous System Drugs Advisory Committee, April 14, 2023 (sNDA 205422/S-009, brexpiprazole).

60. Tariot, P. N., Chumki, S. R., Wang, D., Such, P., Palma, A. M., Zhang, Z., & Montano, C. B. (2026). Brexpiprazole for agitation in patients with Alzheimer’s dementia with and without co-occurring psychosis: Post hoc analysis of short- and long-term trials. Neuropsychiatric Disease and Treatment, 22, 1–9.

61. Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. and H. Lundbeck A/S. (2025). Otsuka and Lundbeck receive complete response letter from U.S. FDA for sNDA of REXULTI (brexpiprazole) in combination with sertraline for the treatment of adults with PTSD.

62. U.S. Food and Drug Administration. (2025). Psychopharmacologic Drugs Advisory Committee meeting, July 18, 2025: Final summary minutes and voting results, sNDA 205422 (brexpiprazole with sertraline for post-traumatic stress disorder).

63. Hobart, M., Chang, D., Hefting, N., & Davis, L. L. (2025). Brexpiprazole in combination with sertraline and as monotherapy in posttraumatic stress disorder: A full-factorial randomized clinical trial. The Journal of Clinical Psychiatry, 86(1), 24m15577.

64. Davis, L. L., Behl, S., Lee, D., Zeng, H., Skubiak, T., Weaver, S., Hefting, N., Larsen, K. G., & Hobart, M. (2025). Brexpiprazole and sertraline combination treatment in posttraumatic stress disorder: A phase 3 randomized clinical trial. JAMA Psychiatry, 82(3), 218–227.

65. Davis, L. L., Behl, S., Lee, D., Zeng, H., Skubiak, T., Weaver, S., Hefting, N., Larsen, K. G., & Hobart, M. (2025). Fixed-dose brexpiprazole and sertraline combination therapy for the treatment of posttraumatic stress disorder: A phase 3, randomized trial. Journal of Clinical Psychopharmacology, 45(6), 580–589.

66. Kotochinsky, M., Alessi, M. R., Vieira, G. H., Balogun, M., Sherpa, N. N., & Lezana, A. G. (2026). Efficacy and tolerability of brexpiprazole augmentation of SSRI therapy in PTSD: A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Journal of Psychiatric Research, 192, 237–244.

67. Vieta, E., Sachs, G., Chang, D., Hellsten, J., Brewer, C., Peters-Strickland, T., & Hefting, N. (2021). Two randomized, double-blind, placebo-controlled trials and one open-label, long-term trial of brexpiprazole for the acute treatment of bipolar mania. Journal of Psychopharmacology, 35(8), 971–982.

68. Rothman, B., Brewer, C., Chang, D., Hobart, M., Hefting, N., McQuade, R. D., & Grant, J. E. (2024). A randomised study and an extension study of brexpiprazole in patients with borderline personality disorder. Acta Neuropsychiatrica, 37, e39.

69. Grant, J. E., Valle, S., Chesivoir, E., Ehsan, D., & Chamberlain, S. R. (2022). A double-blind placebo-controlled study of brexpiprazole for the treatment of borderline personality disorder. The British Journal of Psychiatry, 220(2), 58–63.

70. Ward, C., Childress, A., Martinko, K., Chen, D., Larsen, K. G., Shah, A., Sheridan, P., Hefting, N., & Knutson, J. (2025). Safety and efficacy of brexpiprazole in the treatment of irritability associated with autism spectrum disorder: An 8-week, phase 3, randomized, double-blind, placebo-controlled trial and 26-week open-label extension in children and adolescents. Journal of Child and Adolescent Psychopharmacology, 35(4), 194–201.

71. Kato, M., Shiosakai, M., Kuwahara, K., Iba, K., Shimada, Y., Saito, M., Sekine, D., Aoki, K., Shiomi, Y., & Higuchi, T. (2024). A multicenter, open-label study to evaluate the long-term safety and efficacy of adjunctive brexpiprazole 2 mg daily in Japanese patients with major depressive disorder. CNS Drugs, 38(12), 1003–1016.

72. Pringsheim, T., Gardner, D., Addington, D., Martino, D., Morgante, F., Ricciardi, L., Poole, N., Remington, G., Edwards, M., Carson, A., & Barnes, T. R. E. (2018). The assessment and treatment of antipsychotic-induced akathisia. Canadian Journal of Psychiatry, 63(11), 719–729.

73. Furukawa, Y., Imai, K., Takahashi, Y., Efthimiou, O., & Leucht, S. (2026). Comparative efficacy and acceptability of treatment strategies for antipsychotic-induced akathisia: A systematic review and network meta-analysis. Schizophrenia Bulletin, 52(2), sbae098.

74. Cutler, A. J., Lemyre, A., Zhang, Q., Mao, C., Totev, T. I., Gauthier-Loiselle, M., Wu, Y., Liu, J., Hashim, M., Namjoshi, M., Sheehan, J. J., Pilon, D., Lefebvre, P., Khoury, A. C. E., & Citrome, L. (2026). Efficacy and safety of lumateperone and other atypical antipsychotics approved as adjunctive treatment for major depressive disorder in the United States: A network meta-analysis. Advances in Therapy, 43(9), 4079–4103.

75. Javaid, H., Jha, A., Cheema, U., Noor, M., Cheema, S., Arfan, M., Aqeel, M., Habib, E., Saddique, M. N., Qadri, M., & Shamoon, S. (2026). Dose-dependent efficacy and safety of brexpiprazole in agitation associated with dementia in Alzheimer’s disease: A systematic review and meta-analysis. Neurological Sciences, 47(2), 208.

76. Shah, A., Estilo, A., Sheridan, P. L., Kalu, U., Chen, D., Chang, D., Slomkowski, M., Lee, D., Hefting, N., Hobart, M., Behl, S., Such, P., Brubaker, M., & Grossberg, G. T. (2025). Safety and tolerability of brexpiprazole in participants with agitation associated with dementia due to Alzheimer’s disease: Pooled analysis of three randomized trials and an extension trial. CNS Drugs, 39(10), 1011–1023.

77. Pillinger, T., McCutcheon, R. A., Vano, L., Mizuno, Y., Arumuham, A., Hindley, G., Beck, K., Natesan, S., Efthimiou, O., Cipriani, A., & Howes, O. D. (2020). Comparative effects of 18 antipsychotics on metabolic function in patients with schizophrenia, predictors of metabolic dysregulation, and association with psychopathology: A systematic review and network meta-analysis. The Lancet Psychiatry, 7(1), 64–77.

78. Ivkovic, J., Lindsten, A., George, V., Eriksson, H., & Hobart, M. (2019). Effect of brexpiprazole on prolactin: An analysis of short- and long-term studies in schizophrenia. Journal of Clinical Psychopharmacology, 39(1), 13–19.

79. Fusaroli, M., Raschi, E., Giunchi, V., Menchetti, M., Rimondini Giorgini, R., De Ponti, F., & Poluzzi, E. (2022). Impulse control disorders by dopamine partial agonists: A pharmacovigilance-pharmacodynamic assessment through the FDA adverse event reporting system. The International Journal of Neuropsychopharmacology, 25(9), 727–736.

80. National Institute for Health and Care Excellence. (2014). Antenatal and postnatal mental health: Clinical management and service guidance (CG192).

81. Alsupiany, A. (2026). Brexpiprazole and quetiapine use during pregnancy and lactation: A case report. Clinical Case Reports, 14(7), e73092.

82. Fukuda, A., Oyanagi, G., Kikuchi, S., Iwasaki, C., Okubo, M., Noda, A., Morishita, K., Okabe, N., Iwabuchi, R., Sato, Y., Kimura, E., Kobayashi, N., Tomita, H., Sato, S., Iwama, N., Hanita, T., Saito, M., Tomita, H., Obara, T., & Mano, N. (2026). Evaluation of the safety of taking brexpiprazole during the lactation period. Breastfeeding Medicine, 21(4), 275–279.

83. Konishi, T., Kitahiro, Y., Fujiwara, N., Yamamoto, K., Hashimoto, M., Ito, T., Itohara, K., Fujioka, K., Imafuku, H., Otsuka, I., Omura, T., & Yano, I. (2024). Pharmacokinetics of brexpiprazole, quetiapine, risperidone, and its active metabolite paliperidone in a postpartum woman and her baby. Therapeutic Drug Monitoring, 46(5), 687–691.

84. Koukopoulos, A., Janiri, D., Milintenda, M., Barbonetti, S., Kotzalidis, G. D., Callovini, T., Moccia, L., Montanari, S., Mazza, M., Rinaldi, L., Simonetti, A., Pinto, M., Camardese, G., & Sani, G. (2025). Dopamine partial agonists in pregnancy and lactation: A systematic review. Pharmaceuticals, 18(7), 1010.

85. Viguera, A. C., McElheny, S. A., Caplin, P. S., Kobylski, L. A., Rossa, E. T., Young, A. V., Gaccione, P., Góez-Mogollón, L., Freeman, M. P., & Cohen, L. S. (2023). Risk of poor neonatal adaptation syndrome among infants exposed to second-generation atypical antipsychotics compared to antidepressants: Results from the National Pregnancy Registry for Psychiatric Medications. The Journal of Clinical Psychiatry, 84(1), 22m14492.

86. Quinn, D., Donnelly, M., & O’Neill, C. (2026). Antipsychotic drug use during pregnancy and neonatal outcomes: A systematic review and meta-analysis. Archives of Women’s Mental Health, 29(1), 12.

87. Andrade, C. (2026). The relative infant dose for maternal use of drugs during breastfeeding: Nuances in derivation, interpretation, and application. The Journal of Clinical Psychiatry, 87(3), 26f16563.

88. Lepola, U., Hefting, N., Zhang, D., & Hobart, M. (2018). Adjunctive brexpiprazole for elderly patients with major depressive disorder: An open-label, long-term safety and tolerability study. International Journal of Geriatric Psychiatry, 33(10), 1403–1410.

89. U.S. Food and Drug Administration. (2026). Orange Book: Approved drug products with therapeutic equivalence evaluations, data files (products, patents, exclusivity) for brexpiprazole, NDA 205422 and ANDAs. Data files dated October 9, 2026; downloaded October 22, 2026.

90. Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. (2024). レキサルティ錠1mg／2mg 添付文書 [REXULTI tablets 1 mg and 2 mg: Japanese package insert], 2024年9月改訂（第5版）. Pharmaceuticals and Medical Devices Agency, 添付文書番号 1179058F1020_1_08.

91. Lundbeck (Schweiz) AG. (2025). REXULTI (brexpiprazole) film-coated tablets: Swiss Fachinformation (Swissmedic authorisation 66475). Fachinformation as published on ch.oddb.org.

92. Administración Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnología Médica. (2022). Disposición DI-2022-5207-APN-ANMAT#MS: REXULTI, certificado 59.226 [Disposition DI-2022-5207-APN-ANMAT#MS: REXULTI, certificate 59.226].

93. Administración Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnología Médica. (2024). Disposición DI-2024-3158-APN-ANMAT#MS: REXULTI 1/2/3/4 mg, producto de referencia [Disposition DI-2024-3158-APN-ANMAT#MS: REXULTI 1/2/3/4 mg, reference product].

94. Administración Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnología Médica. (2026). Vademécum Nacional de Medicamentos: brexpiprazol [National Medicines Formulary: brexpiprazole].

95. Electronic Medicines Compendium (Datapharm). (2026). Search results for “brexpiprazole”: No search results.