01. Bloedspiegels van antipsychotica, deel 1: kernconcepten, monstername en het clozapine-algoritme

Tekstversie

Dosering bij schizofrenie

Flavio Guzman, M.D.: Dr. Kane, hoe is uw visie op adequate dosering bij schizofrenie in de loop van uw carrière veranderd? Was er een bevinding die u deed herdenken?

John Kane, M.D.: Veel patiënten met schizofrenie reageren tijdens de eerste episode goed op antipsychotische medicatie. Therapeutische geneesmiddelmonitoring (TDM) heeft een plaats bij het vaststellen van de optimale dosis voor elke patiënt, maar wordt — behalve bij clozapine — weinig routinematig toegepast.

In de loop der jaren hebben we ook geleerd dat sommige patiënten reageren op lagere doses dan aanvankelijk werd aangenomen — zowel bij acute behandeling als bij onderhoudsbehandeling. Het titreren van de dosis blijft een individuele uitdaging.

De introductie van geneesmiddelen met een betere verdraagbaarheid wat betreft neurologische bijwerkingen heeft ook de mogelijkheden voor dosisaanpassing vergroot, mogelijkheden die bij sommige eerstegeneratie-antipsychotica beperkter waren.

Een van de grootste uitdagingen is bepalen wat te doen wanneer een patiënt niet reageert op wat een adequate dosis lijkt. De kernvragen worden dan:

• Neemt de patiënt de medicatie daadwerkelijk in?
• Absorbeert en metaboliseert de patiënt de medicatie op een atypische manier?

Dit is waar TDM een belangrijke rol speelt. Er is geen sterk bewijs dat het verhogen van doses buiten het therapeutische bereik de werkzaamheid verbetert, noch dat het wisselen van het ene geneesmiddel naar het andere — met uitzondering van clozapine — waarschijnlijk additioneel voordeel oplevert.

Clozapine speelt een belangrijke rol bij de behandeling van therapieresistente patiënten. Naar mijn mening moeten we TDM beter benutten om te bepalen of een patiënt een therapeutische plasmaspiegel heeft — dat levert zeer belangrijke klinische informatie op.

TDM: grootste belemmering voor routinetoepassing

Flavio Guzman, M.D.: Wat zijn de grootste belemmeringen om TDM tot routine te maken in de psychiatrie? En wat zou er daadwerkelijk aan bijdragen dit te veranderen?

John Kane, M.D.: Het is enigszins een kip-en-ei-probleem. We beschikken niet over voldoende gegevens over therapeutische bereiken voor sommige geneesmiddelen, wat clinici kan ontmoedigen — maar als clinici niet om meer gegevens vragen om hun praktijk te onderbouwen, is de kans klein dat deze gegevens worden gegenereerd.

Beschikbaarheid vormt ook een significante barrière. Point-of-care-hulpmiddelen zouden zeer waardevol zijn. Clinici worden momenteel ontmoedigd door het feit dat resultaten — afhankelijk van de instelling en de capaciteiten van het laboratorium — vele dagen of zelfs weken op zich kunnen laten wachten.

Er zijn een aantal bijdragende factoren, maar als er één boven alle andere uitgelicht moet worden, is het dit: TDM wordt niet beschouwd als onderdeel van de routinematige klinische praktijk.

TDM-monstername: timing en veelgemaakte fouten

Flavio Guzman, M.D.: Laten we het hebben over monstername. Wanneer kunt u een spiegel vertrouwen, en wanneer maakt de timing interpretatie moeilijk? Welke fouten ziet u het vaakst?

John Kane, M.D.: Spiegels dienen over het algemeen 12 uur na de laatste dosis te worden afgenomen. Significant afwijken van dat tijdvenster maakt het resultaat moeilijk te interpreteren.2

Een andere veelgemaakte fout is te veel gewicht toekennen aan een enkele spiegel. Wanneer een spiegel klinische bezorgdheid wekt, dient deze te worden herhaald — zeker wanneer een belangrijke klinische beslissing daarvan afhankelijk is.

Plasmaconcentraties kunnen fluctueren, zelfs onder normale omstandigheden. Bij clozapine is een variatie van 20 tot 30 % van de ene meting naar de volgende bijvoorbeeld niet ongebruikelijk.1

Het is belangrijk om consequent hetzelfde laboratorium te gebruiken, één met rigoureuze kwaliteitsbewaking. Belangrijke overwegingen voor betrouwbare monstername zijn:

• De afname 12 uur na de laatste dosis timen (de relatieve trough voor orale geneesmiddelen)
• Wachten tot de patiënt steady-state heeft bereikt — doorgaans vijf halfwaardetijden van het geneesmiddel
• Bij langwerkende injecteerbare geneesmiddelen: de spiegel afnemen vlak vóór de volgende injectie, of tot 48 tot 72 uur daarvoor, om de trough te beoordelen

De meest voorkomende fouten zijn een onjuiste timing, overmatig vertrouwen op een enkele, niet-herhaalde spiegel, en het afnemen van spiegels voordat steady-state is bereikt.

Therapieresistente schizofrenie

Flavio Guzman, M.D.: Na tientallen jaren met therapieresistente patiënten: wat is de meest voorkomende reden waarom een patiënt ten onrechte als therapieresistent wordt bestempeld — de zogenoemde pseudo-resistentie? En hoe herkent u dat?

John Kane, M.D.: De meest voorkomende reden waarom patiënten als therapieresistent worden geïdentificeerd terwijl ze dat niet zijn, zijn subtherapeutische of ondetecteerbare plasmaconcentraties. Voordat iemand als therapieresistent wordt beschouwd, is het essentieel te bevestigen dat de patiënt de medicatie daadwerkelijk heeft ingenomen zoals voorgeschreven.

Dit vereist ofwel TDM ofwel een proefbehandeling met een langwerkend injecteerbaar antipsychoticum. Een dergelijke proefbehandeling vereist doorgaans ongeveer vier maanden om steady-state te bereiken en te bepalen of de patiënt zal reageren.

TDM is een bijzonder waardevol instrument om vast te stellen of de patiënt een therapeutische dosis ontving van elk geneesmiddel waarop hij of zij naar verluidt niet heeft gereageerd.1 We willen een patiënt niet ten onrechte als therapieresistent bestempelen wanneer het werkelijke probleem non-adherentie is — dat is een cruciaal klinisch onderscheid.

Clozapine TDM-algoritme

Flavio Guzman, M.D.: Clozapine is het enige antipsychoticum met een eigen TDM-algoritme. Voor iemand die het niet vaak gebruikt: kunt u ons er doorheen leiden — van subtherapeutisch tot binnen het bereik, supratherapeutisch en de alarmdrempel?

John Kane, M.D.: Clozapine is een geneesmiddel met bijzondere overwegingen — het is het enige middel dat geïndiceerd is voor therapieresistente schizofrenie en heeft daarnaast een FDA-indicatie voor suïcidaliteit. Het heeft een reeks bijwerkingen, en gelukkig is er een substantiële hoeveelheid gegevens beschikbaar om therapeutische drempelwaarden te helpen identificeren.

Clozapine dient langzaam te worden opgetitreerd. Het tempo kan voor klinisch opgenomen patiënten iets sneller zijn dan voor poliklinische patiënten:

• Klinisch opgenomen patiënten: kunnen binnen ongeveer 16 dagen 200 mg bereiken
• Poliklinische patiënten: een meer geleidelijke aanpak, waarbij 200 mg na ongeveer 24 dagen wordt bereikt

Wanneer de patiënt 100 mg of 200 mg bereikt, adviseren velen te wachten vijf tot zeven dagen en vervolgens een plasma-clozapinespiegel te bepalen — bij voorkeur 12 uur na de laatste dosis. Omdat clozapine doorgaans eenmaal daags voor het slapengaan wordt gedoseerd, is een afname 12 uur na de dosis passend.

Richtlijnen hanteren doorgaans 350 ng/mL als therapeutische drempelwaarde, hoewel sommige patiënten op lagere spiegels reageren.

De klinische beoordeling moet de interpretatie altijd sturen:

• Observeer hoe de patiënt reageert
• Beoordeel of het verwachte therapeutische voordeel optreedt
• Beoordeel op bijwerkingen

Deze klinische observaties bepalen uiteindelijk de voorgeschreven dosis; TDM levert daarbij belangrijke aanvullende informatie.

Rookstatus is essentieel om te kennen. Roken van slechts 7 tot 12 sigaretten per dag kan de CYP1A-enzymen volledig induceren, waardoor clozapineconcentraties significant dalen. Als een patiënt stopt met roken, kunnen plasmaconcentraties met wel 50 % stijgen, doorgaans binnen zeven tot acht dagen na het stoppen.4

Infectie of ontsteking kan ook clozapine-plasmaconcentraties beïnvloeden.5 Wat betreft een bovenste alarmdrempel: sommigen hebben 1.000 ng/mL voorgesteld als een mogelijk toxisch niveau, hoewel er patiënten zijn die dit niveau verdragen zonder klinische problemen.

Bij hogere plasmaconcentraties zijn de volgende bijwerkingen waarschijnlijker en dient op het volgende te worden gemonitord:

• Sedatie
• Orthostatische hypotensie
• Tachycardie
• Sialorrée

Wat betreft norclozapine, de actieve metaboliet: het huidige bewijs ondersteunt niet het baseren van klinische beslissingen op de norclozapinespiegel of de clozapine-norclozapine-ratio alleen. De ratio kan CYP1A-activiteit weerspiegelen — een significante verandering kan erop wijzen dat een nieuwe remmer of inductor van CYP1A is toegevoegd — maar daarbuiten blijft de rol van norclozapinebepaling beperkt.

Clozapine en stoppen met roken

Flavio Guzman, M.D.: Een patiënt die clozapine gebruikt, stopt met roken. Wat gebeurt er dan met de spiegel, hoe snel, en wat is de juiste reactie?

John Kane, M.D.: Roken heeft een significante en klinisch relevante invloed op clozapineconcentraties. Slechts 7 tot 12 sigaretten per dag kunnen het CYP1A-enzym volledig induceren, waardoor clozapine-plasmaconcentraties aanzienlijk dalen.

Wanneer een patiënt stopt met roken, kunnen plasmaconcentraties met wel 50 % stijgen. Deze stijging treedt doorgaans op over zeven tot acht dagen, terwijl het enzym terugkeert naar de uitgangswaarde.

Patiënten en hun families dienen te worden gewaarschuwd voor de invloed die roken of stoppen met roken kan hebben op clozapine-plasmaconcentraties. Het is even belangrijk dat zij begrijpen dat infectie de spiegels ook kan beïnvloeden — als een patiënt wordt opgenomen in het ziekenhuis met ontsteking of een infectieziekte, dient een clozapine-plasmaconcentratie te worden bepaald.5

Clozapine-norclozapine-ratio

Flavio Guzman, M.D.: Wat vertelt de clozapine-norclozapine-ratio u in uw ervaring dat het meest nuttig is? En hoe wordt deze ratio vaak verkeerd geïnterpreteerd?

John Kane, M.D.: Er bestaat aanzienlijke misconceptie over deze ratio. De meest nuttige toepassing ervan is als marker van CYP1A-activiteit — een betekenisvolle verandering in de ratio kan erop wijzen dat een concomitant geneesmiddel is toegevoegd of gestaakt dat CYP1A remt of induceert. Buiten dat signaal heeft de ratio geen goed onderbouwde rol in de routinematige klinische behandeling.

Referenties

1. Schoretsanitis G, Kane JM, Correll CU, et al. Blood Levels to Optimize Antipsychotic Treatment in Clinical Practice: A Joint Consensus Statement of the American Society of Clinical Psychopharmacology and the Therapeutic Drug Monitoring Task Force of the Arbeitsgemeinschaft für Neuropsychopharmakologie und Pharmakopsychiatrie. J Clin Psychiatry. 2020;81(3):19cs13169.
2. Hiemke C, Bergemann N, Clement HW, et al. Consensus Guidelines for Therapeutic Drug Monitoring in Neuropsychopharmacology: Update 2017. Pharmacopsychiatry. 2018;51(1-2):9-62.
3. Northwood K, Pearson E, Arnautovska U, et al. Optimising plasma clozapine levels to improve treatment response: an individual patient data meta-analysis and receiver operating characteristic curve analysis. Br J Psychiatry. 2023;222(6):241-245.
4. Wagner E, McMahon L, Falkai P, et al. Impact of smoking behavior on clozapine blood levels – a systematic review and meta-analysis. Acta Psychiatr Scand. 2020;142(6):456-466.
5. Clark SR, Warren NS, Kim G, et al. Elevated clozapine levels associated with infection: A systematic review. Schizophr Res. 2018;192:50-56.