In het kort
Esketamine is een NMDA-receptorantagonist die intranasaal wordt toegediend bij therapieresistente depressie en ernstige depressie met suïcidale ideatie. Het belangrijkste klinische voordeel is een snelle aanvang van het antidepressief effect (binnen 24 uur), sneller dan bij traditionele antidepressiva, hoewel de langetermijnefficaciteit onduidelijk blijft. Vanwege het risico op dissociatie, sedatie, bloeddrukverhoging en mogelijk misbruik vereist esketamine gespecialiseerde toediening en monitoring via het REMS-programma.
- Wanneer toevoeging van esketamine te overwegen:
- Wanneer een snelle respons vereist is (aanvang binnen 24 uur versus weken bij traditionele antidepressiva)
- Bij therapieresistente depressie na het falen van ≥2 adequate antidepressieve behandelingen
- Als “responsversneller” in de acute fase, terwijl wordt gewacht op het effect van orale antidepressiva
- Wanneer standaard antidepressiva niet zijn verdragen of niet effectief zijn gebleken
- Esketamine is mogelijk niet geschikt wanneer:
- De patiënt de vereiste behandelsessies op de kliniek met monitoring niet kan bijwonen
- Cardiovasculaire risicofactoren aanwezig zijn (met name ongecontroleerde hypertensie)
- Er een voorgeschiedenis is van psychose of middelengebruikstoornissen
- Er sprake is van respiratoire insufficiëntie
- Kosten of toegankelijkheid een belemmering vormen (vereist een REMS-gecertificeerde instelling)
- Langetermijnonderhoudsbehandeling het primaire doel is (beperkte langetermijngegevens)
Farmacodynamiek en werkingsmechanisme
- Primair werkingsmechanisme: niet-competitieve, niet-selectieve NMDA-receptorantagonist [1,2]
- Esketamine (S-enantiomeer) heeft een 2-3 maal hogere affiniteit voor de NMDA-receptor dan R-ketamine [2,3]
- Bindt aan de fencyclidine (PCP)-bindingsplaats in het NMDA-receptorkanaalkanaal, waardoor de door glutamaat geïnduceerde calciuminstroom wordt geblokkeerd [4]
- Remt bij voorkeur NMDA-receptoren op GABAerge interneuronen, wat leidt tot disihibitie en verhoogde vuurfrequentie van excitatorische neuronen [5]
- AMPA-receptormodulatie
- Stroomafwaartse effecten op hersenplasticiteit
- Verhoogt de BDNF-afgifte, wat mogelijk de snelle synaptogene en antidepressieve effecten verklaart [5,6]
- Activeert de mTOR-signaleringsroute, wat leidt tot verhoogde eiwitsynthese en dendritische stekelvorming in de prefrontale cortex [8,9]
- Deze neuroplasticiteitseffecten contrasteren met die van conventionele antidepressiva, die weken nodig hebben voor vergelijkbare aanpassingen [9]
- Secundaire farmacologische aangrijpingspunten: opioïdreceptoren
- Bindt met lage affiniteit aan mu- (μ, MOR: mu-opioïdreceptoren), kappa- (κ) en delta- (δ) opioïdreceptoren (10-20 maal zwakker dan aan NMDA-receptoren) [5,6]
- De affiniteit voor kappa- en deltareceptoren is over het algemeen nog zwakker
- De rol van opioïdinteracties bij de antidepressieve effecten van esketamine blijft omstreden, met tegenstrijdig bewijs uit naltrexonstudies en genetische analyses [5,7,10]
- Bindt met lage affiniteit aan mu- (μ, MOR: mu-opioïdreceptoren), kappa- (κ) en delta- (δ) opioïdreceptoren (10-20 maal zwakker dan aan NMDA-receptoren) [5,6]
- Aanvullende receptorinteracties
Farmacokinetiek
Metabolisme
- Esketamine wordt voornamelijk gemetaboliseerd via oxidatie door CYP2B6 en CYP3A4 [1,12]
- Secundaire metabolisatieroutes verlopen via CYP2C19 en CYP2C9
- Esketaminespiegels mogelijk verhoogd door:
- CYP3A4-remmers
- Claritromycine, ketoconazol, itraconazol
- CYP2B6-remmers
- Ticlopidine
- CYP3A4-remmers
- Esketaminespiegels mogelijk verlaagd door:
- CYP3A4-inductoren
- Carbamazepine, rifampicine, sint-janskruid.
- CYP3A4-inductoren
- Dosisaanpassing van esketamine is echter niet noodzakelijk bij patiënten die een remmer van CYP2B6 of CYP3A4, dan wel een inductor van CYP3A4 of CYP2B6 gebruiken [13]
- Van esketamine wordt niet verwacht dat het het metabolisme van andere geneesmiddelen significant beïnvloedt door remming of inductie van CYP-enzymen bij standaard antidepressieve doses [1,14]
- Geneesmiddelinteracties:
- CZS-dempende middelen
- Gelijktijdig gebruik kan de sedatie versterken
- Nauwlettende monitoring wordt aanbevolen bij gebruik in combinatie met CZS-dempende middelen (benzodiazepinen, opioïden, alcohol) [1]
- Psychostimulantia en MAOI’s
- Kunnen de hypertensieve effecten versterken
- Nauwlettende bloeddrukmonitoring is vereist bij gelijktijdig gebruik van psychostimulantia of MAOI’s [1]
- Nasale corticosteroïden of decongestiva
- Kunnen het therapeutisch effect van intranasale esketamine verminderen
- Dien ten minste 1 uur vóór esketamine toe op behandeldagen [1]
- CZS-dempende middelen
- Opmerking: esketamine kan valspositieve methadonresultaten veroorzaken in urine-immunoassays. Bevestigend onderzoek wordt aanbevolen bij positieve screeningsresultaten [1]
Halfwaardetijd
- Esketamine
- Halfwaardetijd van noresketamine (actieve metaboliet) is approximately 8 uur [5]
Toedieningsvormen
Toedieningsvormen
- Intranasaal sprayapparaat (Spravato)
- 28 mg per apparaat (levert twee sprays van elk 14 mg)
Logistieke aspecten
- Vereist REMS-programmacertificering voor verstrekking
- Moet worden toegediend onder direct toezicht van een zorgverlener
- Praktische aspecten van het apparaat:
- Het apparaat niet opspuiten vóór gebruik
- Gebruik 2 apparaten (voor een dosis van 56 mg) of 3 apparaten (voor een dosis van 84 mg), met een rustpauze van 5 minuten tussen het gebruik van elk apparaat
- Voorbereiding van de patiënt [1]
- Vermijd voedsel gedurende ten minste 2 uur vóór toediening
- Vermijd het drinken van vloeistoffen ten minste 30 minuten vóór toediening
- Dien nasale corticosteroïden of decongestiva (indien nodig) ten minste 1 uur vóór esketamine toe
- De patiënt mag op de dag van toediening niet rijden
- Bewaking tijdens toediening [1]
- Beoordeel de bloeddruk vóór toediening
- Herbeoordeel de bloeddruk ongeveer 40 minuten na toediening
- Bewaak de ademhalingsstatus (inclusief pulsoxymetrie) gedurende ten minste 2 uur
- De patiënt mag alleen worden ontslagen indien hij of zij gedurende ten minste twee uur na toediening klinisch stabiel is
Indicaties
Door de FDA goedgekeurde indicaties
Therapieresistente depressie (TRD)
- Esketamine is geïndiceerd voor TRD bij volwassenen die tijdens de huidige depressieve episode niet hebben gereageerd op ten minste twee verschillende behandelkuren met antidepressiva van adequate dosis en duur [1,15]
- Goedgekeurd voor gebruik als monotherapie of in combinatie met een oraal antidepressivum [1]
- Tweedelijnsbehandeling als aanvullende medicatie bij moeilijk te behandelen depressie, volgens de meest recente CANMAT-richtlijnen [16]
- Aanvang van werking:
- Snelle aanvang van werking binnen 24 uur, met klinische verbetering die sneller optreedt dan bij traditionele antidepressiva [17,18]
- Significant maar bescheiden vroeg effect (24 uur): effectgrootte 0,33 [19]
- Sommige auteurs suggereren dat esketamine kan functioneren als een responsversneller.
- Het kan initieel worden ingezet om snellere verbetering te bereiken en vervolgens worden gestaakt zodra een respons is bereikt [19]
- Langetermijnwerkzaamheid:
- De langetermijnwerkzaamheid blijft onzeker, met aanwijzingen voor afnemende effecten in de loop van de tijd [17,19,20]
- Bevindingen op korte tot middellange termijn (meta-analysegegevens)
- Progressieve afname van effectgroottes: 0,33 op 24 uur → 0,25 op week 1 → 0,15 op week 2 → 0,23 op week 4 [19]
- De meeste studies (5 van de 6) waren negatief op week 4 voor primaire uitkomsten [19]
- De SUSTAIN-1-onderhoudsstudie toonde hoge recidiefpercentages na staken, waarbij mogelijke onttrekkingseffecten bijdroegen aan recidief [19]
- Langetermijnextensiegegevens (SUSTAIN-3-studie):
- 49-50 % remissiepercentages na 2 jaar (follow-up van 5+ jaar, 3.777 patiëntjaren) [21]
- Praktische overwegingen:
- De meeste patiënten (75 % van de bezoeken) hebben frequente dosering nodig (wekelijks of om de 2 weken)
- Dit roept vragen op over de duurzaamheid en haalbaarheid op lange termijn
- Bevindingen op korte tot middellange termijn (meta-analysegegevens)
- De langetermijnwerkzaamheid blijft onzeker, met aanwijzingen voor afnemende effecten in de loop van de tijd [17,19,20]
- Dosering:
- Inductiefase (weken 1-4)
- Startdosis: 56 mg tweemaal daags (BID)
- Kan worden verhoogd tot 84 mg tweemaal daags (BID) op basis van werkzaamheid en verdraagzaamheid
- Onderhoudsfase (week 5 en verder)
- Week 5-8: 56 mg of 84 mg eenmaal per week
- Week 9 en verder: 56 mg of 84 mg eenmaal per week of eenmaal per 2 weken
- Gebruik de laagst effectieve frequentie om respons of remissie te handhaven [1]
- Beoordeel periodiek het therapeutisch voordeel om de noodzaak van voortgezette behandeling te bepalen
- Inductiefase (weken 1-4)
Depressieve stoornis (MDD) met acute suïcidale ideatie of gedrag
- Geïndiceerd voor de snelle vermindering van depressieve symptomen bij volwassenen met MDD die suïcidale ideatie met intentie hebben [1,22]
- Gebruikt in combinatie met een oraal antidepressivum
- Kan acute symptoomverlichting bieden terwijl conventionele antidepressiva effect beginnen te tonen [17]
- Geen vervanging voor ziekenhuisopname wanneer dat geïndiceerd is [1]
- Tegenstrijdig bewijs:
- Een recente systematische review en meta-analyse vond geen significant effect op suïcidaliteit op enig tijdstip (effectgrootte 0,10 op dagen 2-5, 0,04 op week 4), waarmee deze indicatie in twijfel wordt getrokken [19]
- Dosering:
- Startdosis:
- 84 mg tweemaal daags (BID) gedurende 4 weken
- De dosis kan worden verlaagd tot 56 mg tweemaal daags (BID) op basis van verdraagzaamheid
- Herbeoordeel de noodzaak van voortgezette esketamine-behandeling.
- Gebruik langer dan 4 weken is voor deze indicatie niet systematisch geëvalueerd [1]
- Startdosis:
Off-labelgebruik
Bipolaire depressie
- Niet aanbevolen voor routinematig gebruik bij bipolaire depressie
- Verschillende systematische reviews rapporteren veelbelovende resultaten voor racemisch ketamine, met responspercentages van 48-55 % en remissiepercentages van 30-50 % [23,24]
- Esketamine-specifieke gegevens blijven schaars, omdat de meeste systematische reviews uitkomsten niet uitsplitsen per verbinding
- Voorzichtigheid is geboden vanwege het theoretische risico op stemmingswisseling bij patiënten met een bipolaire stoornis [23,24]
Bijwerkingen
Meest voorkomende bijwerkingen
Neurologisch/psychiatrisch
- Dissociatie (28 % TRD, 48 % MDD met suïcidale gedachten)
- Meest voorkomende ongewenste bijwerking en voornaamste reden voor staking van de behandeling bij MDD met suïcidale gedachten [1,15]
- Kan voorbijgaande perceptuele veranderingen, depersonalisatie en derealisatie omvatten.
- Begint doorgaans kort na toediening en verdwijnt binnen 2 uur; wordt minder uitgesproken na herhaalde toedieningen [15,25]
- Hogere incidentiecijfers worden gerapporteerd bij gebruik van gestructureerde schalen in klinische beoordelingen [1]
- Duizeligheid (22 % TRD, 45 % MDD met suïcidale gedachten) [1,26]
- Sedatie/somnolentie (incidentie 6-29 %) [1]
- Monitoring gedurende ten minste twee uur na toediening wordt aanbevolen vanwege het risico op vertraagde of verlengde sedatie
- Bij 0,3 % tot 0,4 % van de met esketamine behandelde patiënten kan bewustzijnsverlies optreden
- Patiënten mogen niet rijden of machines bedienen tot de volgende dag na een goede nachtrust [1]
- Hogere incidentiecijfers worden gerapporteerd bij gebruik van gestructureerde schalen in klinische beoordelingen [1]
- Hoofdpijn (incidentie 19 %)
- Dysgeusie (smaakverandering) (incidentie 4-20 %)
- Angst (incidentie 10-15 %)
- Cognitieve stoornissen (incidentie 11-13 %) [26]
- Tijdelijke cognitieve tekorten kunnen optreden, doorgaans waargenomen binnen de eerste 40 minuten na de dosis, met terugkeer naar de uitgangswaarde binnen ongeveer 2 uur.
- De langetermijneffecten op de cognitieve functie bij herhaald gebruik zijn nog niet volledig in kaart gebracht.
Cardiovasculair
- Bloeddrukstijging (5 %; inclusief hypertensie)
- Kenmerken
- Voorbijgaande, dosisgerelateerde verhogingen met een piek op 40 minuten na de dosis, die ~4 uur aanhouden.
- Typische stijgingen: 7-10 mmHg systolisch, 4-6 mmHg diastolisch [1]
- Bij 3-19 % van de patiënten treden aanzienlijke stijgingen op (≥40 mmHg systolisch en/of ≥25 mmHg diastolisch) binnen de eerste 1,5 uur [1]
- Aanzienlijke stijgingen kunnen optreden, ook als bij eerdere doses slechts geringe effecten zijn waargenomen [1]
- Bloeddrukbewaking vereist
- Beoordeel de bloeddruk vóór elke toediening
- Monitor gedurende ten minste 2 uur na de dosis, met een meting rond 40 minuten na de dosis
- Zet de monitoring voort totdat de waarden tot een aanvaardbaar niveau zijn gedaald [1]
- Hypertensieve crisis
- Zeldzame maar mogelijk ernstige bloeddrukstijgingen kunnen een spoedingreep vereisen
- Gecontra-indiceerd bij patiënten voor wie bloeddrukstijgingen een ernstig risico vormen
- Intensievere monitoring aanbevolen bij patiënten met een voorgeschiedenis van hypertensieve encefalopathie
- Vereist extra aandacht bij gelijktijdig gebruik van psychostimulantia of MAOI’s [1]
- Overweeg uitstel van de behandeling bij patiënten met een verhoogde bloeddruk (>140/90 mmHg)
- Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met andere cardiovasculaire of cerebrovasculaire aandoeningen
- Kenmerken
Gastro-intestinaal
- Misselijkheid (incidentie 25-32 %) [1]
- Meest voorkomende gastro-intestinale bijwerking
- Over het algemeen voorbijgaand, verdwijnt op dezelfde dag met een mediane duur van minder dan 1 uur
- Kan worden geminimaliseerd door ten minste 2 uur vóór toediening te vasten [1]
- Braken (incidentie 6-12 %) [1]
- Verdwijnt eveneens doorgaans op dezelfde dag
Overige veelvoorkomende bijwerkingen
- Vertigo (incidentie 3-23 %)
- Hypo-esthesie (incidentie 4 %-13 %)
- Vermoeidheid (incidentie 4-11 %)
- Dronken gevoel (incidentie 4-7 %)
- Urinewegklachten (pollakisurie, dysurie, mictie-urgentie, nycturie) (incidentie 2-3 %) [1]
Ernstige bijwerkingen
- Respiratoire depressie
- Zeldzaam maar ernstig risico, inclusief meldingen van ademstilstand [1]
- Monitoring vereist: ademhalingsstatus en pulsoxymetrie gedurende ≥2 uur na de dosis; ontslag uitsluitend na bevestiging van klinische stabiliteit [1]
- Verhoogd risico: gelijktijdig gebruik van CNS-depressiva en verminderde ademhalingsfunctie [1]
- Ulceratieve/interstitiële cystitis
- Gevallen gerapporteerd bij langdurig off-label gebruik van ketamine; zeldzaam bij therapeutisch gebruik van esketamine (1,1 % van de postmarketingmeldingen van ongewenste voorvallen) [28–30]
- Regelmatige monitoring van urinewegklachten en periodieke urineanalyse worden aanbevolen [16]
- Suïcidale gedachten en gedragingen
- Een recente meta-analyse uitte bezorgdheid over overlijdens en opkomende suïcidaliteit tijdens esketamine-onderzoeken [19]
- Langetermijngegevens van SUSTAIN-3: 9 overlijdens over 5 jaar (waaronder 1 suïcide), alle door de onderzoekers als niet-gerelateerd aan esketamine beoordeeld [21]
- Intensievere monitoring wordt aanbevolen voor alle patiënten, met name tijdens de vroege behandelingsfase en bij dosisaanpassingen [1]
- Misbruik en afhankelijkheid
- Schedule III gecontroleerde substantie vanwege misbruikpotentieel
- Fysieke en psychologische afhankelijkheid kunnen optreden [1,31]
- Ondanks de bezorgdheid op basis van de geschiedenis van ketamine [32], suggereert een recent literatuuroverzicht een minimaal daadwerkelijk risico op misbruik in therapeutische settings [33]
- Zorgvuldige patiëntselectie en monitoring zijn vereist, met name bij patiënten met een voorgeschiedenis van stoornissen in het gebruik van middelen
Contra-indicaties
- Aneurysmatische vaataandoening (inclusief thoracale en abdominale aorta,
intracraniale en perifere arteriële vaten) - Arterioveneuze malformatie
- Voorgeschiedenis van intracerebraal bloedverlies
- Bekende overgevoeligheid of allergische reactie op esketamine, ketamine
of hulpstoffen in de formulering [1]
Gebruik bij speciale populaties
Zwangerschap
- Niet aanbevolen: dierenstudies tonen potentieel foetale schade aan, met beperkte humane gegevens beschikbaar voor psychiatrisch gebruik [1]
- De foetale hersenontwikkeling kan worden beïnvloed, met name in het derde trimester, op basis van gepubliceerde bevindingen over ketamine en effecten van NMDA-receptorantagonisten; preklinische studies tonen ontwikkelingsvertragingen en neurobehaviorale stoornissen aan [1,34]
- Beperkte gegevens uit studies naar analgesie bij keizersnede bieden onvoldoende basis voor conclusies over neonatale effecten [35,36]
Borstvoeding
- Esketamine is aanwezig in humane moedermelk [1]
- De fabrikant raadt borstvoeding tijdens de behandeling af, omdat NMDA-receptorantagonisme de snelle hersenontwikkeling bij zuigelingen beïnvloedt [1]
- Het venster van kwetsbaarheid voor neuro-ontwikkelingseffecten kan zich uitstrekken tot ongeveer 3 jaar [1]
Leverinsufficiëntie
- Lichte tot matige insufficiëntie (Child-Pugh klasse A en B)
- Er zijn geen dosisaanpassingen voorzien in de productinformatie van de fabrikant (esketamine is niet onderzocht in deze populatie).
- Patiënten met matige insufficiëntie hebben mogelijk gedurende een langere periode na toediening monitoring op bijwerkingen nodig [1]
- Ernstige insufficiëntie (Child-Pugh klasse C)
- Gebruik niet aanbevolen; niet onderzocht in deze populatie [1]
Nierinsufficiëntie
- Geen dosisaanpassingen voorzien in de productinformatie van de fabrikant
- Beperkte studiegegevens beschikbaar voor patiënten met nierinsufficiëntie
[1]
Ouderen
- Werkzaamheid bij geriatrische therapieresistente depressie (TRD) niet
statistisch superieur aan placebo na 4 weken [1,37] - Overweeg lagere aanvangsdoses (28 mg tweemaal daags (BID) gedurende 4 weken)
[37,38]
Merknamen
* VS: Spravato – Canada: Spravato – Andere landen/regio’s:
Spravato
Referenties
1. Food, U. S., & Administration, D. (2025). SPRAVATO® esketamine hydrochloride solution Janssen Pharmaceuticals Inc. Prescribing Information.
2. Vasiliu, O. (2023). Esketamine for treatment‑resistant depression: A review of clinical evidence (Review). Experimental and Therapeutic Medicine, 25(3), 111.
3. Liu, P., Zhang, S.-S., Liang, Y., Gao, Z.-J., Gao, W., & Dong, B.-H. (2022). Efficacy and Safety of Esketamine Combined with Antidepressants for Treatment-Resistant Depression: A Meta-Analysis. Neuropsychiatric Disease and Treatment, 18, 2855–2865.
4. Ye, S., Han, Y., Wei, Z., & Li, J. (2023). Binding Affinity and Mechanisms of Potential Antidepressants Targeting Human NMDA Receptors. Molecules, 28(11), 4346.
5. McIntyre, R. S., Rosenblat, J. D., Nemeroff, C. B., Sanacora, G., Murrough, J. W., Berk, M., Brietzke, E., Dodd, S., Gorwood, P., Ho, R., Iosifescu, D. V., Lopez Jaramillo, C., Kasper, S., Kratiuk, K., Lee, J. G., Lee, Y., Lui, L. M. W., Mansur, R. B., Papakostas, G. I., … Stahl, S. (2021). Synthesizing the Evidence for Ketamine and Esketamine in Treatment-Resistant Depression: An International Expert Opinion on the Available Evidence and Implementation. American Journal of Psychiatry, 178(5), 383–399.
6. Zanos, P., Moaddel, R., Morris, P. J., Riggs, L. M., Highland, J. N., Georgiou, P., Pereira, E. F. R., Albuquerque, E. X., Thomas, C. J., Zarate, C. A., & Gould, T. D. (2018). Ketamine and Ketamine Metabolite Pharmacology: Insights into Therapeutic Mechanisms. Pharmacological Reviews, 70(3), 621–660.
7. Williams, N. R., Heifets, B. D., Blasey, C., Sudheimer, K., Pannu, J., Pankow, H., Hawkins, J., Birnbaum, J., Lyons, D. M., Rodriguez, C. I., & Schatzberg, A. F. (2018). Attenuation of Antidepressant Effects of Ketamine by Opioid Receptor Antagonism. American Journal of Psychiatry, 175(12), 1205–1215.
8. K v, A., Mohan, A. S., & Chakravarty, S. (2020). Rapid acting antidepressants in the mTOR pathway: Current evidence. Brain Research Bulletin, 163, 170–177.
9. Duman, R. S., Aghajanian, G. K., Sanacora, G., & Krystal, J. H. (2016). Synaptic plasticity and depression: New insights from stress and rapid-acting antidepressants. Nature Medicine, 22(3), 238–249.
10. Sanacora, G. (2019). Caution Against Overinterpreting Opiate Receptor Stimulation as Mediating Antidepressant Effects of Ketamine. The American Journal of Psychiatry, 176(3), 249.
11. Veraart, J. K. E., Smith-Apeldoorn, S. Y., Bakker, I. M., Visser, B. A. E., Kamphuis, J., Schoevers, R. A., & Touw, D. J. (2021). Pharmacodynamic Interactions Between Ketamine and Psychiatric Medications Used in the Treatment of Depression: A Systematic Review. International Journal of Neuropsychopharmacology, 24(10), 808–831.
12. McIntyre, R. S., Alsuwaidan, M., Baune, B. T., Berk, M., Demyttenaere, K., Goldberg, J. F., Gorwood, P., Ho, R., Kasper, S., Kennedy, S. H., Ly-Uson, J., Mansur, R. B., McAllister-Williams, R. H., Murrough, J. W., Nemeroff, C. B., Nierenberg, A. A., Rosenblat, J. D., Sanacora, G., Schatzberg, A. F., … Maj, M. (2023). Treatment-resistant depression: Definition, prevalence, detection, management, and investigational interventions. World Psychiatry: Official Journal of the World Psychiatric Association (WPA), 22(3), 394–412.
13. Drug Evaluation and Research., C. for. (n.d.). Clinical Pharmacology and Biopharmaceutics Review(s). Retrieved April 23, 2025, from.
14. Bahr, R., Lopez, A., & Rey, J. A. (2019). Intranasal Esketamine (SpravatoTM) for Use in Treatment-Resistant Depression In Conjunction With an Oral Antidepressant. Pharmacy and Therapeutics, 44(6), 340–375.
15. Popova, V., Daly, E. J., Trivedi, M., Cooper, K., Lane, R., Lim, P., Mazzucco, C., Hough, D., Thase, M. E., Shelton, R. C., Molero, P., Vieta, E., Bajbouj, M., Manji, H., Drevets, W. C., & Singh, J. B. (2019). Efficacy and Safety of Flexibly Dosed Esketamine Nasal Spray Combined With a Newly Initiated Oral Antidepressant in Treatment-Resistant Depression: A Randomized Double-Blind Active-Controlled Study. The American Journal of Psychiatry, 176(6), 428–438.
16. Lam, R. W., Kennedy, S. H., Adams, C., Bahji, A., Beaulieu, S., Bhat, V., Blier, P., Blumberger, D. M., Brietzke, E., Chakrabarty, T., Do, A., Frey, B. N., Giacobbe, P., Gratzer, D., Grigoriadis, S., Habert, J., Ishrat Husain, M., Ismail, Z., McGirr, A., … Milev, R. V. (2024). Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments (CANMAT) 2023 Update on Clinical Guidelines for Management of Major Depressive Disorder in Adults: Réseau canadien pour les traitements de l’humeur et de l’anxiété (CANMAT) 2023 : Mise à jour des lignes directrices cliniques pour la prise en charge du trouble dépressif majeur chez les adultes. Can. J. Psychiatry, 69(9), 641–687.
17. Oraee, S., Alinejadfard, M., Golsorkh, H., Sadeghian, M., Fanaei, M., Centis, R., D’Ambrosio, L., Sotgiu, G., Goudarzi, H., Migliori, G. B., & Nasiri, M. J. (2024). Intranasal esketamine for patients with major depressive disorder: A systematic review and meta-analysis. Journal of Psychiatric Research, 180, 371–379.
18. Bahji, A., Zarate, C. A., & Vazquez, G. H. (2022). EFFICACY AND SAFETY OF RACEMIC KETAMINE AND ESKETAMINE FOR DEPRESSION: A SYSTEMATIC REVIEW AND META-ANALYSIS. Expert Opinion on Drug Safety, 21(6), 853–866.
19. Fountoulakis, K. N., Saitis, A., & Schatzberg, A. F. (2025). Esketamine Treatment for Depression in Adults: A PRISMA Systematic Review and Meta-Analysis. American Journal of Psychiatry.
20. Lima, T. de M., Visacri, M. B., & Aguiar, P. M. (2022). Use of ketamine and esketamine for depression: An overview of systematic reviews with meta-analyses. European Journal of Clinical Pharmacology, 78(3), 311–338.
21. Zaki, N., Chen, L. (Nancy)., Lane, R., Doherty, T., Drevets, W. C., Morrison, R. L., Sanacora, G., Wilkinson, S. T., Young, A. H., Lacerda, A. L. T., Paik, J.-W., Popova, V., & Fu, D.-J. (2025). Safety and Efficacy with Esketamine in Treatment-Resistant Depression: Long-Term Extension Study. International Journal of Neuropsychopharmacology, pyaf027.
22. Ionescu, D. F., Fu, D.-J., Qiu, X., Lane, R., Lim, P., Kasper, S., Hough, D., Drevets, W. C., Manji, H., & Canuso, C. M. (2020). Esketamine Nasal Spray for Rapid Reduction of Depressive Symptoms in Patients With Major Depressive Disorder Who Have Active Suicide Ideation With Intent: Results of a Phase 3, Double-Blind, Randomized Study (ASPIRE II). International Journal of Neuropsychopharmacology, 24(1), 22–31.
23. Fancy, F., Haikazian, S., Johnson, D. E., Chen-Li, D. C. J., Levinta, A., Husain, M. I., Mansur, R. B., & Rosenblat, J. D. (2023). Ketamine for bipolar depression: An updated systematic review. Therapeutic Advances in Psychopharmacology, 13, 20451253231202723.
24. Nunez, N. A., Joseph, B., Kumar, R., Douka, I., Miola, A., Prokop, L. J., Mickey, B. J., & Singh, B. (2023). An Update on the Efficacy of Single and Serial Intravenous Ketamine Infusions and Esketamine for Bipolar Depression: A Systematic Review and Meta-Analysis. Brain Sciences, 13(12, 12), 1672.
25. Wajs, E., Aluisio, L., Holder, R., Daly, E. J., Lane, R., Lim, P., George, J. E., Morrison, R. L., Sanacora, G., Young, A. H., Kasper, S., Sulaiman, A. H., Li, C.-T., Paik, J.-W., Manji, H., Hough, D., Grunfeld, J., Jeon, H. J., Wilkinson, S. T., … Singh, J. B. (2020). Esketamine Nasal Spray Plus Oral Antidepressant in Patients With Treatment-Resistant Depression: Assessment of Long-Term Safety in a Phase 3, Open-Label Study (SUSTAIN-2). The Journal of Clinical Psychiatry, 81(3), 19m12891.
26. Fedgchin, M., Trivedi, M., Daly, E. J., Melkote, R., Lane, R., Lim, P., Vitagliano, D., Blier, P., Fava, M., Liebowitz, M., Ravindran, A., Gaillard, R., Ameele, H. V. D., Preskorn, S., Manji, H., Hough, D., Drevets, W. C., & Singh, J. B. (2019). Efficacy and Safety of Fixed-Dose Esketamine Nasal Spray Combined With a New Oral Antidepressant in Treatment-Resistant Depression: Results of a Randomized, Double-Blind, Active-Controlled Study (TRANSFORM-1). International Journal of Neuropsychopharmacology, 22(10), 616–630.
27. Zaki, N., Chen, L. (Nancy)., Lane, R., Doherty, T., Drevets, W. C., Morrison, R. L., Sanacora, G., Wilkinson, S. T., Popova, V., & Fu, D.-J. (2023). Long-term safety and maintenance of response with esketamine nasal spray in participants with treatment-resistant depression: Interim results of the SUSTAIN-3 study. Neuropsychopharmacology, 48(8), 1225–1233.
28. Morgan, C. J. A., Curran, H. V., & Independent Scientific Committee on Drugs. (2012). Ketamine use: A review. Addiction (Abingdon, England), 107(1), 27–38.
29. Samalin, L., Rothärmel, M., Mekaoui, L., Gaudré-Wattinne, E., Codet, M.-A., Bouju, S., & Sauvaget, A. (2022). Esketamine nasal spray in patients with treatment-resistant depression: The real-world experience in the French cohort early-access programme. International Journal of Psychiatry in Clinical Practice, 26(4), 352–362.
30. Liu, R., Liu, C., Feng, D., Guo, T., & Wang, Y. (2024). Pharmacovigilance of esketamine nasal spray: An analysis of the FDA adverse event reporting system database. Frontiers in Pharmacology, 15.
31. Orsolini, L., Salvi, & and Volpe, U. (2022). Craving and addictive potential of esketamine as side effects?. Expert Opinion on Drug Safety, 21(6), 803–812.
32. Van Amsterdam, J., & Van Den Brink, W. (2022). Harm related to recreational ketamine use and its relevance for the clinical use of ketamine. A systematic review and comparison study. Expert Opinion on Drug Safety, 21(1), 83–94.
33. Roncero, C., Merizalde-Torres, M., Szerman, N., Torrens, M., Vega, P., Andres-Olivera, P., & Javier Álvarez, F. (2025). Is there a risk of esketamine misuse in clinical practice?. Therapeutic Advances in Drug Safety, 16, 20420986241310685.
34. Huang, R., Lin, B., Tian, H., Luo, Q., & Li, Y. (2023). Prenatal Exposure to General Anesthesia Drug Esketamine Impaired Neurobehavior in Offspring. Cellular and Molecular Neurobiology, 43(6), 3005–3022.
35. Wang, Y., Zhang, Q., Dai, X., Xiao, G., & Luo, H. (2022). Effect of low-dose esketamine on pain control and postpartum depression after cesarean section: A retrospective cohort study. Annals of Palliative Medicine, 11(1), 45–57.
36. Wang, S., Deng, C.-M., Zeng, Y., Chen, X.-Z., Li, A.-Y., Feng, S.-W., Xu, L.-L., Chen, L., Yuan, H.-M., Hu, H., Yang, T., Han, T., Zhang, H.-Y., Jiang, M., Sun, X.-Y., Guo, H.-N., Sessler, D. I., & Wang, D.-X. (2024). Efficacy of a single low dose of esketamine after childbirth for mothers with symptoms of prenatal depression: Randomised clinical trial.
37. Ochs-Ross, R., Wajs, E., Daly, E. J., Zhang, Y., Lane, R., Lim, P., Drevets, W. C., Steffens, D. C., Sanacora, G., Jamieson, C., Hough, D., Manji, H., & Singh, J. B. (2022). Comparison of Long-Term Efficacy and Safety of Esketamine Nasal Spray Plus Oral Antidepressant in Younger Versus Older Patients With Treatment-Resistant Depression: Post-Hoc Analysis of SUSTAIN-2, a Long-Term Open-Label Phase 3 Safety and Efficacy Study. The American Journal of Geriatric Psychiatry: Official Journal of the American Association for Geriatric Psychiatry, 30(5), 541–556.
38. Depression in adults: Treatment and management. (n.d.).
